版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见

附件：2015年版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见

品种反馈问题答复意见

聚山梨酯80（供注射用）【脂肪酸组成】项下对照品溶液浓度为每1ml中各含0.01mg

的溶液（2015年版《中国药典》勘误第二批）认为该浓度下

进样的对照品峰面积过小。

脂肪酸组成按面积归一化法计算，对照品仅仅作为定位用。

乳糖【性状】描述中白色的结晶性颗粒或粉末的理解问题。

【溶液的澄清度与颜色】溶液应澄清无色（不超过0.5号浊

度标准液的浊度）。认为标准过于严格，建议修订浊度限度

为：与1号浊度液对比，不得深于对照。

【含量测定】项下以乙腈－水（70：30）为流动相基线不稳，

建议以乙腈－水（61：39）为流动相。加水溶解并稀释制成

每1ml各含1mg的溶液响应值太低，导致积分不准确，重现

性不好，系统适应性RSD不符合要求。系统适用性试验理论

板数以乳糖峰计算低于5000，达不到要求，建议修订为不低

于4000。

1.对性状正确的理解应为：白色的结晶性颗粒，或者白色粉末。

2.乳糖作为注射剂的冻干保护剂使用，为保证药品的安全，药典

标准应严格。

3.含量测定项下以乙腈－水（70：30）为流动相基线可以稳定。

每1ml各含1mg的溶液浓度合适，系统适应性RSD可以符合要求。

由于示差折光检测器需要较长时间稳定，建议增加稳定时间。乳

糖峰理论塔板数可以达到要求。

硬脂酸镁【镉盐】【镍盐】两个检测项目，照原子吸收分光光度法（通

则0406第二法）测定，均未规定具体的原子化方法，建议两

个检测项目标准中均加注“以石墨炉为原子化器，照原子吸

收分光光度法（通则0406第二法）测定。

按照本版药典通则0406原子吸收分光光度法的规定，采用原子吸

收分光光度法进行的检验，通常不指定原子化器。检验人员应根

据所测元素、仪器性能及工作经验选择相应的原子化器，即使选

用了火焰原子化器，可根据被测元素及仪器性能改变燃气和助燃

气的种类及比例控制火焰温度，以获得较好的火焰稳定性和测定

灵敏度。

油酸山梨坦（司盘80）【脂肪酸组成】项下“其他脂肪酸”限度的描述与EP有差

异，EP为“碳链大于18的脂肪酸含量不大于4.0%”。

EP8.0及其相应的版本中，确为"碳链大于18的脂肪酸含量不大于

4.0%”的规定。研究发现，从GC图谱上无法直接对大于C18酸进行

归属，亚麻酸峰之前（C18酸）还存在花生酸（C20酸）、顺-11-二

十碳烯酸（C20酸）、以及其他的未知杂峰，根据出峰顺序无法直接

判断碳链大于18的其他脂肪酸，如按EP的标准，标准执行有一定

的困难，而且在判定时容易出现模棱两可的情况。对多批油酸山梨

坦（司盘80）脂肪酸组成检测结果进行分析，结果显示，除已知7

组分脂肪酸外，未知杂峰总量在2.5%左右，而碳链大于18的其他脂

肪酸仅在1%左右，EP所述的碳链大于18的脂肪酸在实际操作过程

中无法得到确认。综合考虑产品质量的可控性、标准的可操作性等

因素，最后确定采用“其他脂肪酸不大于4.0%”，该规定较EP的

“碳链大于18的脂肪酸限度为4.0%”的规定更为科学合理。

乙醇【检查】项下，用紫外-可见分光光度法测定吸光度，这三个波

长或波长范围，是对应了哪些物质或者官能团？

药用辅料乙醇的标准参考二部药品乙醇的标准，由于乙醇的生产

工艺复杂，杂质种类较多，标准规定的目的在于限定不同波长范

围内杂质的量。

氯化钠（供注射用）【硫酸盐】的质量标准限度要求过高，中国药典中要求20ppm，

而美国和欧洲药典的限度是200ppm。建议与美国药典和欧洲药

典的要求协调统一。

在标准提高起草阶段收集到的样品企业自检报告中硫酸盐检查项均

符合规定（≤0.002%），复核所按拟定标准复核，硫酸盐检查项均

符合规定（≤0.002%）。《中国药典》2015版四部氯化钠（供注射

用）中硫酸盐检查项限度不得过0.002%，与《中国药典》2010版二

部及2005版二部氯化钠品种项下硫酸盐检查的限度一致，在本次标

准起草时未做修订。

氢化蓖麻油【脂肪酸组成】项下供试品处理过程复杂，方法重现性较差，

建议与欧洲药典保持一致。美国药典对该项目无要求。

中国药典脂肪酸组成检测方法较成熟，在多个油脂类辅料检测方

法中应用广泛。

羟丙基倍他环糊精标准过于严格。如果研究证实某个限度已足够安全，过严的

标准只会增加复杂程度及耗费企业人力物力和财力。

羟丙基倍他环糊精可用于注射剂，为了保证注射剂的安全设定该

项目，目前已经有辅料供应商可以达到药典要求。

麦芽糖【含量测定】采用的氨基柱填料容易水解，色谱柱使用一段

时间后会发生填料的流失；乙腈为流动相对环境和人员产生

的毒性伤害。建议参照日本药典中的方法，采用离子交换柱，

基线较平稳；且流动相为水，可以避免中国药典方法采用乙

腈为流动相对环境和人员产生的毒性伤害。

根据验证结果和复核所的复核意见，该项目采用氨基柱的结果是

理想和可靠的，系统适用性完全满足要求，基线平稳，结果的准

确性是有保障的。因为采用混合流动相，示差折光检测器受流动

相比例影响，基线平衡需要的时间比采用单一流动相（水）的时

间长。日本药典中该项目采用强阳型阳离子交换色谱柱，以水为

流动相。氨基柱虽然比强阳型阳离子交换色谱柱容易水解，但作

为两相色谱柱，其适于分离的物质种类明显比阳离子交换柱广泛，

同时价格比之便宜很多。乙腈是实验室最常用的流动相之一，虽

然有一定毒性，但各实验室均有废液处理制度，符合环保要求是

通过实验室认证或认可必须满足的条件，不需要担心流动相对环

境和人员产生的毒性伤害。企业经过验证后，可以将日本药典方

法作为其内控的方法使用。

麦芽糊精【DE值】项下用50ml滴定管预先加入葡萄糖对照品溶液

24ml,摇匀，置于电炉上加热至沸腾，保持微沸，加1%亚甲

蓝溶液2滴，继续用葡萄糖对照品溶液滴定。在滴定过程中

蓝色会越滴越深，不是药典规定的直到蓝色消失，后经调整

加入葡萄糖对照品溶液的量，发现麦芽糊精用50ml滴定管加

入葡萄糖对照品溶液20ml时最为合适；正式滴定时，预先加

入比预滴定少0.5ml的葡萄糖对照品溶液。最后滴定至

21.8ml蓝色刚好消失，滴定终点为21.8ml，所以如果在预滴

定时追加加入24毫升葡萄糖对照品溶液是过量的。

该品种标准起草及后续样品检验中葡萄糖对照品溶液的消耗体积

在25ml以上且复核所的复核意见未对此项目提出疑义。企业提出

的问题可能的原因有：对照品溶液配制的浓度是否过高，如对照

品取样量大，消耗的体积就会小；另外注意碱性酒石酸铜试液配

制（是否放置时间过久）。本方法中葡萄糖对照品溶液属于临用

临标的溶液，加入24ml是预实验阶段，调整预加入的体积量（即

减少体积至20ml）,对试验结果是没有影响的。

轻质氧化镁【炽灼失重】项下未规定炽灼温度，建议增加炽灼温度和在

药典中增加炽灼失重的通则。

该品种炽灼失重采用的温度为700-800℃，《中国药典》中采用

的炽灼温度一般为700-800℃或500-600℃（如残渣需要用于重金

属检查时）。因该品种重金属项目另外明确规定了样品处理方法，

因此该项目的温度即为700-800℃，不需要特别规定。另外，炽

灼失重项目只出现在极个别品种中，没有特殊的要求，没有将其

单列通则项的必要。

二氧化钛【水中溶解物】项下“…加水稀释至200ml，摇匀，用双层

定量滤纸过滤…”。发现滤液发白，静置一夜后变澄清，怀

疑发生透滤现象，最终炽灼遗留残渣超过0.25%的限度。建

议起草单位选择中速或慢速滤纸再进行实验。

【含量测定】根据企业反映滴定终点从黄色转为橙红色颜色

变化不明显，终点无法准确判断，即便终点变化明显，按照

计算方法得出的空白和样品消耗的滴定液差距只有2.5ml，

用2.5ml滴定液来判定含量介于98.0%～100.5%之间物质也

不恰当。建议酌情修改。

【水中溶解物】试验中滤纸的选用，除另有规定外，一般采用中

速或慢速滤纸，如需要采用快速滤纸，则应在标准中标明。

【含量测定】通过查阅文献，目前暂时没有其他更好的方法可以

代替。二氧化钛含量测定，各国药典中的方法均不理想，反应条

件剧烈：在日本药典中，先经熔融分解，再采用强酸、强氧化剂

去除有机杂质，最终得到无机杂质的总量，即为二氧化钛的含量；

在英国药典中用硝酸铈铵滴定液，标准中该滴定液无配制标化方

法，也未提供滴定度，而《中国药典》滴定液中也未收载该滴定

液，因此，在目前的《中国药典》中，也不便于采用；在美国药

典中，采用高锰酸钾滴定液滴定，实验原理为先将二氧化钛在剧

烈条件下用强还原剂还原，然后再用高锰酸钾滴定，标明实验过

程中小心注意大气中氧气对实验结果的影响，分析认为该方法的

实验条件难以控制。因此，目前国外药典中收录的方法均不理想。

而《中国药典》2015年版收录方法中显色不明显问题，方法中有

空白试验，可以帮助显色终点的判断（应注意同法作空白），以

保持终点颜色的一致。因为显色不明显的情况存在，也不可以通

过降低滴定液浓度以增加滴定体积。

大豆磷脂及大豆磷脂（供注射用）【含量测定】磷含量项下供试品溶液制备“…加硫酸20ml

与硝酸50ml,缓缓加热至溶液呈淡黄色，小心滴加过氧化氢

溶液，使溶液褪色…”，建议改为“…加硫酸20ml与硝酸

50ml,缓缓加热数小时至硝酸除净，约余20ml硫酸，溶液呈

淡黄色或几乎无色，小心滴加过氧化氢溶液，使溶液褪

色…”。

加硫酸20ml与硝酸50ml后颜色为橙黄色，加热过程中颜色慢慢

变成淡黄色（即样品硝化过程），变成淡黄色后即基本硝化完，

再滴加过氧化氢溶液。不能在溶液还是橙黄色的时候加过氧化氢

溶液，此时样品硝化未完全。

药用包装材料质量标准ISO15378(中文)

精心整理 ISO15378:2006标准的中文版内容国际标准化组织/第76技术委员会(IS0/TC76)于2003年制定了1S015378国际标准草案(Draftofinterrfationalstandard ，D1S)，标题是：《药品初包装材料ISO9001:2008应用的专用要求，包含生产质量管理规范(GMP)》。2006年，形成了借鉴ISO9001:2008质量体系的《药用包装材料质量标准ISO15378:2006》初稿。这个国际标准的制定说明了国际社会对药包材生产企业实施质量管理的重视。此处择其(一) 0.1领会GMP 采用0.2(1)理解并满足要求; (2)需要从增值的角度考虑过程; (3)获得过程业绩和有效性的结果; (4)基于客观的测量，持续改进过程。 ISO15378引用了以过程为基础的QMS 模式图，展示了有关的过程联系(可参见ISO9001:2008)。此外，称之为“PDCA ”的(Plan 计划，D0执行，Check 检查，Action 处理)的方法可

适用于所有过程。 0.3与ISO9004的关系 ISO9001与ISO9004为一对协调一致的QMS标准，它们相对补充，但也可单独使用。 ISO9001规定了QMS要求，可供组织内部使用，也可用于认证或合同目的。在满足顾客要求方面，ISO_9001，所关注的是QMS的有效性。与ISO9001相比，ISO9004为QMS更宽范围的目标提供了指南。除了有效性，该标准还特别关注持续改进组织的总体业绩与效率。对于最高管理者希望通过追求业 0.4 这些 )、OHSMS( (二) 1.范围 1.1 认为该项要求“适当”：初包装材料满足所规定的要求;和(或)组织实施纠正措施。 1.2应用 1S015378是一个药品初包装材料的应用标准。该标准也适用于第三方对此类产品的认证。 2.规范性引用文件 ISO9000:2008质量管理体系基础和术语 ISO9001:2008质量管理体系要求

原辅料质量标准

精品整理江西山香药业有限公司技术标准原辅料质量标准（片剂、颗粒剂）制订：2001年7月30日执行：2001年9月15日录目山香圆叶质量标准SX—JS—ZB—01—001 (1) 大青叶质量标准SX—JS—ZB—01—002 (2) 大黄质量标准SX—JS—ZB—01—003 (3) 石膏质量标准SX—JS—ZB—01—004 (4) 薄荷脑质量标准SX—JS—ZB—01—005 (5) 板蓝根质量标准SX—JS—ZB—01—006 (6) 磷酸苯丙哌啉质量标准SX—JS—ZB—01—007 (7)

盐酸小檗碱质量标准SX—JS—ZB—01—008 (8) 甲氧苄啶质量标准SX—JS—ZB—01—009 (9) 对乙酰氨基酚质量标准SX—JS—ZB—01—010 (10) 马来酸氯苯那敏质量标准SX—JS—ZB—01—011 (11) 双氯芬酸钠质量标准SX—JS—ZB—01—012 (12) 盐酸吗啉胍质量标准SX—JS—ZB—01—013 (13) 牛黄（人工）质量标准SX—JS—ZB—01—014 (14) 穿心莲质量标准SX—JS—ZB—01—015 (15) 土霉素质量标准SX—JS—ZB—01—016 (16) 淀粉质量标准SX—JS—ZB—01—017 (17) 页脚内容．精品整理糊精质量标准SX—JS—ZB—01—

018 (18) 蔗糖质量标准SX—JS—ZB—01—019 (19) 明胶质量标准SX—JS—ZB—01—020 (20) 滑石粉质量标准SX—JS—ZB—01—021 (21) 二甲硅油质量标准SX—JS—ZB—01—022 (22) 川蜡（虫白蜡）质量标准SX—JS—ZB—01—023 (23) 硬脂酸镁质量标准SX—JS—ZB—01—024 (24) 聚丙烯酸树脂Ⅳ质量标准SX—JS—ZB—01—025 (25) 羟丙基甲基纤维素质量标准SX—JS—ZB—01—026 (26) 蓖麻油质量标准SX—JS—ZB—01—027 (27) 聚乙二醇6000质量标准SX—JS—ZB—01—028 (28) 聚山梨酯80质量标准SX—JS—ZB—01—

新的药用辅料注册申报资料要求

一、新的药用辅料注册申报资料要求（一）综述资料1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。2、证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产及在制剂中应用情况综述。4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。6、包装、标签设计样稿。二）药学研究资料7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。 8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。 11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。 12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择检查及纯度和限度范围等的制定依据 13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。 15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、致突变试验资料及文献资料。 23、生殖毒性试验资料及文献资料。 24、致癌试验资料及文献资料。（四）临床研究资料 25、国内外相关的临床研究资26、临床研究计划及研究方案。 27、临床研究者手册。 28、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 29、临床研究报告。三、已有国家标准的药用辅料注册申报资料要求（一）综述资料 1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。 2、证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；

GMP包装材料质量标准(1)

一、目的：制定通用纸箱的质量标准，规范公司通用纸箱的采购、检验、使用。二、标准依据：《中华人民共和国国家标准》GB6543-86。三、适用范围：适用于公司通用纸箱的采购、检验。四、责任者：质保部全体人员、仓库管理员、采购员。五、内容：通用纸箱 B-01、B-02、B-03、B-45 【材质】本品材质为卡面纸、瓦楞纸板。【外观】合拢摇盖，离缝重叠不得大于3mm。箱体方正,表面没有明显的损坏和污迹,切断口表面裂损宽度不超过8mm。箱面印刷文字、图案清晰深浅一致，位置准确，色泽鲜艳，颜色均匀。纸箱接头钉合搭接舌边宽度35～50mm，金属钉应沿搭接部分中线钉合，箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉距均匀，头尾钉距底面压痕边线不超过20mm。纸箱接头粘合搭接舌边宽度不小于30mm，粘合接缝的粘合剂涂布应均匀充分。瓦楞纸箱的压痕线宽度，单瓦楞纸箱不大于12mm，双瓦楞纸箱不大于17mm，折

线居中，不得有破裂断线，箱壁没有多余的压痕线。瓦楞纸箱摇盖经开、合180o往复5次，不得有裂缝。粘合纸箱用乙酸乙烯乳液或具有同等效果的其它黏合剂。纸箱附件纸箱附件应与纸箱配套。规格箱子的基本尺寸符合下表要求：允许误差±5mm、±5g

一、目的：制定塑料瓶的质量标准，规范公司塑料瓶的采购、检验、使用。二、标准依据：《国家药品包装容器（材料）》标准、《中华人民共和国国家标准》 GB5009·60—85。三、适用范围：适用于公司口服液药用瓶、液体消毒剂和杀虫剂用塑料瓶的采购、检验。四、责任者：质保部全体人员、采购员、仓库管理员。五、内容：塑料瓶【材质】口服液药用瓶的材质为聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料；液体消毒剂和杀虫剂用瓶材质为聚丙烯塑料。【外观】表面应清洁、光滑、无破损。无污迹、卫生、洁净。瓶盖应清洁、无破损、硬度好，与塑料瓶结合良好，气密性好。规格尺寸：允许误差±2mm、±0.5g 口服液药用瓶应按下述方法进行微生物限度检测。【微生物限度】按照微生物限度检查法检测，将口服液药用瓶用50ml0.9%灭菌氯化钠液冲洗内壁,作为供试液。取适宜的连续的2-3个稀释级的供试液1：10、1：100、1：1000的稀释液各1ml，置直径约90mm的平皿中，再注入约45℃的培养基约15ml，混匀，待凝固后，倒置培养，每稀释级作2个平皿。

原辅料质量标准编制管理规程

标题原辅料质量标准编制管理规程编号：SMP-02-001-00 页码第1 页共2 页制定人审核人批准人生效日期制定日期审核日期批准日期版本号2010版起草部门质量控制部颁发部门GMP办分发部门质量保证部、质量控制部一、目的：建立物料质量标准的编制内容说明，使物料质量标准编制规范化、标准化。二、范围：本规程适用于公司生产中所用原料、辅料及包装材料。三、责任人：质量控制部主管、质量保证部经理。四、规程： 1、物料质量标准由质量控制部QC人员编制，质量控制部经理审核，质量受权人批准。 2、质量标准的编制依据原辅料质量依据《中国药典》（2010年版）、局颁标准（新版）、食品卫生标准、产品注册文件、行业标准、国家食品药品监督管理局颁发国家标准。包装材料质量标准可依据国家标准（GB系列）、行业标准（YY系列）制订。工艺用水质量标准可依据国家生活饮用水卫生标准、《中国药典》“纯化水”、“注射用水”质量标准制订。 3、质量标准的编制原则物料的质量标准不得低于国家法定标准。原辅料质量标准可根据生产工艺、成品质量标准要求等情况，确定需要增加的控制项目。 4、质量标准编制内容原辅料质量标准的内容原辅料名称、原辅料代码、质量标准依据、经批准的供应商、印刷包装材料的实样或样稿。取样、检验方法或相关操作规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期或复验期包装材料质量标准的内容

品名、规格、代码、质量标准依据、经批准的供应商印刷包装材料的实样或样稿取样、检验方法或相关操作规程编号材质、外观、尺寸、规格编号：SMP-02-001-00标题原辅料质量标准编制管理规程第2页页码共2页理化性质贮存条件和注意事项 5、质量标准编制中应注意的其它事项辅料辅料中若有药用标准的必须用药用标准。辅料中若无药用标准的在经省级食品药品监督管理部门批准的前提下可以法定食品卫生标准或行业标准制定企业的内控标准。内外包材内包材若不经处理直接接触药品应有微生物检验项目。若有个别非关键项目因检验设施不齐备（或不必要）而无法检验，在有厂家该批产品检验合格报告的前提下可不制定。内包材上若注字，则油质应符合食用标准。外包材设计印刷的内容、格式等标准符合国家食品药品监督管理局颁发的文件及产品注册文件的规定。外包材有些项目无法描述时可附标准样张并注明“见标准样张”字样。若为进口物料在有盖经销商质量管理部门红章的《进口药品（材）注册许可证》和《口岸检验合格报告》的前提下，可制定部分检验项目。

药用辅料甜菊素质量标准的研究

药用辅料甜菊素质量标准的研究摘要：目的：根据《药用辅料管理办法》的有关要求，对作为药用辅料的甜菊素进行质量研究，为其质量标准的提高提供参考，对进一步规范厂家药用辅料甜菊素的生产、认证、检查提出意见及建议。方法：参考《中国药典》（2015 版）及《药用辅料管理办法》的相关要求，从结构确证、稳定性实验、性状、鉴别、检查及含量测定等方面进行研究。结果：甜菊素的光谱图、色谱图均与对照品一致，长期加速实验结果表明甜菊素质量稳定，甜菊素各项质量指标符合《中国药典》（2015 版）药用辅料甜菊素的质量标准要求。结论：研究的甜菊素结构明确，质量稳定且符合标准要求，可用《中国药典》（2015 版）药用辅料甜菊素标准进行质量控制。关键词：药用辅料；甜菊素；质量标准 The pharmaceutical excipients stevia qualities criteria Xu Jianghong，Zhang Ruoliang，Liu Chunmei，Huang Weibo，Yu Jing （Ganzhou Municipal Center for Food and Drug Contro 341000） ABSTRACT：OBJECTIVE：According to the relevant requirements of the measures for the administration of the pharmaceutical excipients，the value of the stevia as pharmaceutical excipients quality were studied in order to provide a reference for the improvement of its quality standard and to further standardize the manufacturer pharmaceutical excipients stevia grain production，certification，inspection opinions andsuggestions are put forward. METHODS：According to the Chinese pharmacopoeia （2015 edition）and "medicinal supplementary material management method"，the requirements of the relevant confirmed from the structure，stability testing，character，identification，examination and content determination were studied. RESULTS：The spectrum and chromatogram of steviosin of are consistent with the reference substance，accelerate the experimental results show that steviosin qualities for a long time stability，steviosin，the quality indicators in line with the "Chinese pharmacopoeia"（2015 edition）pharmaceutical excipients steviosin grain quality standard requirements. CONCLUSION：The structure of steviosin is clear，stable quality and conform to the requirements of the standards，the available "China pharmacopoeia"（2015 edition）pharmaceutical excipients stevia standards for quality control. KEY WORDS：Pharmaceutical excipient；Steviosin；Qualities criteria 甜菊素是从天然甜料植物甜叶菊的甜叶中提取的一类高甜度、低热值、非发酵性、对人体无副作用的天然甜味剂，对肥胖病、糖尿病、高血压病、心脏病、龋齿等也有一定的辅助治疗作用。甜菊素的甜度是蔗糖的300倍，而其热值却为蔗糖的1/300，所以目前不少药品生产厂家把甜菊素作为一种甜味剂替代蔗糖。甜菊素是经我国卫生部、食品药品监督管理局批准使用的最接近蔗糖口味的天然低热值矫味剂和甜味剂。它是继甘蔗甜菜糖之外第3种有开发价值和健康推崇的天然蔗糖替代品，被国际上誉为“世界第三蔗糖”。随着人们对健康的关注程度越来越重，甜菊素作为一种新型的药用辅料必将具有良好的市场前景。甜菊素收载于《中国药典》2015年版，属已有国家标准的药用辅料，本文分别采用紫外吸收光谱法、红外光谱法、高效液相色谱法对甜菊素的化学结构及组份进行了确证，

原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)

附件原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。

第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。药品上市许可持有人应当及时了解原辅包的变更情况，及时评估原辅包变更对制剂质量的影响。第三章原辅包登记第十条原辅包企业可登陆总局“原辅包登记平台”，提交电子登记资料后获得登记号。原辅包企业将光盘版资料邮寄至国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心），接收 —2—

药用包装材料质量标准ISO15378(中文)

ISO 15378: 2006 标准的中文版内容国际标准化组织 /第76技术委员会 (IS0/TC76) 于2003年制定了 1S0 15378国际标准草案 (Draft of interrfational standard ，D1S)，标题是：《药品初包装材料 ISO 9001:2008 应用的专用要求，包含生产质量管理规范(GMP) 》。2006 年，形成了借鉴 ISO 9001:2008 质量体系的《药用包装材料质量标准 ISO 15378 : 2006 》初稿。这个国际标准的制定说明了国际社会对药包材生产企业实施质量管理的重视。此处择其要简介其主要内容 (略去的有些内容可参见 ISO 9001: 2008 标准) ( 一 ) 引言引言部分包括 :总则;过程方法;与 ISO 9004 的关系;与其他管理体系的相容性。 0.1 总则本标准把 GMP原理和 QMS质量管理体系规定的要求应用于药品的初包装材料。由于初包装材料与药品直接接触，组织 (企业) 对初包装材料的生产和质量控制中的领会 GMI'原理对于患者使用药品时的安全性是非常重要的。药用包装材料应用 GMP应能确保这些材料满足制药工业的需求。采用 QMS应当是组织的一项战略性决策。一个组织 QMS的设计和实施受各种需求、具体目标、所提供的产品、所采用的过程以及该组织的规模和结构的影响。 . ISO 15378 的主要目的是规定协商的初包装材料的要求。它包括一些初包装材料的专用要求，这些要求出自药品生产、控制等生产质量管理规范。 0.2 过程方法本标准鼓励在建立、实施 QMS以及改进其有效性时采用过程方法，通过满足顾客要求，增强顾客满意。过程方法在 QMS中应用时，强调以下方面的重要性： (1)理解并满足要求 ;

注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑 20081031

注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑发布日期20081031 栏目化药药物评价>>化药质量控制作者审评三部霍秀敏直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。 1 我国药包材生产企业的现状与管理要求我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产

国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的.

国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知国食药监办 [2012]212号 2012年 08月 01日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局 : 为进一步加强药用辅料生产和使用管理, 保证药品质量, 依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等法律法规, 国家食品药品监督管理局组织制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》。现印发你们,请督促行政区域内相关企业遵照执行,并做好监督检查工作。国家食品药品监督管理局 2012年 8月 1日加强药用辅料监督管理的有关规定药用辅料是药品的重要组成部分,直接影响药品的质量。为进一步加强药用辅料生产、使用的监管,确保药品质量安全,依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法律法规规章,特规定如下: 一、药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量 (一药品制剂生产企业是药品质量责任人。必须切实加强药品生产质量管理,确保药品质量安全。必须严格药用辅料使用的管理, 按照药品监督管理部门核准的处方工艺, 使用符合要求的药用辅料生产药品。凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题, 药品制剂生产企业必须承担主要责任。 (二药品制剂生产企业必须健全质量管理体系。应确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责, 企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。确定药用辅料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。

(三药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范 (2010年修订》有关要求,对药用辅料生产企业定期进行质量评估,对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析,并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。 (四药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。凡购入的药用辅料, 都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验, 确保符合药用要求。对已颁布国家药品标准的药用辅料,必须符合国家药品标准的要求。 (五药品制剂生产企业应与主要药用辅料供应商签订质量协议。随时掌握所使用药用辅料的变更情况,研究和评估变更对药品质量的影响,并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。二、药用辅料生产企业必须保证产品的质量 (六药用辅料生产企业必须对产品质量负责。应严格执行《药用辅料生产质量管理规范》 , 健全企业质量管理体系, 加强对生产所用原材料的供应商审计, 严格原材料质量控制, 按照产品注册核准的处方工艺组织生产, 规范产品批号的编制, 保证产品质量稳定。对未取得批准文号且历史沿用的药用辅料, 应按照与药品制剂生产企业合同约定的质量协议组织生产。 (七药用辅料生产企业必须保证产品质量。应按注册批准的或与药品制剂生产企业合同约定的质量标准, 对每批产品进行全项检验,合格后方可入库、销售。对已颁布国家药品标准的药用辅料,必须符合国家药品标准的有关要求。产品放行前,所有生产文件和记录, 包括检验数据均应经质量管理部门审查并符合要求,不符合要求不得放行出厂。 (八药用辅料生产企业应配合药品制剂生产企业开展供应商审计。若发生生产工艺、原材料来源等可能影响药用辅料质量的变更时, 应主动开展相应的评估, 及时通报药品制剂生产企业。三、药品监督管理部门对药用辅料实施分类管理

药用包装材料质量标准ISO15378(中文)

ISO 15378: 2006标准的中文版容国际标准化组织/第76技术委员会(IS0/TC76)于2003年制定了1S0 15378国际标准草案(Draft of interrfational standard，D1S)，标题是：《药品初包装材料ISO 9001:2008应用的专用要求，包含生产质量管理规(GMP) 》。2006年，形成了借鉴ISO 9001:2008质量体系的《药用包装材料质量标准ISO 15378 : 2006》初稿。这个国际标准的制定说明了国际社会对药包材生产企业实施质量管理的重视。此处择其要简介其主要容(略去的有些容可参见ISO 9001: 2008标准) (一)引言引言部分包括:总则;过程方法;与ISO 9004的关系;与其他管理体系的相容性。 0.1总则本标准把GMP原理和QMS质量管理体系规定的要求应用于药品的初包装材料。由于初包装材料与药品直接接触，组织(企业)对初包装材料的生产和质量控制中的领会GMI'原理对于患者使用药品时的安全性是非常重要的。药用包装材料应用GMP应能确保这些材料满足制药工业的需求。采用QMS应当是组织的一项战略性决策。一个组织QMS的设计和实施受各种需求、具体目标、所提供的产品、所采用的过程以及该组织的规模和结构的影响。. ISO 15378的主要目的是规定协商的初包装材料的要求。它包括一些初包装材料的专用要求，这些要求出自药品生产、控制等生产质量管理规。 0.2过程方法本标准鼓励在建立、实施QMS以及改进其有效性时采用过程方法，通过满足顾客要求，增强顾客满意。过程方法在QMS中应用时，强调以下方面的重要性： (1)理解并满足要求;

药用辅料申报要求试行

附件2药用辅料申报资料要求（试行）品种名称：XXXXX 申请人：XXXXX 应用情况：□境内外上市制剂中未使用过的药用辅料 □境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的药用辅料 □境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或核准编号的药用辅料 □已获得批准证明文件或核准编号的药用辅料改变给药途径或提高使用限量 □国家食品药品监督管理总局规定的其他药用辅料拟用制剂给药途径：□注射□吸入□眼用□局部及舌下□透皮□口服□其他来源：□动物或人□矿物□植物□化学合成□其他注册申请人名称：盖章法定代表人：签名

一、申报资料项目 1 企业基本信息企业名称、注册地址、生产地址企业证明性文件研究资料保存地址 2 辅料基本信息名称结构与组成理化性质及基本特性境内外批准信息及用途国内外药典收载情况 3 生产信息生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发 4 特性鉴定结构和理化性质研究杂质研究功能特性 5 质量控制质量标准

分析方法的验证质量标准制定依据 6 批检验报告 7 稳定性研究稳定性总结稳定性数据辅料的包装 8 药理毒理研究二、申报资料正文及撰写要求 1 企业基本信息企业名称、注册地址、生产地址提供企业的名称、注册地址、生产厂、生产地址。生产地址应精确至生产车间、生产线。企业证明性文件境内药用辅料生产企业需提交以下证明文件：（1）企业营业执照复印件。如企业同时持有其他类型许可证，也应同时提供其复印件，如《药品生产许可证》《食品添加剂生产许可证》及相关认证文件等。（2）对于申请药用明胶空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶的国内生产企业，需另提供：①申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件；②申请胶囊用明胶、药用明胶

药用包装材料质量标准ISO中文

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ISO 15378: 2006标准的中文版内容国际标准化组织/第76技术委员会(IS0/TC76)于2003年制定了1S0 15378国际标准草案(Draft of interrfational standard，D1S)，标题是：《药品初包装材料ISO 9001:2008应用的专用要求，包含生产质量管理规范(GMP) 》。2006年，形成了借鉴ISO 9001:2008质量体系的《药用包装材料质量标准ISO 15378 : 2006》初稿。这个国际标准的制定说明了国际社会对药包材生产企业实施质量管理的重视。此处择其要简介其主要内容(略去的有些内容可参见ISO 9001: 2008标准) (一)引言引言部分包括:总则;过程方法;与ISO 9004的关系;与其他管理体系的相容性。总则本标准把GMP原理和QMS质量管理体系规定的要求应用于药品的初包装材料。由于初包装材料与药品直接接触，组织(企业)对初包装材料的生产和质量控制中的领会GMI'原理对于患者使用药品时的安全性是非常重要的。药用包装材料应用GMP应能确保这些材料满足制药工业的需求。采用QMS应当是组织的一项战略性决策。一个组织QMS的设计和实施受各种需求、具体目标、所提供的产品、所采用的过程以及该组织的规模和结构的影响。. ISO 15378的主要目的是规定协商的初包装材料的要求。它包括一些初包装材料的专用要求，这些要求出自药品生产、控制等生产质量管理规范。过程方法本标准鼓励在建立、实施QMS以及改进其有效性时采用过程方法，通过满足顾客要求，增强顾客满意。过程方法在QMS中应用时，强调以下方面的重要性： (1)理解并满足要求; (2)需要从增值的角度考虑过程;

药用辅料申报要求试行

药用辅料申报要求试行文档编制序号：[KK8UY-LL9IO69-TTO6M3-MTOL89-FTT688]

附件2药用辅料申报资料要求（试行）品种名称：XXXXX 申请人：XXXXX 应用情况：□境内外上市制剂中未使用过的药用辅料 □境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的药用辅料 □境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或核准编号的药用辅料 □已获得批准证明文件或核准编号的药用辅料改变给药途径或提高使用限量 □国家食品药品监督管理总局规定的其他药用辅料拟用制剂给药途径：□注射□吸入□眼用□局部及舌下□透皮□口服□其他来源：□动物或人□矿物□植物□化学合成□其他注册申请人名盖章称：法定代表人：签名

2020版中国药典—丙二醇国家药用辅料标准

丙二醇 Propylene Glycol 本品为1,2-丙二醇，含C3H8O2不得少于98.5% 。【性状】本品为无色澄清的黏稠液体；无臭；有引湿性。本品与水、乙醇或三氯甲烷能任意混溶。相对密度本品的相对密度（通则0601）在25°C 时应为1.035～1.037。折光率本品的折光率（通则0622），应为1.431～1.433。【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液各主峰的保留时间应与对照品溶液相应主峰的保留时间一致。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集706图）一致（通则0402）。【检查】酸度取本品10.0ml，加新沸放冷的水50ml溶解后，加溴麝香草酚蓝指示液3 滴，用氢氧化钠滴定液（0.01mol/L）滴定至溶液显蓝色，消耗氢氧化钠滴定液（0.01mol/L）的体积不得过0.5ml。氯化物取本品1.0ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液7.0m l制成的对照液比较，不得更浓（0.007%）。硫酸盐取本品5.0ml，依法检查（通则0802) ，与标准硫酸钾溶液3.0m l制成的对照液比较，不得更浓（0.006%）。氧化性物质取本品5.0ml，置碘量瓶中，加碘化钾试液1.5ml与稀硫酸2ml，密塞，在暗处放置15分钟，加淀粉指示液2ml，如显蓝色，用硫代硫酸钠滴定液（0.005mol/L）滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗硫代硫酸钠滴定液（0.005mol/L）的体积不得过0.2ml。还原性物质取本品1.0ml，加氨试液1ml，在60℃水浴中加热5分钟，溶液应不显黄色；迅速加硝酸银试液0.15ml摇匀，放置5 分钟，溶液应无变化。有关物质取本品适量，精密称定，用无水乙醇稀释制成每1ml中含丙二醇0.5g的溶液，作为供试品溶液；另精密称取一缩二乙二醇(二甘醇）、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇和环氧丙烷对照品，用无水乙醇稀释制成每1mll中含5μg、500μg、150μg和5μg的混合溶液，作为对照品溶液。照气相色谱法（通则0521）试验。以聚乙二醇20M为固定液，起始温度为80°C ，维持3分钟，以每分钟15℃的速率升温至220℃，维持4分钟，进样口温度230℃，检测器温度

版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见

药用包装材料质量标准ISO15378(中文)

原辅料质量标准

新的药用辅料注册申报资料要求

GMP包装材料质量标准(1)

最新药用辅料申报资料要求(试行)资料

原辅料质量标准编制管理规程

药用辅料甜菊素质量标准的研究

原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)

药用包装材料质量标准ISO15378(中文)

最新生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程资料

注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑 20081031

国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的.

药用包装材料质量标准ISO15378(中文)

最新版《中国药典》学习心得体会

药用辅料申报要求试行

药用包装材料质量标准ISO中文

药用辅料申报要求试行

2020版中国药典—丙二醇国家药用辅料标准