循证医学meta分析

#继续教育#循证医学(三)

)))M eta分析

门可李良寿

【关键词】循证医学;M eta分析

【中图分类号】R-05【文献标识码】A【文章编号】1671-6450(2005)01-0058-04

系统综述(S R)是循证医疗与卫生决策的主要依据。S R 的结果可以是定性或定量的,用统计学方法对具有相同研究目的的多个独立原始研究结果进行系统的、定量的综合分析称为M eta分析(M eta-analysis)。相对于系统综述而言,M eta 分析只是其中一种统计学分析手段。大多数临床研究由于样本来源限制所致样本量偏小,影响了研究结果的可靠性,以及不同的研究报告效应不一,因此有必要使用含M e ta分析的SR,更全面、合理地综合已有的研究结果,恰当地应用统计学方法,得出较为一致的结果,达到增大样本量,增加统计效能的目的。M e ta分析的特点主要有:(1)对原始研究的异质性(即不同研究结果间的差异)能够做出判断;(2)通过对每个研究报告中的统计量进行加权合并,得出相关临床研究结果的更精确估计;(3)M eta分析结果的有效性完全依赖于SR的质量;(4)M eta分析有其自身的质控措施。这些特点能够尽可能避免人为造成的一些选择性、样本大小及研究异质性的偏倚;(5)可以利用合并资料后样本扩大的优势形成新的研究假设,并推测出单独验证这一假设的研究所需样本大小,为进一步研究提供依据。M eta分析只是一种分析工具,如果只强调分析方法的精确性而忽略SR所必需的严谨性,则结论仍会/差之毫厘,而失之千里0。另外,由于各原始研究异质性的存在,使M eta分析无法完全避免各种各样的误差。

1实施M eta分析的准备、评价和注意事项

1.1M eta分析前的准备M eta分析本身属于观察性研究,虽然它所分析的文献多是临床试验研究报告。进行M eta分析的统计学处理前一般要完成2项重要的工作,即研究设计和有关文献资料的收集评价。研究设计是M e ta分析非常重要的环节,它关系到M e ta分析研究的成败。根据研究设计制定的有关标准收集评价有关研究文献,获得M e ta分析所需的资料,这是M eta分析中最关键而主要的工作。在M eta 分析中,切忌先收集有关的以往研究,然后再根据这些研究结果做出分析计划。

1.1.1研究设计:在2004年3月公布的系统综述手册中(《Cochrane R ev ie w ers'H andbook》4.

2.2),关于M e ta分析前的研究计划有一个指导性的方案,内容包括:明确研究目的;考虑适合于评价的研究类型;是否适合用M eta分析;研究结果

作者单位:710032西安第四军医大学流行病学教研室的数据类型(如两分类变量或连续变量);是否能做进一步效应指标(如OR、RR、率差和对照组与实验组的标准化差值等)的评估;确定鉴别统计方法异质性的方法;选用适当的M e ta分析模型(随机效应模型、固定效应模型或两者并用);如何评估各研究中临床和方法学上的异质性及其对M eta分析的影响;纳入研究的质量评估;对可能造成不一致研究结果的研究进行前期专门评估;缺失数据的处理;文献的发表偏倚和报告偏倚的处理。

1.1.2文献资料的收集评价:文献检索的完整性会直接影响研究结果的可靠性。文献检索时最好是能找到所有有关的文献(包括没发表的),以减少发表偏倚对研究结果的影响。有些M e ta分析仅从M EDL I N E(M EDLARS on L I N E,美国医学文献联机数据库)上检出原始文献,而M EDL I N E仅包括世界上所有生物医学期刊的1/4。因此仅仅依赖M EDL I NE 是不够的。通常只要能规定好所要使用的检索系统、检索时所用的关键词及有关设施(图书馆资源)并严格执行,就能最大限度地获得有关的研究结果。必要时,还可利用其他检索系统作为补充或在不便使用计算机检索时,着重于手工查找现刊目录、综述性文章、会议文摘以及临床试验登记资料等。另外,还可向该研究领域的专家咨询,以获得未发表的和/阴性0研究结果。资料收集的同时,还应对所检索的资料进行质量评估,必要时通过与相关临床专家和流行病学家讨论其研究设计及结果,严格按规定的入选标准决定取舍,以保证M e ta分析的有效性。

1.2M eta分析的质量评价M eta分析的质量评价首先在于所采纳的各独立原始研究的质量,其次取决于M eta分析本身所采用的研究方法,包括研究设计、资料搜集、统计分析及结论解释等。

不同质量的研究对M eta分析结果的影响不同,M e ta分析时应该对各研究工作进行质量评价,剔除不满足评判标准的研究,以保证M eta分析的有效性。目前没有统一的标准用于临床试验的质量评估,衡量各研究工作质量(M e ta分析时的权重)的常用方法主要有2个:方差倒数法和质量评分法。方差倒数法主要原理是研究样本越大其权重越大,对合并后结果贡献或影响越大。而质量评分法是依据一定的标准对各研究质量进行分值判定,如对临床试验质量的评价可从以下几个标准进行打分(引自M u i r G ray和唐金陵合著《循证医学#循证医疗卫生决策》,北京大学医学出版社,2004.

130)

1.2.1随机分组:该临床试验是否遵循了随机分组的原则?如果是,得1分;是否使用了正确的方法产生随机数字,如使用随机数字表或用计算机软件产生随机数字则加1分,如果使用不适当的随机程序则减1分;如未描述具体的随机方法则不做加减分处理。

1.2.2盲法:该研究是否采用了盲法?如果是,得1分;如果盲法实施得当,比如用安慰剂做对照,则加一分;如果盲法不得当,如比较口服和注射用药,则减1分。

1.2.3失访和退出:指研究对象在试验观察结束前退出或因任何理由没有纳入统计分析。如果明确说明了退出的人数和理由,而且人数不多,则得1分;如果对失访没任何说明,或有失访但对失访原因没任何解释,则得0分。

1.2.4分组隐匿:在随机分组过程中,为了防止医生和患者预先知道分组情况所采取的措施,叫隐匿分组,如多中心研究的集中式随机分组。使用隐匿分组,得1分;如对分组的隐匿情况无描述或使用不可能隐匿的分组方式,而按就诊顺序交叉分组,得0分。

1.3M eta分析的注意事项

1.3.1异质性检验与加权合并分析模型的选择:M e ta分析纳入的研究可能在结果上相差很大,应认真分析造成异质性的原因,如患者的病情是否一致,年龄和性别分布在各个研究中是否一致。对多个独立研究的结果可用统计学方法进行一致性检验:如果一致,可用固定效应模型将多个研究结果加权合并;如不一致,应分析原因,慎重剔除某些特大、特小或方向相反的研究,或采用随机效应模型进行加权合并。

1.3.2偏倚的控制:M eta分析最突出的偏倚是发表性偏倚或选择偏倚。导致发表性偏倚的主要因素有:所研究问题的重要性、创新性、研究质量的高低,治疗效应量有无统计学意义,样本含量大小,发表所用语言,是否受资助以及杂志水平、特色等。由于存在阴性结果的研究未能公开发表而常常缺乏/阴性0结果,使得M eta分析的结果易倾向于/阳性0,因此,为了衡量缺失/阴性0结果所致的偏倚大小以及M e ta分析结论的可靠性,有必要对发表性偏倚做出估计。定性识别方法常用漏斗图法(funne l plot),定量方法可采用秩相关分析法、回归分析法、剪补法(tri m and filli ng m ethod),也可以用公式法来计算失安全系数法(fa i-l sa f e nu mber),即M e ta分析为/阳性0结果时,需要多少个/阴性0研究结果才可能使/阳性0结论逆转。要想控制偏倚,最好的办法是尽可能多地收集有关的全部研究资料,由多人进行/盲法0评判,决定资料的取舍,然后对所有合格资料进行合并分析。

1.3.3敏感性分析由于不同的M eta分析所选择的研究标准不同,使得M e ta分析结果所基于的前提条件也不全相同,为了考察这些前提条件的变化对M e ta分析结果稳定性的影响程度,需要进行敏感性分析。通常采用以下方法:(1)改变研究类型、研究对象、干预措施或结局等纳入标准后重新估计;(2)纳入或排除一些介于这些标准之间的研究后重新估计;(3)对一些研究结果产生过程不清楚但在合理范围内的研究可再纳入分析;(4)缺失数据处理后再分析;(5)采用不同的统计模型进行再分析。

1.4M eta分析结果常用图表

1.4.1树图(f o rest p l o ts):研究的效应指标的M eta分析结果常以树图表示。图1(引自《系统综述手册》4.

2.2)中从左至右包含纳入的原始研究、各独立原始研究的效应指标(试验组和对照组)、效应指标的树形图(以0值为中心,各线段长短表示95%可信区间大小,各线段中点表示各效应指标大小)、各研究所获得的权重和效应指标的具体值(含95%可信区间)。最终合并结果在最下面一行显示,以菱形符号标示在树形图下端。因该研究比较2组均数的差异,故效应指标为加权均数差(we i ghted m ean d ifference,WM D)。

图1一项有关饮食调查的血胆固醇含量M eta分析结果

1.4.2漏斗图:可直观地显示有无发表性偏倚,以效应量标准误或样本含量(纵轴)与效应量或效应量对数(横轴)作的散点图,效应量可以为相对危险度(RR)、比数比(OR)、差率(RD)和死亡比或者其对数值等。漏斗图所基于的假设是效

应量估计值的精度随着样本量的增加而增加,其宽度随精度的增加而逐渐变窄,最后趋近于点状。即样本量小的研究,数量多、精度低,分布在漏斗图的底部,呈左右对称排列:样本量大的研究,精度高,分布在漏斗图的顶部,且向中间集中。利用漏斗图可以直接观察原始研究的效应量估计值是否与其样本含量有关。当没有发表性偏倚时,漏斗图呈正态分布。反之,若漏斗图呈明显偏态分布,则有可能存在发表性偏倚。见图2(引自《系统综述手册》4.2.2)

。

图2 乙酰胆碱酶抑制剂临床试验的漏斗图

2 M eta 分析中统计方法的原理与应用

M e ta 分析中统计方法主要分为两步:第一步是计算各个独立研究的综合统计量,并进行异质性检验。在有对照的临床实验中,这些统计量是对每个研究效应大小的描述,如两分类变量数据的统计量可为RR 和OR,连续变量数据的统计量为均数差等。第二步是对每个研究报告中的统计量(效应大小)进行加权合并。加权合并的公式为

加权平均=

r T i W i

r W i

其中T i 为研究i 的效应统计量,W i 是赋于研究i 的权重。如果所有研究的权重相等则加权平均就等于各研究统计量合并后的均值。权重大的研究的统计量对加权平均贡献较大。因此权重反映了每一个独立研究的信息含量及价值。如果各研究结果一致,则可用固定效应模型进行分析,反之,则用随机效应模型。异质性检验是M e ta 分析的重要一环,发现和剔除明显不合理的研究结果。

常见的病例对照研究、临床随机化试验、队列研究和诊断试验评价的分类变量资料均以四格表表示。对于分类变量资料而言,适应于固定效应模型的M eta 分析方法有M an -te-lH aenszel 法(简称M-H 法)、Peto 法(改良的M-H 法)、F le i ss 法及G enera l var i ance -based 法。目前世界Co chrane 协作网已开发出相应软件R ev M an 4.2版可直接用于P eto 法M e ta 分析。其他类型数据和计算方法可查阅相关教科书。3 病例对照研究M eta 分析举例(Peto 法)

设有K 个病例)对照研究,第i 个研究结果为表1。例.为了解吸烟与肝细胞癌(H CC )的关系,利用P eto 法对5个病例)对照研究资料进行M eta 分析,结果见表2。

表1 病例对照四格表资料的基本格式

病例组

对照组合计暴 露a i b i n 1i 未暴露

c i

d i n 2i 合 计

m 1i

m 2i

T i

表2 吸烟与HCC 关系的5个病例)对照研究的M et a 分析

研究

编号病例组吸烟不吸烟对照组吸烟不吸烟OR

i

E

i

O i

-E

i

V

i

(O i -E i )2/V i

149675665570.7257.58-8.5826.302.80244647147070.6853.54-9.5425.113.63327322902770.8129.88-2.8813.380.6241021267307240.80112.78-10.78

49.302.36585

52

725

354

0.80

91.26

-6.26

27.06

1.45合 计

-38.04141.15

10.86

(引自方积乾主编《卫生统计学》.第5版,人民卫生出版社,2003.405)

表2中各项指标意义及计算步骤如下(P eto 法):3.1 计算每个研究的OR OR i =

a i d i

b i

c i

(1)

本例研究1的OR 1=

a 1d 1

b 1

c 1=49@557

566@67

=0.72,余类推。3.2 计算每个研究中吸烟者发生H CC 的期望值(E i )

E i =

m 1i n 1i T i

(2)

本例1的E i =m 1i n 1i T i =(49+67)@(49+566)

(49+566+67+557)

=57.58,余类推。

3.3 计算每个研究中吸烟者发生H CC 的方差V i

V i =

m 1i n 1i m 2i n 2i T 2i (T i -1)

(3)

本例研究1的V 1=m 1i n 1i m 2i n 2i T 2i (T i -1)

=

(49+67)@(49+566)@(566+557)@(67+557)

(49+566+67+557)2@(49+566+67+557-1)=26.30

3.4 异质性检验的统计量

设H 0:OR 1=OR 2=,=OR k

H 1:各研究间的OR i 不全相同Q =r (O i -E i )2V i -[r (O i -E i )]2

E V i

(4)

式中O i 为每个研究中吸烟者者中发生HCC 的实际例数,如研究1中为49。E i 为每个研究中吸烟者者中发生HCC 的期望例数,如研究1中为57.58。因此O 1-E 1得-8.58。V 1为每个研究中吸烟者发生HCC 的方差,如研究1为26.3。研究1中(O 1-E 1)2/V 1为2.80。

已知H 0成立时,Q 服从自由度为T =k -1的V 2分布,Q 值越大,P 值越小。若P [A ,则拒绝H 0,可以认为各研究间的异质性大,应选择随机效应模型;反之,若P >A ,则不拒绝H 0,可认为各研究间的异质性不大,应采用固定效应模型。其中A 为统计检验显著性水平,一般为0.05。

Q =r

(Q i -E i )2V i -[r (O i -E i )]2

E V i

=10.86-

(-38.04)2

141.15

=0.60

T=k-1=5-1=4,查V2界值表,P>0.05,认为5个研究间异质性不大,应该使用固定效应模型进行分析。

3.5计算合并的OR

p

OR

p =exp[

r(Q

i

-E

i

)

E V

i

](5)

本例,OR

p =exp(

-38.04

141.15

)=0.76

3.6可信区间

OR p的95%可信区间为exp[l n(OR

p )+

1.96

E V

i

](6)

本例,exp[l n(0.76)?

1.96

141.15

]=(0.65,0.90)

结论该例M e ta分析结果合并OR为0.76,95%C I

(0.65,0.90)。

小结M eta分析是在严格评价原始研究质量基础上运

用统计学方法综合多个独立研究结果,如果方法运用得当,

M e ta分析可以获得一致、准确、可靠的证据。但由于M eta分

析中存在的问题和偏倚,其分析质量会有高有低。有时M eta

分析会产生与大规模临床试验相互矛盾的结果,说明其运用

有一定的局限性。高质量的系统综述和统计方法的合理使

用是做好M eta分析的保证。

(收稿日期:2004-11-11)

#短篇报道#

静脉滴注复方丹参注射液致过敏性休克死亡1例

麦泉云

【关键词】外伤;复方丹参注射液;过敏性休克;死亡

【中图分类号】R593.1【文献标识码】B【文章编号】1671-6450(2005)01-0061-01

1病历摘要

患者,男性,62岁,农民。因跌伤左小腿2天入院。患者于2天前骑自行车不慎跌伤左小腿,当时皮肤有小片擦伤渗血,回家自行清洗涂敷碘酒,第2天擦伤处及周围青肿压痛,未作处理,第3天肿胀疼痛明显,行动不便,遂入院诊治。既往史无过敏史。入院查体:T36.8e,P60次/m i n,R18次/ m i n,BP160/90mmH g(21.3/12kP a),头颅五官无异常,心、肺、腹无异常体征。左小腿外侧见一皮肤擦损区3c m@4 c m,已结痂,周围青肿6cm@12cm,压痛。X光片提示左小腿无骨折征象。入院诊断:左小腿外伤(皮下瘀血)。予5%葡萄糖250m l加复方丹参注射液12m l(江苏康怡制药有限公司生产,批号03020811)静脉滴注,10m i n后患者诉心慌、胸闷、口唇及指尖麻木。体查P98次/m i n,R28次/m in,血压92/48mmH g,皮肤少许渗汗,主诊医生考虑输液过快(75滴/m i n)不适应所致,把液体滴速调至约35滴/m in,未引起更多注意,再过15m i n后查看患者,呈昏迷状态,口唇、指趾紫绀、抽吸样呼吸4次/m i n,脉搏触不到,即给予吸氧,肌注肾上腺素1mg,胸外心脏按压等抢救,无效死亡。

2讨论

复方丹参注射液为丹参、降香等经提取制成的灭菌水溶液,具有活血祛瘀、消肿、扩张冠脉血管等功效。一般认为中

作者单位:535000广西钦州市第二人民医院急诊科药制剂安全性高,不良反应轻微,偶有药疹[1]。同批号复方丹参注射液及葡萄糖液对其他患者无不良反应,此例出现严重过敏反应,实属少见,可能与患者特异体质有关。但对此例处理的粗心大意亦给我们留下惨痛教训:(1)认识不足。一般认为中药制剂安全性高,不良反应轻微,因此医务人员对少见的严重的不良反应认识不足,当患者诉有不适时,想当然认为与液体滴速有关。(2)教条思维。不注意分析具体情况:当基础心率为60次/m in升至98次/m i n,原本高血压患者,血压从160mmH g降至92mmH g,按概念还认为是正常心率和正常血压,没有意识到这是一个危险的信号,丧失及时阻断病情恶化的良机。(3)急救知识欠缺。当发现患者心跳呼吸停止时,只给患者吸氧,进行简单的胸外心脏按压,肌注肾上腺素,没有按心、肺、脑复苏术(CPR)进行复苏,如开通气道(气道插管等)和静脉滴注肾上腺素等。(4)目前一些地方基层医院和个体医院设备简陋,人员素质低下,滥用输液亦值得关注。通过此例提请医务人员在使用中药制剂静脉滴注时也应警惕可能出现严重不良反应。滴注过程中患者如感不适应密切观察生命体征变化,果断撤换药液,采取切实有效的急救措施如CPR等,以免酿成严重后果。

参考文献

1黄泽云.静脉滴注复方丹参致过敏性休克1例.内科急危重症杂志,2001,7(1):11.

(收稿日期:2005-01-04)