年产2.5亿粒胶囊GMP车间工艺设计

年产2.5亿粒胶囊GMP车间工艺设计

第一章工艺概述

1.1硬胶囊概述

胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成；软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中，可用滴制法或压制法制备；肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。胶囊剂一般供口服用，也可供其他部位如直肠、阴道、植入等使用。

胶囊剂的主要特点有：①可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、便于识别、携带，使用方便；②药物分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短，有较高的生物利用度；③不稳定的药物，如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提高稳定性；④药物可以不同形态装入胶囊，以适应不同性质药物的吸收和使用；

⑤可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂，以满足各种医疗用途的需要。但有些药物不能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。

药品标准规定胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象，并应无异臭；应按照《中国药典》进行装量差异、崩解时限、微生物限度及其他项目检查，应符合规定。胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。

硬胶囊一般性质量要求

（1）硬胶囊内容物的含水量中国药典2000版规定内容物含水量不得超过9.0﹪。

（2）空胶囊的质量根据GB 13731—92，对药用明胶囊的技术要求包括：外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。

（3）装量差异硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者的充填量为最准确。

1.2设计目的

首先满足药品的工业化生产要求，按照药品的生产工艺流程提供最佳布置。

其次《药品生产质量管理规范》（GMP）是药品生产和质量管理的基本准则，其中心思是：任何药品质量的形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此厂房设计的目的就是依据GMP的思想，为药品生产提供合理的布局、合理的生产场所。

1.3设计原则

在设计时，要合理的利用车间的建筑面积和土地，人流、物流通道应分别独立设定尽可能避免交叉往返。此外，还要注意一下各项原则。

1）各工序的设备布置要与主要流程顺序相一致，是生产线路成链状排列而无交叉迂回现象，并尽可能自流输送，力求管线最短。

2）注意改善操作条件，对劳动条件差的工段要充分考虑朝向、风向、门窗、排气、除尘及通风设施的安装位置。设备的操作面应迎着光线，使操作人员背光操作。

3）辅料制备车间应与适用设备靠近，但如有污染和粉尘部分，应有墙与车间隔开，应有通风等必要的设施。

4）设备布置在楼面还是布置在底层，要视楼面荷载及是否利用位差输送等因素而定。

5）相互联系的设备在保证正常运行、操作、维修、交通方便和安全条件下，尽可能靠近。

6）设备与墙柱之间的间距，无人通过最小500mm，有人通过最小800mm。

7）设备的安装位置不应骑在建筑物的伸缩缝或沉降缝上。

8）发散有害物质、产生巨大噪音和高温的生产部分应同一般的生产部分适当的隔开，以免互相干扰。

9）要统一安排车间所有操作平台、各种管路、地沟、地坑及巨大的或震动大的设备基础，避免同厂房基础发生矛盾。

10）操作平台的宽度应大于500mm，平台向上距梁底或楼板的距离应大于2000mm，平台下若走人或有设备需检修，平台底部净高不应小于2000mm。

11）合理安排厂房的出入口，每个车间出入口不应少于2个，厂房大门的宽度应比所需通过的设备宽度大200mm左右，比满载的运输工具宽度要大600～1000mm，总的宽度不应小于2000～2500mm。

12）要考虑必要的锥料面积。

13）遵守国家的有关劳动卫生及防火安全等方面的各项规定，《建筑设计防火规范》。

14）要考虑到厂房扩建的需要。

15）在满足生产工艺需要的同时，设备布置要尽量符合建筑结构标准化要求，18m以下，采用3m的倍数，18m以上采用6m的倍数，多层厂房跨度和柱距均以6m进位，高度应为300mm的倍数。

16）车间布置符合制药车间的要求。

1.4设计要求

1）生产设备要按工艺流程的顺序配置，在保证生产要求、安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度。

2）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。

3）保证车间内交通运输及管理方便。万一发生事故，人员能迅速安全地疏散。

4）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件。

1.5设计依据

胶囊制剂车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的《药品生产管理规范》（1998年修订）、《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50073—2001）和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。

第二章工艺流程及净化区域划分

2.1产品类型与生产规模

本次设计为硬胶囊生产车间，年产2.5亿粒，片重0.5g，采用单班制生产模式，每班8小时。年按250天算。

2.2包装形式

采用铝塑包装形式包装胶囊

2.3生产工艺

硬胶囊剂的主要生产工序包括配料、混合、造粒、干燥、整粒、装囊、检囊、分装、包装和入库等，其生产工艺流程及对环境的洁净等级要求如图2-1。

从仓库来的原辅料、内包材料运至脱外包室，脱去外包装或将外包装清洁后经气闸进入洁净区，原辅料进入贮料室、内包材料进入内包材间贮存。须粉碎的原辅料在粉碎室内经粉碎机粉碎，旋转筛过筛，按处方量称取各种原辅料，加入到湿法制粒机, 同时加入制得的粘合剂制成湿颗粒，然后置卧式泡腾干燥机干燥得干颗粒，之后经三维混合机加润滑剂总混，存入中间站。

从中转站转过来的颗粒经全自动胶囊填充机制成胶囊粒，然后转到抛光间，由抛光机抛光处理，之后转入铝塑包装间进行内包装，转到外包间进行外包，就制成成品，成品检查合格后即可入库储存。

图 2-1工艺流程方框图及洁净区

第三章物料衡算

物料计算基准:年产2.5亿粒胶囊，一年250天，按单班考虑、片重按0.5g计。

年制粒量为：

2.5×108×0.5×10-3=1.25×105kg/y

日制粒量为：

1.25×105÷250=500kg/d

假设每一步骤中物料的损耗均为1%，则，物料衡算过程及结果（以日产量为基准）如下：

入库量：

500kg

假设外包过程不损失，则内包时物料质量：

500*（1+1%）=501kg

设充填和抛光总损耗为1%

总混后物料质量：

501*（1+1%）=502kg

总混时损失1%，总混前物料质量为

502÷（1+1%）=503.5kg

烘干水分损失33%，则烘干前物料总质量为：

503.5÷（1+33%）=768.1kg

胶囊原料、辅料、水的配比为28% 38% 34% 可以算出

原料为236.3kg 辅料为324.9kg 水为277.6kg

第四章工艺设备选型说明

4.1生产设备选型说明

设备选型是工艺设计的重要内容，国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给与认证是否符合GMP,而国外生产的药机设备价格昂贵，因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进，质量可靠，运行平稳，符合国情和企业实际情况。

4.2选型原则

所谓设备选型即是从多种可以满足相同需要的不同型号、规格的设备中，经过技术经济的分析评价，选择最佳方案以作出购买决策。合理选择设备，可使有限的资金发挥最大的经济效益。

设备选型应遵循的原则如下。

①生产上适用——所选购的设备应与本企业扩大生产规模或开发新产品等

需求相适应。

②技术上先进——在满足生产需要的前提下，要求其性能指标保持先进水平，以利提高产品质量和延长其技术寿命。

③经济上合理——即要求设备价格合理，在使用过程中能耗、维护费用低，并且回收期较短。

设备选型首先应考虑的是生产上适用，只有生产上适用的设备才能发挥其投资效果；其次是技术上先进，技术上先进必须以生产适用为前提，以获得最大经济效益为目的；最后，把生产上适用、技术上先进与经济上合理统一起来。一般情况下，技术先进与经济合理是统一的。因为技术一上先进的设备不仅具有高的生产效率，而且生产的产品也是高质量的。但是，有时两者也是矛盾的。例如，某台设备效率较高，但可能能源消耗量很大，或者设备的零部件磨损很快，所以，

根据总的经济效益来衡量就不一定适宜。有些设备技术上很先进，自动化程度很高，适合于大批量连续生产，但在生产批量不大的情况下使用，往往负荷不足，不能充分发挥设备的能力，而且这类设备通常价格很高，维持费用大，从总的经济效益来看是不合算的，因而也是不可取的。

4.3设备的主要参数选择

（l）生产率

设备的生产率一般用设备单位时间（分、时、班、年）的产品产量来表示。例如，锅炉以每小时蒸发蒸汽吨数；空压机以每小时输出压缩空气的体积；制冷设备以每小时的制冷量；发动机以功率；流水线以生产节拍（先后两产品之间的生产间隔期）；水泵以扬程和流量来表示。但有些设备无法直接估计产量，则可用主要参数来衡量。设备生产率要与企业的经营方针、工厂的规划、生产计划、运输能力、技术力量、劳动力、动力和原材料供应等相适应，不能盲目要求生产率越高越好，否则生产不平衡，服务供应工作跟不上，不仅不能发挥全部效果反而造成损失，因为生产率高的设备，一般自动化程度高、投资多、能耗大、维护复杂，如不能达到设计产量，单位产品的平均成本就会增高。

（2）工艺性

机器设备最基本的一条是要符合产品工艺的技术要求，把设备满足生产工艺要求的能力叫工艺性。例如：加热设备要满足产品工艺的最高和最低温度要求、温度均匀性和温度控制精度等。除上面基本要求外，设备操作控制的要求也很重要，一般要求设备操作轻便，控制灵活。产量大的设备自动化程度应高。

4.4 设备的可靠性和维修性

（l）设备的可靠性

可靠性是保持和提高设备生产率的前提条件。人们投资购置设备都希望设备能无故障地工作，以期达到预期的目的，这就是设备可靠性的概念。可靠性在

很大程度上撒于设备的设计与制造。因此，在进行设备选型时必须考虑设备的设计制造质量。

选择设备可靠性时要求使其主要零部件平均故障间隔期越长越好，具体的可以从设备设计选择的安全系数、冗余性设计、环境设计、元器件稳定性设计、安全性设计和人一机因素等方面进行分析。

随着产品的不断更新对设备的可靠性要求也不断提高，设备的设计制造商应提供产品设计的可靠性指标，方便用户选择设备。

(2)设备的维修性

同样，人们希望投资购置的设备一旦发生故障后能方便地进行维修，即设备的维修性要好。

4.4 制药企业设备选型

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用经济适用的先进设备为主。固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。如高速混合制粒机、高效包衣机等是产量高、质量好、且均为密闭式，有利于保证产品质量，减少粉尘的飞扬。

4.5设备选择

A．粉碎与筛分设备

由物料衡算知每日要处理的原辅料的量为561.2kg，根据上述各项选型原则，可选用FL-300粉碎机，处理量150kg/h，选用一台，每台工作时间约为225min/d，可满足生产要求，而且有较大弹性。

生产能力/(kg/h) 150 重量/kg 300

配套电机/KW 5.5 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 1100×600×1480 数量 1

B.筛分设备

工艺的第二步是过筛，可以选择ZS-350型旋转筛一台，每台旋转筛处理量为60～360kg/h，可满足生产要求。

生产能力/(kg/h) 60~360 重量/kg 100

配套电机/KW 0.55 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 880×880×1350 数量 1

C．湿法制粒机

湿法制粒过程中应用到水，每天处理的原辅料和水分可达768.1kg，按每小时算至少处理物料96kg，可选用YK160型湿法制粒机，生产能力为300～700kg/h，每天仅需工作两个小时即可完成生产任务。

生产能力/(kg/h) 300～700 重量/kg 420

配套电机/KW 3 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 950×750×1240 数量 1

干燥过后的工序是整粒，根据物料恒算，需要一台生产

D．卧式沸腾干燥机

需要干燥才能进行下一道工序的生产，日处理的水分量约为270kg，选用一台FG10型的卧式沸腾干燥机，其蒸汽耗量为120kg/h，每天工作2.5个小时。蒸汽耗量/(kg/h) 120 重量/kg 500

配套电机/KW 18.5 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 2160×900×1200 数量 1

E．整粒机能力至少为70kg/h的整粒机，可选用一台型号为GKZ-200的快速整粒机，其生产能力为200kg/h，成粒范围在6～80目。

生产能力/(kg/h) 200 重量/kg 125

配套电机/KW 2.2 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 1000×980×1300 数量 1

F．混合机

HDJ系列多向运动混合机使用于制药、化工、食品等行业，其工作原理是混合时物料在机器内做强烈图湍动、平移、翻转，加速物料的扩散，且不产生偏析和聚积，桶内装料系数大，进出料方便，无死角、不损料、易清洗。根据工艺可选用一台型号为HDJ-1000的三维运动混合机，装料溶积为850L，最大装量500kg。

生产能力/(kg/h) 600 重量/kg 2200

配套电机/KW 7.5 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 2800×2600×2400 数量 1

G.胶囊填充机

胶囊填充时，根据生产需要每分钟至少填充2090粒，NJP系列型号的全自动胶囊填充机目前还是较为先进的胶囊填充设备，可选用三台型号为NJP-800的全自动胶囊填充机，其单机生产能力为800粒/min，胶囊上机率>98﹪,装量差异±4﹪之间，适用于型号为0#~5#的胶囊，工作时噪音<80Db,真空度-（0.04~0.08）Mpa

生产能力/(粒/min) 800 重量/kg 700 配套电机/KW 3×2 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 700×900×1800 数量 3

H．胶囊抛光机

胶囊填充后需清除附着在胶囊外壳上的粉尘，即抛光。根据生产需要，可选一台型号为PG-7000的胶囊抛光机，适用于各种型号的胶囊，吸尘机的功率为

1.2KW，其工作原理是采用直流电机无级调速，将锁合后的硬胶囊成品放入料

斗，经毛刷旋转及旋转运动，反复滚动、抛光，使胶囊表面光洁，主轴倾斜角可任意调整。

生产能力/(粒/min) 3000～7000 重量/kg 60 配套电机/KW 0.3 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 1150×1250×400 数量 1

I.铝塑包装机

铝塑包装机是片剂和胶囊剂的常用包装形式，通常有平板式和滚筒式。按生产方式有板式成型的，有真空吸成型的，还有压缩空气吹塑成型的。一般都是集成型、装药、封口、充裁为一体的。根据生产需要可选三台型号为DPP-250B的平板式泡罩包装机，其充切频率为20～40次/min，冲切板每次4板，包装效率5000～8000板/h，标准板块58mm×90mm，压缩空气压力为0.4～0.6Mpa。

包装效率/(板/h) 5000～8000 重量/kg 175

配套电机/KW 4×3 主要材质不锈钢

外形尺寸/mm 4000×800×1900 数量 3

第五章工艺主要设备一览表

第六章车间工艺平面布置说明

6.1在厂区中的位置

固体片剂车间在厂区中布置应合理，应使车间人流物流出入口尽量与厂区人流物流道路相吻合。由于固体制剂发尘量较大，应位于当地常年风向下游。在决定厂房总图方位时，厂房总轴应尽量布置成东、西向，以避免有大面积的窗墙受日晒影响。

车间布置设计是制药工程设计中的一个重要环节。车间布置是否合理，不仅与施工、安装、建设投资密切相关，而且与车间建成后的生产、管理、安全和经济效益密切相关。因此，车间布置设计应按照设计程序，进行细致而周密的考虑。

本次设计车间平面，主要考虑的因素有土建、设备、安装、电力照明、采暖通风、自控仪表等方面。经过参考相关文献和暑假实习经历，设计绘制出如图5-1所示的车间平面布置图。在设计布置图时，考虑到的因素有: 车间与车间之间的相对位置，相连的工序车间布置在一起，力求联系方便、短捷；

合理利用车间的建筑面积和土地，满足生产工艺及建筑、安装和检修的要求；

人流、物流通道分别独立的设置，尽可能的避免交叉往返；

考虑到车间以及工厂的发展的可能性，选择了多层建筑，留有很大的发展空间。

6.2正确处理工艺布局中的人流物流关系

在固体制剂车间工艺设计中，工艺布局设计对于药品生产企业实施GMP有着重要作用。应按GMP所要求的“工序衔接合理，人物流分开”、“避免人物流交叉”的规定进行合理的布局，应遵循以下设计原则。

（1）进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。

操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。（2）为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。

（3）在洁净区内设计洁净走廊时，应保证此通道直接到达每一个生产岗位、中间物或内包装存放间。

（4）在不同工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下，相邻洁净操作室，如果空调系统参数相同，可在隔墙上开门，开传递窗或设传送带来传送物料。

6.3 生产线安排

粉碎、过筛、称配等工序使用一独立的空调系统，位于仓库附近。各个工序尽可能能够合理衔接在一起，不会出现路程过长，运送不便的现象。

6.4备料室的设置

GMP要求药品生产企业应设备料室，但出了β-内酰胺类药品的备料室应设在专门的厂房内，对于一般药品没有说明备料室该置在何处，应该包括哪些内容。GMP规定药品生产企业生产区的运输不应对药品的生产造成污染。因此考虑总体和厂房布局时既要保证人流、物流分开，又要使物料的运输距离尽可能缩短。

6.5中间站的布局

洁净区内设置了与生产规模相适应的原辅料，半成品存放区，如颗粒中间站、胶囊间和素片中转站等，有利于减少人为差错，防止生产中混药。中间站布置方式有两种：第一种为分散式，优点为各个独立的中间站邻近操作室，二者联系较为方便，不易引起混药，这种方式操作间和中转间之间如果没有特别要求，可以开门相通，避免对洁净走廊的污染，缺点是不便管理。第二种为集中式，即整个生产过程中只设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对各工序半成品入站、

验收、移交，并按品种、规格、批号加盖区别存放，明显标志。

6.6硬胶囊车间产尘、散热、散湿、臭味的处理

硬胶囊车间的显著特点是产尘的工序多，班次不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、填充等岗位，如不能做到全封闭操作，则处了设计必要的捕尘、除尘装置外，还应设计操作前室，以避免对邻室或共用通道产生污染。

胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连，无法使用，应贮存在温度18~24℃、相对湿度45﹪~65﹪，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对湿度应控制在45﹪~50﹪范围内，应设置除湿机，避免因湿度而影响充填，胶囊剂特别易受温度和湿度的影响，高温易使包装不良的胶囊变软、变黏、膨胀并有利于微生物的滋长，因此成品胶囊的贮存也要设置专库进行除湿贮存。

铝塑包装机工作时产生PVC焦臭味，故应设置排风。排风口位于铝塑包装热合理的上方。

6.7容器具的清洗

一般生产区内布置洁具清洗、存放间。洁净区内要设计容器具清洗、存放间，而且面积不能太小。使用的中转容器具应表面光洁，具有耐磨性和易清洗性，以不锈钢制品为佳。

6.8参观走廊的设置

参观走廊的设置不仅是人物流通通道，保证了消防安全通道畅通；使洁净区与外界有一定的缓冲，保证了生产区域的洁净；作为参观走廊，使参观者不影响生产，而且洁净走廊的设置，使采用暖气采暖成为可能，保护了洁净区，避免冬季内墙结露。

6.9洁净工作服的处理

洁净工作服的洗涤，要跟生产级别一致。即洁净工作服是在与生产洁净区间同等级的区域内清洗、干燥完成封口，并存放在洁净工作服衣柜中。

6.10安全门的设置

设置参观走廊和洁净走廊时要考虑相应的安全门，他是制药工业洁净厂房所必须设置的，其功能是出现突然情况时迅速安全疏散人员，因此开启安全门必须迅速简捷。

6.11其他设计说明

含胶囊剂的固体制剂车间设计其物流出入口与人流出入口完全分开，固体制剂车间为同一个空调净化系统和同一套净化措施。

关键工位：制粒的制浆间、胶囊填充、粉碎筛分需除尘。

胶囊生产车间洁净级别为10万级，按GMP规范的要求，洁净区控制温度为18℃～26℃，相对湿度为45﹪～65﹪。

第七章车间技术要求

1.室内装修水、电、气管道敷设，照明灯设计按照GMP要求设计。

2.本车间生产类别为丙类耐火等级二级。

3.洁净区外窗采用双层固定窗，并要求密封，防止灰尘和粉尘进入。

4.厂房入口处和车间参观走廊设置点击式杀虫灯。

5.洁净室内设置火灾报警系统及应急照明设施。

6.□为10万级洁净区，控制温度18～26℃，相对湿度45﹪～63﹪。

7.洁净级别不同的区域之间保持5～10Pa的压差，并有测压装置，其中粉碎过筛混合制粒快速整粒房间相对其前室为负压大相对外面为正压。

8.洁净区室内安装紫外杀菌灯，一步制粒机间及其制浆、包衣间及其制浆电气防爆各制浆间需设酒精浓度报警器。

9.洁净区内墙采用轻质隔断，上部设铝合金固定观察窗。

10.结净地漏为符合GMP的洁净地漏。

11.本车间层高为5.50m，吊顶底离地面2.70m，其中一步制粒车间局部抬高3.5m。

12.工具清洗间，洁具清洗制粒的制浆间，制水间，洁净衣洗涤烘干间，晾片检片间需排热、排湿。热风循环烘箱需排热、排湿仓库要加强排风防霉。

13.生产区所需压缩空气须经除油、无菌过滤处理。

14.洁净区地面采用环氧自流坪；传递窗底边距露面800。

15.需要除尘的点：粉碎机、过筛、快速整粒机、多向运动混合机、全自动胶囊填充机。