奥硝唑注射液处方工艺研究
奥硝唑氯化钠注射液说明书
奥硝唑氯化钠注射液说明书 请仔细阅读说明是并在医师指导下使用 【药品名称】 奥硝唑氯化钠注射液 【英文或拉丁名】 Ornidazole and Sodium Chloride Injection 【汉语拼音】 Aoxiaozuo Luhuana Zhusheye 【主要成分】 本品主要成分为奥硝唑，其化学名为1-（3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 【化学名】 1-（3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 【结构式及分子式、分子量】 分子式:C7H10ClN3O3 分子量:219.6 【性状】 本品为无色至微黄绿色的澄明液体。 【药理毒理】 奥硝唑主要在肝脏代谢，在体内主要以具有细胞毒作用的原药和具有细胞毒作用的中间代谢活性产物，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致其死亡，达到抗菌抗原生质的目的。 研究报道，奥硝唑对小鼠急性毒性试验表明，其LD50值，1420mg/kg（灌胃），1027mg/kg(腹腔注射)。长期毒性试验表明奥硝唑具有良好的耐受性，无致突变、致畸、致癌性，与乙醇无不良相互作用。但在用药期间对精子活动性有抑制作用，停
药后则自然恢复。 【药代动力学】 1、国内目前尚缺乏奥硝唑注射液的人体详细药动力学研究资料。 2、文献报道的奥硝唑药代动力学研究情况如下： 1）椐《马丁代尔药典》第31版（1996年版）报道，奥硝唑容易经胃肠道吸收，1.5g 单剂量口服用药在2小时内就达到约为30ug/ml的最大血浆浓度，24小时后又降到 9ug/ml，48小时降到2.5ug/ml。奥硝唑也经阴道吸收，据报道，局部使用500mg奥硝唑阴道栓剂后12小时，最大血浆浓度约为5ug/ml。 奥硝唑的血浆消除半衰期为14小时，血浆蛋白结合率小于15%，广泛分布于组织和体液中，包括脑脊液。 奥硝唑在肝中代谢，在尿中主要以轭合物和代谢物排泄，少量在粪便中排泄。已报道单剂量口服本品后于5天消除量为85%，尿中63%，粪便中22%。胆汁排泄在奥硝唑及其代谢物的消除中约占4.1%。 2）国外文献报道，健康志愿者30min静脉滴注1g奥硝唑，其半衰期t1/2为14.1±0.5h，MRT为19.4±0.6h，血浆消除率为50.6±2.1ml/min，Vss值为0.86±0.02L/kg。在体内代谢有两个主要代谢物，M1（1-（3-氯-2-丙基）-2-羟甲基-5-硝基咪唑），M4（1-（3-羟基-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑），代谢产物M1、M4的浓度低于原形药物，代谢物M1、M4的活性也远低于奥硝唑，其Cmax分别为85±6，120±6ng/ml，t1/2分别为14.4±1.0、15.5±1.2h。由于药物的清除在肝脏中进行，肝病患者的清除率会降低26-48%，半衰期及MRT值会增加19-38%，故肝病患者给药间隔应延长，以避免药物蓄积。 1~42周的幼儿术前20min滴注奥硝唑20mg/kg药代动力学特点与成人一致。 【适应症】 1、用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，包括： 1）腹部感染：腹膜炎、腹内脓肿、肝脓肿等； 2）盆腔感染：子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿，盆腔软组织感染，嗜血杆菌阴道炎等；
化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求.
附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更
奥硝唑氯化钠注射液说明书--妥苏
奥硝唑氯化钠注射液说明书 【药品名称】 通用名：奥硝唑氯化钠注射液 英文名：Ornidazole and Sodium Chloride Injection 汉语拼音：Aoxiaozuo Lühuana Zhusheye 商品名：妥苏 【成份】 1.活性成份：奥硝唑 化学名称：1-（3-氯-2羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑 化学结构式： 分子式:C7H10ClN3O3 分子量:219.63 2.辅料：氯化钠、枸橼酸和注射用水 Cas No：16773-42-5 【性状】本品为无色至微黄色的澄明液体。 【适应症】 1、用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵圆拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，包括： 1）腹部感染：腹膜炎、腹腔脓肿、肝脓肿等； 2）盆腔感染：子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等； 3）口腔感染：牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性溃疡性龈炎等； 4）外科感染：伤口感染、表皮脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等； 5）脑部感染：脑膜炎、脑脓肿； 6）败血症、菌血症等严重厌氧菌感染等。 2、用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。 3、治疗消化系统严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。 【规格】 100ml：奥硝唑0.5g与氯化钠0.9g 【用法与用量】 静脉滴注，滴注时间为60分钟，用量如下： 1、术前术后预防用药:成人手术前1-2小时静滴1g奥硝唑，术后12小时静滴500mg，术后24小时静滴500mg。 2、治疗厌氧菌引起的感染：成人起始剂量为0.5-1g，然后每12小时静滴0.5g，连用3-6天。如病人症状改善，建议改用口服制剂. 3、治疗严重阿米巴病:成人起始剂量为0.5-1g，然后每12小时静滴0.5g，连用3-6天。 4、儿童剂量为每日20-30mg/kg体重，每12小时静滴一次，滴注时间30分钟。 【不良反应】
小容量注射剂生产工艺
小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）
1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工
程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。
3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。
奥硝唑
成份: 盐酸克林霉素。 适应症: 本品适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌( 包括脆弱拟杆菌、 产气荚膜杆菌、放线菌等)所致的中、重度感染，如吸入性肺炎、 脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。 规格: 2ml：0.15g(以克林霉素计) 用法用量: 肌内注射或静脉滴注。 成人：一日0.6～1.2g，分2～4次应用；严重感染：一日1.2～ 2.4g，分2～4次静脉滴注。 4周及4周以上小儿：一日15～25mg/kg，分3～4次应用；严 重感染：一日25～40mg/kg，分3～4次应用。 本品肌内注射的用量1次不能超过600mg，超过此剂量应改为 静脉给药。静脉给药速度不宜过快，600mg的本品应加入不少 于100ml的输液中，至少滴注20分钟。1小时输入的药量不能 超过1200mg。 不良反应: 1.胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；严重者有 腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻(水样或脓血样)，伴发热、 异常口渴和疲乏(假膜性肠炎)。腹泻、肠炎和假膜性肠炎 可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。 2.血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸 性粒细胞增多和血小板减少等；罕见再生障碍性贫血。 3.过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管神经性 水肿和血清病反应等；罕见剥脱性皮炎、大疱性皮炎、多 形性红斑和Steven-Johnson 综合征。 4.肝、肾功能异常，如血清氨基转移酶升高、黄疸等。 5.静脉滴注可能引起静脉炎；肌内注射局部可能出现疼痛、 硬结和无菌性脓肿。 6.其他：耳鸣、眩晕、念珠菌感染等。 禁忌: 对本品和林可霉素类过敏者禁用。 注意事项: 1.下列情况应慎用：
维生素C注射液的处方考察与制备
实验六维生素C注射液的处方考察与制备 一、实验目的 1、通过维生素C注射液处方稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。 3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。 二、实验指导 注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。 本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。 维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。 因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施： (1)除氧溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。
制剂处方工艺小试研究流程
XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1
则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：
奥硝唑氯化钠注射液使用的不良反应调查
奥硝唑氯化钠注射液使用的不良反应调查 发表时间：2016-08-24T14:21:13.630Z 来源：《中国医学人文》2016年第8期作者：许波 [导读] 在与其他药物联合使用时，要严格的安排药物使用的顺序，保证患者的安全，此外对于肝脏功能不全患者要谨慎使用该药物。 许波（哈尔滨市道里区人民医院药剂科，黑龙江哈尔滨 150010） 【摘要】目的：探析奥硝唑氯化钠注射液使用不良反应情况。方法：选取我院2014 年3 月至2015 年6 月使用有关奥硝唑氯化钠注射液30 例患者进行分析。结果在30 例患者中，女性比男性多，年龄在20 岁至50 岁之间。结论：使用奥硝唑氯化钠注射液时，要密切监测患者的反应，已经发现异常反应立即处理。 【关键词】奥硝唑氯化钠；注射液；不良反应【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）8-0202-01 奥硝唑用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌等引起的多种感染疾病，包括包膜炎、子宫内膜炎、牙周炎、冠周炎、脑膜炎等疾病[1]。奥硝唑也用在手术前预防感染和手术后痒菌感染的治疗。本文对奥硝唑氯化钠注射液的使用产生的不良反应进行研究，详情如下。 1 一般资料与方法1.1 一般资料选取我院2014 年3 月至2015 年6 月使用有关奥硝唑氯化钠注射液30 例患者出现不良反应进行分析。 1.2 方法调查患者一般资料、病例资料，了解患者的年龄、性别、发生不良反应的时间、临床表现、用药剂量和发生不良反应的类型。根据世界卫生组织关于药品不良反应的术语对其发生药物不良反应累及的器官累及的系统、器官临床表现进行归类。 1.3 统计学处理利用SPSS19.0 软件包进行分析，计数资料用% 表示，用X2 检验，计量资料以（ⅹ ±s）表示，用t 检验；两组对比差异P ＜ 0.05 表示具有统计学意义。 2 结果2.1 患者性别、年龄与奥硝唑氯化钠注射液使用发生不良反应的相关性30 例奥硝唑氯化钠注射液报告中，男性10 例27.78%，女性20例72.22%，女性患者比男性患者多。各个年龄阶段都可能发生不良反应，最小年龄为15 岁，最大年龄为79 岁，平均年龄35.5 岁，20岁-51 岁年龄段，奥硝唑氯化钠不良反应发生率较高，一共26 例。 2.2 奥硝唑氯化钠注射液使用患者发生不良反应类型在30 例奥硝唑氯化钠注射液患者中发生不良反应的类型主要有皮肤不良反应、循环系统系统不良反应、消化系统不良反应，这三类不良反应比其他不良反应的发生率要高，差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。皮肤不良反应表现为皮肤瘙痒4 例、皮疹2 例、苍白1 例，恶心呕吐2 例；消化系统不良反应有胃部不适3 例、口腔异味3 例；循环系统不良反应有胸闷3 例、心悸4 例；呼吸不良反应有呼吸困难2 例、静脉炎2 例；全身性损伤有寒颤、乏力1 例；其他不良反应为1 例，严重不良反应有2例。 2.3 奥硝唑氯化钠注射液使用发生不良反应的时间研究显示，相比于本组其他年龄段，本组中处于20 岁至50 岁之间的患者发生不良反应的几率更高，差异显著具有统计学意义（P＜ 0.05）。在30 例患者中，大部分不良反应均发生在用药时，占25 例；在用药结束后发生不良反应有2 例；在连续用药2 至7 天后发生不良反应有3 例。本组患者有12 例患者有合并用药的情况，其中有7例患者使用了奥硝唑注射和头孢曲松钠注射液合并注射，5 例患者使用了奥硝唑注射液和头孢美唑钠注射液合并注射。 3 讨论研究显示，在本组患者中，与其他年龄段相比，20 岁至50 岁患者发生不良反应的几率更高，差异显著，具有统计学意义（P＜0.05）；女性不良反应发生几率比男性高，差异显著（P ＜ 0.05）。 在本次研究的30 例患者中，在使用奥硝唑氯化钠注射液过程中发生不良反应的患者居多，因此，在使用奥硝唑氯化钠注射液过程中，医护人员及其患者家属要加强对患者的监护，一旦有不良反应的情况发生要立刻停止用药，避免发生更严重的不良反应[2]。在本次研究的30 例患者中，有2 例患者发生严重不良反应，该2 例患者均有肝功能不全或受损的现象，奥硝唑氯化钠在肝脏代谢中，主要以轭合物和代谢物的方式进行排泄，肝功能异常患者在摄入奥硝唑氯化钠后，药物成分在体内累积而产生严重的不良反应。因袭，肝功能异常或肝功能不全患者要谨慎使用奥硝唑氯化钠注射液。注射奥硝唑氯化钠注射液患者发生不良反应一般主要表现以下5 个方面：皮肤反应、消化系统、呼吸系统、循环系统、全身性损伤等。 通过调查发现，患者发生不良反应企情况在停止输液后、或通过对症治疗可以缓解不良反应的症状，并会逐渐恢复。轻微的不良反应症状在停止输液后，可以快速缓解，如皮肤瘙痒、恶心、胸闷等症状[3-5]。综上所述，患者在使用奥硝唑氯化钠注射液治疗的过程中，要时刻监测患者的病情情况，一旦有不良反应的症状发生要立即采取相应的救治措施，在与其他药物联合使用时，要严格的安排药物使用的顺序，保证患者的安全，此外对于肝脏功能不全患者要谨慎使用该药物。 参考文献：[1] 高艳云，孔庆敏，邱召娟.54 例奥硝唑氯化钠注射液不良反应分析[J]. 中国药物警戒2014,11（3）:170-172.[2] 潘春燕.奥硝唑注射液所致不良反应的特点探析[J]. 当代医药论从，2015,13（12）:145-146.[3] 许建宏.53 例使用奥硝唑注射液出现不良反应患者的分析[J].求医问药，2012,10（2）：422-423.[4] 杨小芳，路晓钦，董志等. 重庆市奥硝唑氯化钠注射液不良反应/ 事件分析[J]. 中国医院药学杂志,2015,(18):1679-1682.[5] 周望春. 奥硝唑注射液不良反应分析[J]. 中国医院用药评价与分析，2015，15（12）：1660-1662.
注射剂生产车间工程设计[001]
注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。
关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。
(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。
奥硝唑注射液与常用注射液的配伍稳定性研究
【摘要】目的 研究奥硝唑注射液与常用注射液的配伍稳定性。方法 对奥硝唑注射液与常用14种注射液配伍稳定性进行总结性分析。结果 奥硝唑可与11种药物配伍使用，稳定性较好。与炎琥宁、阿魏酸钠和奥美拉唑配伍后出现沉淀，提示药物之间有配伍禁忌。结论 奥硝唑与其他注射液配伍应用时应谨慎，保证配伍稳定性及安全用药。 【关键词】奥硝唑注射液；配伍；稳定性 【中图分类号】R942 【文献标识码】B 【文章编号】1674-9316（2015）09-0214-02 doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.09.170 Analysis on Stability of Compatibility Between Ornidazole Injection and Common in Jection ZHANG Xiaohua People’s Hospital of Fuyu County in Heilongjiang Province，Qiqihar 161200，China 【Abstract】 Objective Stability of compatibility between ornidazole injection and common injection is to be analyzed. Methods Make a summative analysis on stability of compatibility between ornidazole injection and other 14 kinds of common injection. Results Ornidazole injection is of stability to be compatible with 11 kinds of common injection; however， there is precipitation to be seen after combination between ornidazole injection with Yanhuning， sodium ferulate or omeprazole， which is taken as a sign of medication incompatibility. Conclusion It is required to be careful to get ornidazole injection combined with other kinds of infections， which is of importance to guarantee compatibility stability and medication safety. 【Key words】Ornidazole injection，Compatibility，Stability 奥硝唑注射液为临床常用药。目前，随着药理作用研究的不断深入及成熟，该药物应用逐渐广泛，且应用时多与其他液体配伍，交替输入患者体内。奥硝唑与其他药物混合后有无配伍问题是药理研究的主要方向。现对奥硝唑注射液与常用14种注射液配伍稳定性进行总结性分析，并将分析结果报告如下。 1 奥硝唑注射液与常用14种注射液配伍分析 1.1 头孢菌素类 1.1.1 头孢拉定将2 g头孢拉定溶于奥硝唑（用量100 ml，浓度0.25%）中，充分混合，观察条件25℃，时长8 h。结果显示，液体外观无变化，且含量及PH值比较稳定，采用高效液相色谱法对其分析后，未出现新峰，提示可配伍。 1.1.2 头孢吡肟将1 g头孢吡肟溶于奥硝唑（用量200 ml，浓度0.25%）中，充分混合，观察条件25℃，时长6 h。结果显示，液体外观无变化，且含量及PH值无明显变化，采用紫外扫描法对其分析后，未出现新吸收峰，提示可配伍。 1.1.3 头孢呋辛钠将1 g头孢呋辛钠溶于奥硝唑（用量100 ml，浓度0.25%）中，充分混合，观察条件25℃，时长8 h。结果显示，配伍4 h内液体外观无变化，液体颜色随时间延长而逐渐加深，PH值随时间延长而逐渐增加，对其色谱图进行分析，未出现新峰，提示两种药物可在4 h内配伍。 1.1.4 头孢匹胺钠将1 g头孢匹胺钠溶于奥硝唑（用量100 ml，浓度0.5%）中，充分混合，观察条件20℃，时长6 h。结果显示，液体外观、紫外吸收光谱及PH值基本无变化，含量变化不明显，提示可配伍。 1.1.5 头孢替唑钠将1 g头孢替唑钠溶于奥硝唑（用量200 ml，浓度0.5%）中，充分混合，观察条件25℃，时长8 h。结果显示，液体外观无变化，含量及PH值有轻微改变，采用紫外扫描法对其分析后，未出现新吸收峰，提示可配伍。 1.1.6 头孢哌酮钠将1 g头孢哌酮钠溶于奥硝唑（用量100 ml，浓度0.5%）中，充分混合，观察条件25℃，时长8 h。结果显示，两者混合6 h内，液体含量变化小于5%，且PH值及外观变化较不明显；6 h后，液体出现混浊，并析出头孢哌酮钠，提示两种药物可在6 h内配伍。 1.1.7 头孢噻肟钠将1 g头孢噻肟钠溶于奥硝唑（用量100 ml，浓度0.5%）中，充分混合，将其分别置于4℃、25℃及37℃环境下观察8 h。结果显示，液体在4℃、25℃及37℃环境下，外观及PH值变化不明显，含量变化小于5%，最大吸收波长及吸收曲线无明显变化，提示可配伍。 1.1.8 头孢曲松钠将0.5 g头孢曲松钠溶于奥硝唑（用量100 ml，浓度0.5%）中，充分混合，观察条件25℃，时长8 h。结果显示，液体外观、含量及PH值变化较不明显，采用紫外扫描对其分析，未出现吸收峰，提示可配伍。 1.2 其他药物 1.2.1 炎琥宁将炎琥宁溶于奥硝唑中，充分混合，立即产生白色沉淀。 1.2.2 维生素C 将0.5 g维生素C溶于奥硝唑中，充分混合，观察条件20℃，时长6 h。结果显示，液体外观、含量及PH值变化较不明显，吸收曲线无变化，提示可配伍。 1.2.3 阿奇霉素将0.5 g阿奇霉素溶于奥硝唑中，充分混合，观察条件室温，时长8 h。结果显示，液体外观、含量、PH值、紫外吸收峰变化较不明显，提示可配伍。 1.2.4 奥美拉唑将40 mg奥美拉唑溶于奥硝唑中，充分混合，立即产生黄褐色沉淀。 1.2.5 阿魏酸钠将阿魏酸钠溶于奥硝唑中，充分混合，立即产生粉红色沉淀。 1.2.6 左氧氟沙星将0.2 g左氧氟沙星溶于奥硝唑中，充分混合，观察条件20℃，时长6 h。结果显示，液体外观、含量、PH值、紫外吸收峰变化较不明显，提示可配伍。 2 结果 分析显示，奥硝唑可与头孢呋辛钠、头孢噻肟钠、头孢拉定、头孢哌酮钠、头孢匹胺钠、头孢吡肟、头孢曲松钠、头孢替唑钠、维生素C、阿奇霉素、左氧氟沙星11种药物配伍使用，稳定性较好。与炎琥宁、阿魏酸钠和奥美拉唑配伍后出现沉淀，提示药物之间有配伍禁忌。 3 讨论 奥硝唑适用于临床治疗由多形拟杆菌、脆弱拟杆菌、真杆菌、幽门螺杆菌、梭杆菌、消化链球菌等敏感厌氧菌导致的感染性疾病，具体包括外科感染、口腔感染、腹部感染、盆腔感染、脑部感染等［1］。 工作单位：161200黑龙江省富裕县中医院
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创
注射剂剂处方工艺研究信息汇总模板
注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：
注射剂一致性评价征求意见稿
附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA 橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求
（一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 2、工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告： ?药品终端灭菌工艺验证； ?直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；
小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明
小容量注射剂生产工艺流程图：
一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。 纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理（纯化水的制备） 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗，更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。
五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。