胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的系统评价

自1997年首次使用胆碱酯酶抑制剂(ChEI)治疗阿尔茨海默病以来,多数临床医师和绝大多数患者均把胆碱能药物,如多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明作为轻至重度阿尔茨海默病的一线药物治疗用药。这些药的药代动力学特征有轻度差异,但都是通过阻断乙酰胆碱酯酶,抑制乙酰胆碱这种与记忆相关的重要神经递质的失活。这类药物可以改善阿尔茨海默病的临床表现。为评估上述药物治疗因阿尔茨海默病引发的轻、中或重度痴呆的疗效,英国牛津大学的Birks检索了Cochrane痴呆与认知改善组登记库,从中提取相关数据进行分析,并于今年1月25日在线发表了分析结果。

多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明这3种ChEI对轻至重度阿尔茨海默病都是有效的。在治疗开始前,无法确定药物治疗对哪些患者更有效。无证据表明ChEI治疗是没有价值效益的。尽管上述3种药的作用模式略有不同,但没有证据表明其疗效存在差异。与利凡斯的明相比,多奈哌齐导致的不良反应更少。如果在给患者用药前逐步细致地进行超过3个月的常规剂量滴定,患者对加兰他敏和利凡斯的明的耐受性与多奈哌齐相当。多奈哌齐的滴定较简单,因考虑使用较低剂量。

阿尔茨海默预后和治疗

认知功能的衰退是不可避免的,但病情进展的速度是不可预料的.存活期自2年至20年不等,平均为7年.

对阿尔茨海默病的一般性治疗原则与所有痴呆的治疗相同(见上文痴呆的治疗).

某些能增强胆碱能神经传递的药物,例如Donepezil[即安理申(aricept)],至少在疾病的早期阶段能暂时改善记忆功能.不过,这些药物并不能改变基本病理变化的稳步恶化.他克林(tacrine)引起的不良反应较多.安理申开始试用的剂量是每天晚上1次5mg,过4~6周以后,可增加至10mg;须连续用药数月才能评估其疗效.有关抗氧化剂(如维生素E),雌激素和非类固醇抗炎药的治疗尚在研究之中.

许多药物都能引起中枢神经系统不良反应,包括精神错乱和倦怠.镇静剂如苯二氮类药物,应尽可能避免使用.抗胆碱能药物,例如某些三环类抗抑郁剂,抗组胺制剂,抗精神病药物以及苯甲托品,均应避免使用.

银杏叶浸出物能使阿尔茨海默病或血管性痴呆病例的记忆丧失与其他症状进展有所减慢或有中度的逆转.银杏叶制剂可能起着自由基清除剂的作用.不良反应很轻微;治疗应用尚需进一步研究.

老年痴呆症前兆是什么

导读:一般老年痴呆症前兆有什么呢?由于前期老年痴呆症患者的生活基本可以自理,所以很多时候人们往往忽视了老年痴呆症前兆,被发现时基本都是中晚期了。因此了解老年痴呆症前兆可以帮助患者及时发现病情,以及更好的治疗老年痴呆症。

老年痴呆症,指的是一种持续性高级神经功能活动障碍,简单点说就是在没有意识障碍的状态下,记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面发生了障碍。一般老年痴呆症常常发生在50岁以后,起病隐匿,发展缓慢,最早期往往是以逐渐加重的健忘开始,如果不注意,通常不容易发现,常听有些老年人说:“老了,记性不行了,不中用了。”这其实可能就是老年痴呆症的先兆。

一般老年痴呆症前兆有什么呢?下面请百济药师来为大家介绍老年痴呆症前兆。

老年痴呆症前兆

1、记忆力减退:尤其是近记忆力减退是老年痴呆症早期最常见的前兆。经常忘记近期得到的一些信息,如约会、人名或电话,忘记熟人的名字,不记得刚刚发生(甚至自己做过)的事,还有拿什么东西转手就忘。

2、不能完成熟悉的工作:难以胜任日常家务,而这些家务通常不需要思考。例如,经常做饭的人现在却不知如何做,以前是个精于计算的人,现在连买菜的小账和简单的加减法都算不清。

3、语言障碍:甚至连简单的词汇也不能表达,每个人说话都会偶尔找不到合适的词,但老年痴呆症患者经常忘记简单的词语或以不恰当的词语表达,结果说出来的话或写出来的字让人无法理解。

4、对时间和地点搞不清楚:忘记今天是什么日期,即使在熟悉的街道也会迷路,分不清白天黑夜。

5、判断力受损:比如不分季节乱穿衣服,花钱没有概念。

6、理解力下降:老年痴呆症患者可能很难跟上他人交谈时的思路。对看过的东西没有评价能力,看电视剧时,以前还能评价一下,现在连昨天看过的剧情都说不明白。

老年痴呆症对老年人的危害是很大的,所以一旦发现身边的人患上了老年痴呆症就应进行及时有效的治疗,以免给患者日后的治疗带来痛苦。

治疗老年痴呆药物的研究

导读:老年痴呆(AD)是老年人中的常见病,其原因可能是大脑萎缩或脑器质性发生病变,是一种慢性病变综合征,主要表现是智能衰退[1]。老年痴呆现在并不能彻底治愈,但是通过一定的药物治疗,可延缓甚至停止老年痴呆的恶化[3]。

该病的临床表现有很多,主要有智能缺损、记忆力发生渐进性减退、情感障碍等,同时病人还伴有姿势、步态的改变,病人额在患病时对日常生活也失去一定的判断力,尤其是疾病晚期,会渐渐出现自理困难、对外界反应全无等现象。

老年痴呆常用的治疗该病的药物很多,依照其作用机制包括改善胆碱系统功能类药物、血管扩张剂、脑循环保护剂等。脑血管扩张药主要用来改善脑功能和增加脑的血流量来达到治疗目的,例如达纳康是银杏叶制剂,它可以通扩张毛细血管来增强脑血循环,大脑代谢调节剂主要是用来改善人的认知功能,胆碱能药物通过抑制CHE来提高病人体内的乙酰胆碱水平,改善病人的认知和行为障碍,减缓疾病的进展,胆碱酯酶抑制剂最常见的副作用包括呕吐、恶心、食欲减退、腹痛等,逐渐增加量的用法可能减轻这些症状[4],抗氧化剂维生素E的治疗的安全性和较好的耐受性,雌激素则有抗氧化作用,并刺激与认知有关的神经递质来改善脑环境[]。还有其他一些治疗药物如丙炔苯丙胺、非类固醇类抗炎药等,由于该病的复杂性,所有的这些治疗老年痴呆的药物都有待进步改善[6]。

本文通过对治疗老年痴呆几种常见药物的疗效进行研究和分析,希望获得最佳治疗药物,现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料随机选取200例患有老年痴呆的病人,其中男性占128例,女性占72例,年龄在60—90岁间,经统计平均年龄73.7岁;病人的临床表现为认知障碍112例,计算能力差109例,表情淡漠、反应迟钝76例,言障碍54例,思维障碍72例,定向力障碍4 5例,人格障碍36例,生活自理能力障碍146例;说粗话、暴力32例,夜间吵闹18例,随地大小便54例。平均分成的四组老年痴呆患者的基本资料如年龄、性别等无明显的差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法对随机选取200例患有老年痴呆的病人进行如下处理,将这些病人平均分成四组,每组50人,都采用药物治疗,分别服用多奈哌齐、金纳多、维生素E、雌激素进行治疗,统计四组病人的在药物治疗后的生活情况和并发症,对这四组药物的疗效进行对比分析。

1.3 统计学方法采用SPSSl3.0统计软件进行分析,统计资料采用t检验和X2检验,当P<0.05表示存在显著性差异,有统计学意义。

2 结果

通过药物治疗试验我们发现,四组病人在进行药物治疗后,四组病人中无死亡病例,金纳多的疗效最为显著,有62%的病人情况发生明显好转,且金纳多组的不良反应少,只有2例;多奈哌齐的治疗效果较显著,有58%的发生好转,但不良反应较多;维生素E组和雌激素组的疗效较差,只有46%和44%的发生明显好转,不过无不良反应产生。四组药物治疗的临床效果比较见表1,四组的并发症情况见表2。

表1 四组药物治疗的临床效果比较

组别例数有效无效

金纳多组50 31(62%)19(38%)

多奈哌齐组50 29(58%)21(42%)

维生素E组50 23(46%)27(54%)

雌激素组50 22(44%)28(56%)

注:金纳多与多奈哌齐组的疗效无明显差异P>0.05,与另外两组有明显差异P<0.05。

表2 四组的并发症情况

组别例数并发症数死亡率

金纳多组50 2(4%)0

多奈哌齐组50 9(18%)0

维生素E组50 0 0

雌激素组 5 0 0 0

注: 多奈哌齐组和其他三组比有显著差异P<0.05

3 讨论

四组病人在进行药物治疗后,四组病人中无死亡病例,说明四种药物对病人无过高的伤害作用,其中金纳多的疗效最为显著,有62%的病人情况发生明显好转,且金纳多组的不良反应少,只2例,表明达纳康治疗老年期痴呆具有促智和提升日常生活能力的作用;多奈哌齐的治疗效果较显著,有58%的发生好转,但不良反应较多;维生素E组和雌激素组的疗效较差,只有46%和44%的发生明显好转,不过无不良反应产生,说明维生素E和雌激素治疗还需进一步研究。

综上,上述几种治疗老年痴呆药物可以使病人的日常自理、人际交往和生活质量得到提高,其中金纳多的疗效最为显著,适于临床推广应用。

健脑片治疗老年痴呆好吗?

导读:阿尔茨海默病是渐进性的,衰退性的。虽然这种病在任何年龄都能出现,但是通常在60~70之间出现。当人们被诊断出患有该病时,通常还能活5~10年,然而新的研究显示这种病的存活率正在不断下降,目前,患上该病之后大约还能存活3.3年。

在医学上认为阿尔茨海默病即所谓的老年痴呆症。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。

健脑片的主要的成分是当归、天竺黄、肉苁蓉(盐炙)、龙齿(煅)、山药、琥珀、五味子(酒炙)、天麻、柏子仁(炒)、丹参、益智仁(盐炒)、人参、远志(甘草水炙)、菊花、九节菖蒲、赭石、胆南星、酸枣仁(炒)、枸杞子共19味。

健脑片的主要主治功能是补肾健脑、安眠益智。用于用脑过度、记忆衰退、神经衰弱、惊悸失眠、头晕目眩、心烦易倦、畏寒体虚,身亏腰痛及老年痴呆等症。

由于老年痴呆是一种比较复杂的症状,因此在使用健脑片治疗的同时,对于老年痴呆的患者还可以从以下的一些方面进行护理。

1。尽量保持患者生活环境中的各种事物恒定不变,必须改变时要采用缓慢渐进的方式。痴呆患者学习新事物的能力很差,生活环境的改变会使其不知所措,加速自理能力的下降。但现实生活中变化总是难免的,护理者应尽量使这一变化小一点、慢一点,并反复教导和训练患者适应新环境。

2。提供适当的帮助。照料痴呆病人并不等于替他做一切事,那将使其生活能力迅速下降。应鼓励他去做力所能及的所有事情,同时给予必要的帮助。痴呆患者就是在做最熟悉的事情时,也可能遇到困难而产生挫折感,进而退缩回避,并最终丧失做此事的能力,适当的帮助可避免此种情况的发生。

3。简单原则。生活是复杂的,不要试图训练痴呆患者去完成那些复杂的工作,如做饭、用洗衣机等,那只会加重他们的挫折感,引起不必要的情绪反应。告诉他们在哪里上厕所、在哪里睡觉也许更重要。另一方面,在训练患者做那些简单的事情时,应使程序和步骤减到最少。

4。耐心。由于痴呆患者理解力、记忆力减退,因此在接受指导时大多反应较慢,或因遗忘护理者的要求而停滞不动。护理者需不急不躁,多给患者一些时间,并心平气和地反复指导,方能取得更好的效果。

以上是关于健脑片的简单的说明,详情可以到正规医院或是药店咨询。

《药物设计学》-组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计

南开大学现代远程教育学院考试卷 2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》 主讲教师:李月明 一、请同学们在下列(20)题目中任选一题,写成期末论文。 1.利用互联网资源,简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计 2.利用互联网资源,查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物,指出其 作用靶点、临床用途及副作用。 3.利用互联网资源,查询三到四个拟肾上腺素类药物,论述化合物的构效关系、 临床用途、不良反应及使用注意事项。 4.利用互联网资源,查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物,简述化合物的开发 过程,化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。 5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果 6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。 7.简述肽类化合物的生物活性(举三到四个实例即可),并简述对肽骨架进行修 饰的常用方法。 8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式,并简述卡托普利的开发过程及 临床用途。 9.用互联网资源,查询三到四个COX-2的选择性抑制剂,指出其与靶标的作用方 式,并指出其临床用途及注意事项。 10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。 11.利用互联网资源,查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,指出其结构 的共性和不同之处,其作用机制以及临床用途。 12.利用互联网资源,查询三到四个叶酸类抗代谢药物,指出其作用靶标、药物与 靶标的作用关系及其主要的临床用途。 13.利用互联网资源,查询三到四个嘧啶类抗代谢药物,指出其作用靶标、药物与 靶标的作用关系及其主要的临床用途。 14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。 15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。 16.利用互联网资源,查询三到四个实际案例,通过这些案例说明如何进行基于片 段的药物设计。 17.利用互联网资源,查询三到四个前药案例,并说明这些前药设计的设计思想、 在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。 18.利用互联网资源,查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂,说明这些药物与靶标之 间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。 19.利用互联网资源,从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。 20.利用互联网资源,简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。

实验2 乙酰胆碱酯酶抑制法快速测定果蔬中的残留农药

K 0 K t 吸光度A 实验二 乙酰胆碱酯酶抑制法快速测定果蔬中的残留农药 目前有机磷、氨基甲酸酯类农药是我国大量使用的杀虫剂,虽然这类农药与过去使用的有机氯农药相比,降解速度较快,但在果蔬中的残留仍然较为严重。由于该类农药能抑制人体内乙酰胆碱酯酶的生理活性,神经传导因此受阻,引起神经麻痹乃至死亡,对人类健康造成极大危害。对于果蔬中的农药通常采用气相色谱等方法进行分析,但分析时间长,操作步骤烦琐,适用于实验室分析。长期以来在大部分果蔬市场中,通常采用乙酰胆碱酯酶抑制法进行快速检测,即以乙酰胆碱酯酶作为检测试剂,采用农药残留检测仪,根据乙酰胆碱酯酶活性变化的程度来测定果蔬样品中的残留农药。 一、 实验目的 1. 了解果蔬中残留农药的分析方法; 2. 掌握酶抑制分析方法的原理及操作方法; 3. 理解农药残留性评价的意义。 二、 实验原理 有机磷和氨基甲酸酯类农药能抑制昆虫中枢和周围神经系统中乙酰胆碱酯酶的活性,造成神经传导介质乙酰胆碱的积累,影响正常传导,使昆虫中毒致死,酶抑制法就是根据这一昆虫毒理学原理,对农药残留进行检测。 以乙酰胆碱为底物,在乙酰胆碱酯酶(ACHE )的作用下,乙酰胆碱水解成胆碱和乙酸,胆碱和二硫双对硝基苯甲酸(DNTB )产生显色反应,使反应液呈黄色(于410nm 处有最大吸收峰)。 根据酶促反应动力学原理,在没有有机磷和氨基甲酸酯类农药存在时,底物在酶的催化作用下发生水解,反应速率可以用吸光度值随时间的变化率K 0来表示。当有机磷和氨基甲酸酯类农药加入到酶的显色体系中时,农药抑制了酶的活性,影响显色体系的反应速度,此时体系吸光度随时间的变化率为K t ,则有机磷和氨基甲酸酯类农药对酶的活性的抑制率Y 的计算公式如下: %1000 0?-= K K K Y t K 0:空白样品的吸光度随时间变化曲线的斜率值 K t :样品溶液的吸光度随时间变化曲线的斜 率值 其中K 0和K t 都可通过以下过程进行推导和计算。 在样品的测量过程,选取每隔等步长时间测定一次吸光度值,3分钟内共测定7个数据点。设数据点如下 表: t 1 2 3 4 5 6 7 A A 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 则线性回归所得A ~t 曲线的斜率K 为: 2 22272176543212 2 )721(7 1 )721() ()721(71 )765432()(7171 +++-++++++?+++-++++++= -- = ∑∑∑∑∑ A A A A A A A A A A t t A t A t K i i i i i i

乙酰胆碱酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂,即抗胆碱酯酶药。能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活性,使胆碱能神经末梢释放的ACh不致被AChE水解,导致ACh浓度增高,使ACh的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢,可分为可逆性和不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。 (一)可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 生物碱,季铵类,叔胺类。 毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱,为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构,当与AChE的催化部位结合后,生成无活性的氨基甲酰化的AChE,其水解速率较乙酰化的AChE 慢的很多,但最终还是可以被水解,释放出活性的AChE,因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类,性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药,用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide),溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride,亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride,亦称酶抑宁,酶斯的明)。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱,作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药,目前正研究用于治疗老年性痴呆。众多研究发现一些具有乙酰胆碱酯酶抑制的活性成分,主要为生物碱类、萜类和香豆素类等结构类型的化合物,表1、图1分别对其活性和结构进行了归纳。其中生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂如石杉碱甲、加兰他敏等因活性高、选择性强而受到广泛的关注。 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 即,有机磷农药

抗胆碱酯酶药

第七章抗胆碱酯酶药 一、选择题 A型题 1、新斯的明最明显的中毒症状是: A 中枢兴奋 B 中枢抑制 C 胆碱能危象 D 青光眼加重 E 唾液腺分泌增多 2、新斯的明作用最强的效应器是: A 胃肠道平滑肌 B 腺体 C 骨骼肌 D 眼睛 E 血管 3、抗胆碱酯酶药不用于: A 青光眼 B 重症肌无力 C 小儿麻痹后遗症 D 术后尿潴留 E 房室传导阻滞 X型题 4、新斯的明可用于: A 术后腹气胀和尿潴留 B 胃肠平滑肌痉挛 C 重症肌无力 D 阵发性室上性心动过速 E 缓慢性心律失常 5、不可用于治疗青光眼的药物有: A 氨甲酰胆碱 B 匹鲁卡品 C 氯磷定 D 阿托品 E 依色林 6、新斯的明具有很强的兴奋骨骼肌作用,主要机理有: A 抑制胆碱酯酶 B 兴奋运动神经 C 直接激动骨骼肌运动终极的N2-R D 直接抑制骨骼肌运动终极的N2-R E 促进运动神经末梢释放ACh 二、简述题 1、毛果芸香碱与毒扁豆碱对眼睛的作用比较。 选择题答案: 1 C 2 C 3 E 4 ACD 5 ABD 6 ACE (一) A型题 2. 抗胆碱酯酶药的适应症不包括 A. 重症肌无力 B. 腹气胀 C. 尿潴留 D. 房室传导阻滞 E. 阵发性室上性心动过速 3. 兴奋骨骼肌作用明显的药物是 A. 阿托品 B. 筒箭毒碱 C. 普萘洛尔 D. 新斯的明 E. 酚妥拉明 4. 新斯的明属于何类药物 A. M受体激动药 受体激动药 B. N 2 受体激动药 C. N 1

D. 胆碱酯酶抑制剂 E. 胆碱酯酶复活剂 5. 新斯的明兴奋骨骼肌的作用机制是 A. 抑制胆碱酯酶 受体 B. 直接激动骨骼肌运动终板上的N 2 C. 促进运动神经末梢释放Ach D. A+B E. A+B+C 6. 重症肌无力病人应选用 A. 毒扁豆碱 B. 氯解磷定 C. 阿托品 D. 新斯的明 E. 毛果芸香碱 7. 胆碱酯酶抑制药不用于下述哪种情况 A. 青光眼 B. 房室传导阻滞 C. 重症肌无力 D. 小儿麻痹后遗症 E. 手术后腹气胀和尿潴留 8. 有关新斯的明的临床用途下列错误的是 A. 重症肌无力 B. 阵发性室上性心动过速 C. 平滑肌痉挛性绞痛 D. 通常不作眼科缩瞳药 E. 解救非去极化肌松药中毒 9. 去除支配骨骼肌的神经后,再用新斯的明,对骨骼肌的影响是 A. 引起骨骼肌收缩 B. 骨骼肌先松弛后收缩 C. 引起骨骼肌松弛 D. 兴奋性不变 E. 以上都不是 10. 新斯的明最强的作用是 A. 兴奋肠道平滑肌 B. 兴奋骨骼肌 C. 缩小瞳孔 D. 兴奋膀胱平滑肌 E. 增加腺体分泌

胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的系统评价 自1997年首次使用胆碱酯酶抑制剂(ChEI)治疗阿尔茨海默病以来,多数临床医师和绝大多数患者均把胆碱能药物,如多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明作为轻至重度阿尔茨海默病的一线药物治疗用药。这些药的药代动力学特征有轻度差异,但都是通过阻断乙酰胆碱酯酶,抑制乙酰胆碱这种与记忆相关的重要神经递质的失活。这类药物可以改善阿尔茨海默病的临床表现。为评估上述药物治疗因阿尔茨海默病引发的轻、中或重度痴呆的疗效,英国牛津大学的Birks检索了Cochrane痴呆与认知改善组登记库,从中提取相关数据进行分析,并于今年1月25日在线发表了分析结果。 多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明这3种ChEI对轻至重度阿尔茨海默病都是有效的。在治疗开始前,无法确定药物治疗对哪些患者更有效。无证据表明ChEI治疗是没有价值效益的。尽管上述3种药的作用模式略有不同,但没有证据表明其疗效存在差异。与利凡斯的明相比,多奈哌齐导致的不良反应更少。如果在给患者用药前逐步细致地进行超过3个月的常规剂量滴定,患者对加兰他敏和利凡斯的明的耐受性与多奈哌齐相当。多奈哌齐的滴定较简单,因考虑使用较低剂量。 阿尔茨海默预后和治疗 认知功能的衰退是不可避免的,但病情进展的速度是不可预料的.存活期自2年至20年不等,平均为7年. 对阿尔茨海默病的一般性治疗原则与所有痴呆的治疗相同(见上文痴呆的治疗). 某些能增强胆碱能神经传递的药物,例如Donepezil[即安理申(aricept)],至少在疾病的早期阶段能暂时改善记忆功能.不过,这些药物并不能改变基本病理变化的稳步恶化.他克林(tacrine)引起的不良反应较多.安理申开始试用的剂量是每天晚上1次5mg,过4~6周以后,可增加至10mg;须连续用药数月才能评估其疗效.有关抗氧化剂(如维生素E),雌激素和非类固醇抗炎药的治疗尚在研究之中. 许多药物都能引起中枢神经系统不良反应,包括精神错乱和倦怠.镇静剂如苯二氮类药物,应尽可能避免使用.抗胆碱能药物,例如某些三环类抗抑郁剂,抗组胺制剂,抗精神病药物以及苯甲托品,均应避免使用. 银杏叶浸出物能使阿尔茨海默病或血管性痴呆病例的记忆丧失与其他症状进展有所减慢或有中度的逆转.银杏叶制剂可能起着自由基清除剂的作用.不良反应很轻微;治疗应用尚需进一步研究. 老年痴呆症前兆是什么 导读:一般老年痴呆症前兆有什么呢?由于前期老年痴呆症患者的生活基本可以自理,所以很多时候人们往往忽视了老年痴呆症前兆,被发现时基本都是中晚期了。因此了解老年痴呆症前兆可以帮助患者及时发现病情,以及更好的治疗老年痴呆症。 老年痴呆症,指的是一种持续性高级神经功能活动障碍,简单点说就是在没有意识障碍的状态下,记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面发生了障碍。一般老年痴呆症常常发生在50岁以后,起病隐匿,发展缓慢,最早期往往是以逐渐加重的健忘开始,如果不注意,通常不容易发现,常听有些老年人说:“老了,记性不行了,不中用了。”这其实可能就是老年痴呆症的先兆。 一般老年痴呆症前兆有什么呢?下面请百济药师来为大家介绍老年痴呆症前兆。 老年痴呆症前兆 1、记忆力减退:尤其是近记忆力减退是老年痴呆症早期最常见的前兆。经常忘记近期得到的一些信息,如约会、人名或电话,忘记熟人的名字,不记得刚刚发生(甚至自己做过)的事,还有拿什么东西转手就忘。 2、不能完成熟悉的工作:难以胜任日常家务,而这些家务通常不需要思考。例如,经常做饭的人现在却不知如何做,以前是个精于计算的人,现在连买菜的小账和简单的加减法都算不清。

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与子宫内膜异位症的研究进展

·综述·组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与子宫内膜异位症的研究进展 王水英1综述,黄荷凤2审校 (1.杭州师范大学临床医学院,杭州310036;2.浙江大学医学院附属妇产科医院,杭州310016) 【摘要】子宫内膜异位症是一个妇科常见病,其发病机制目前尚不明确,目前认为它与表观遗传 改变有密切关系。组蛋白乙酰化修饰是表观遗传调控的重要机制之一。现结合国内外文献报道,对组 蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与子宫内膜异位症的发病及治疗前景做一综述。 【关键词】子宫内膜异位症;组蛋白去乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶抑制剂 中图分类号:R711.71文献标志码:A文章编号:1004-7379(2012)05-0401-03 子宫内膜异位症(简称内异症,endometriosis)主要表现为盆腔疼痛和不孕,约10% 15%的育龄期妇女深受其影响。目前其发病机制尚不明确,但大量研究表明,内异症是一个表观遗传性疾病[1,2]。组蛋白修饰和DNA甲基化是表观遗传调控的主要机制。组蛋白修饰主要包括组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化等,其中研究最多的是组蛋白乙酰化修饰。组蛋白乙酰化修饰是可遗传的,也是可逆的,可通过相应抑制剂抑制其变化,恢复相关基因的转录而达到治疗疾病的目的。本文就组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与内异症的关系做一综述。 1组蛋白去乙酰化酶与子宫内膜异位症 组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰影响染色质重塑,在基因表达调控中扮演着重要的角色。组蛋白乙酰化修饰由功能相互拮抗的两种蛋白酶催化完成:组蛋白乙酰基转移酶(his-tone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetyltases,HDACs)。HATs将乙酰基转移到组蛋白赖氨酸残基上,中和组蛋白电荷,使转录因子、调节因子复合物和RNA合成酶更接近DNA,使基因更容易表达。相反,HDACs 的去乙酰化作用恢复了组蛋白的正电荷,增加了DNA与组蛋白之间的引力,使核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。在正常生理状态下,HATs 与HDACs对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下,HDACs的表达明显增加,使原有的平衡状态被打破,导致一些基因的表达失衡,进而引起疾病的发生。目前在人体已发现18种HDACs,根据与酵母的同源性划分为4类:Ⅰ型与酵母去乙酰化酶RPD3有相似的催化位点,包括HDACl、HDAC2、HDAC3和HDAC8;Ⅱ型类似酵母去乙酰化酶Had1,包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10;Ⅲ型HDACs是NAD依赖的去乙酰化酶Sir2家族,是一类高度保守的基因,不能被Ⅰ、Ⅱ型HDACs抑制剂所抑制,包括sirt1 sirt7;Ⅳ型包含有Ⅰ和Ⅱ型HDACs的催化位点,但又不完全同源,只有HDAC11。目前研究较多的主要是Ⅰ型和Ⅱ型HDACs。 HDACs广泛存在于人体各组织中。不同类型的HDACs 在不同组织中的表达存在差异。Ⅰ型HDACs(HDAC1、HDAC2及HDAC3)在正常子宫内膜组织中有不同程度的表达[3]。在子宫内膜癌组织中,HDAC2高水平表达,且表达高低与预后密切相关[4]。目前为止,HDACs与内异症的相关报道国内外均少见。我们[5,6]前期进行了有关HDAC1与内异症的相关研究,发现HDAC1蛋白在内异症在位内膜和异位内膜组织的表达明显高于正常子宫内膜,内异症内膜组织中HDAC1的高表达说明这些细胞的组蛋白以去乙酰化占优势,也就是这些细胞的组蛋白处于低乙酰化状态,抑制了某些基因的表达。内异症在位内膜与异位内膜之间HDAC1的表达无明显差异,说明两者来源的遗传一致性。最近,Kawa-no等[7]报道子宫内膜异位囊肿间质细胞组蛋白H3、H4的乙酰化水平明显低于正常子宫内膜间质细胞,与我们的推测一致,也进一步证实了内异症中确实存在组蛋白乙酰化修饰的异常。在肿瘤细胞的研究中发现,当HDAC1基因缺失时,细胞阻滞在G1期或不能完成G2/M的转化,导致细胞生长抑制及细胞凋亡增加[8]。HDAC1可能通过抑制与细胞周期相关基因的转录而影响细胞的增生和凋亡。内异症在位内膜与异位内膜组织中HDAC1的高表达,说明这些细胞的特性发生了变化-增生能力增加而凋亡能力下降,促使内膜细胞更易在宫腔以外的地方继续生长而形成异位病灶。HDAC1在内异症的异常表达可能在内异症的发生、发展中起着重要作用,另一方面从组蛋白修饰角度说明内异症是一种表观遗传学疾病,至于HDAC1通过什么机制参与内异症发病,目前尚不清楚。除HDAC1外的其它HDACs是否也与内异症的发病有关,有待进一步研究证实。 2组蛋白去乙酰化酶抑制剂与子宫内膜异位症 内异症是一个妇科常见病,治疗方法目前以手术和药物为主。非根治性手术存在复发的可能,而药物治疗的副作用及停药后的复发,患者也难以接受。因此,内异症的治疗已 现代妇产科进展2012年5月第21卷第5期Prog Obstet Gynecol,May2012,Vol.21,No.5

乙酰胆碱酯酶活性抑制剂筛选比色法检测试剂盒产品说明书

乙酰胆碱酯酶活性抑制剂筛选比色法检测试剂盒产品说明书(中文版) 主要用途 乙酰胆碱酯酶活性抑制剂筛选比色法检测试剂是一种旨在通过乙酰胆碱酯酶反应系统中,在抑制剂存在与否的情况下,所释放出巯基胆碱,与Ellman试剂反应后,产生黄色5-巯基-2-硝基苯甲酸产物,出现吸光峰值的变化,即采用比色法来评价样品酶活抑制能力的权威而经典的技术方法。该技术经过精心研制、成功实验证明的。其适用于各种抑制剂筛选检测。产品严格无菌,即到即用,操作简捷,性能稳定。 技术背景 乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase;AchE;EC3.1.1.7),又称为红细胞胆碱酯酶(RBC cholinesterase),广泛存在于真核生物,包括某些植物,尤其在脑组织、神经肌肉连接处(neuromuscular junction)、中枢神经系统的胆碱能突触(cholinergic synapses)和红细胞膜上高度表达,催化主要的神经传导介质乙酰胆碱的水解反应,产生乙酸和胆碱,终止突触传导。其功能在于调节乙酰胆碱作用。神经毒气,例如有机磷沙林(Sarin),抑制乙酰胆碱酯酶活性,导致神经肌肉瘫痪,最终发生窒息(asphyxiation)。血清乙酰胆碱酯酶浓度显著降低与有机磷杀虫剂中毒有关,因此血液检测是环境污染的重要指标。基于人工合成底物碘化硫代乙酰胆碱(acetylthiocholine iodide),在抑制剂存在与否的情况下,通过乙酰胆碱酯酶的作用,水解产生乙酸和硫代胆碱(thiocholine),与Ellman试剂5,5-二硫基-双(2-硝基苯甲酸)[5,5’-dithiobis-(2-nitrobenzoic acid);DTNB]反应后,产生黄色的5-巯基-2-硝基苯甲酸(5-thio-2-nitrobenzoic acid;TNB),通过其吸收峰值的变化(412nm波长),来定量分析乙酰胆碱酯酶抑制剂的效应。乙酰胆碱酯酶反应系统为: Acetylcholinesterase acetylthiocholine iodide →acetate + thiocholine inhibitor DTNB + thiocholine →TNB + choline-S-S-TNB 产品内容 缓冲液(Reagent A)20毫升 反应液(Reagent B)2毫升 底物液(Reagent C)2毫升 阴性液(Reagent D)1毫升 产品说明书1份 保存方式 保存在-20℃冰箱里;反应液(Reagent B)和底物液(Reagent C)避免光照;有效保证6月 用户自备

不同酶源乙酰胆碱酯酶的抑制剂筛选

· 27 · 刘佳莉1,2 ?苑玉和1?陈乃宏1 1. 天然药物活性物质与功能国家重点实验室,中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京,100050,中国 2. 天津中医药大学,天津,300193,中国 【摘要】 目的:建立一种可靠、快速、便捷、经济的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase ,AChE )抑制剂的筛选方法,为新药发现阶段AChE 抑制剂的筛选提供经济可靠的微量筛选方法,然后对植物提取物样品进行筛选。方法:分别采用电鳗AChE 、人源红细胞AChE 、大鼠海马区、纹状体匀浆液中的AChE 为酶源。以96孔板为载体,利用优化的Ellman 方法,在生理pH 值和温度的条件下,以他克林和石杉碱甲作为阳性对照,检测对不同酶源AChE 的抑制作用,确定最佳酶反应条件(最佳底物浓度、反应时间、显色剂浓度),并对植物提取物样品的AChE 抑制作用进行检测。结果:采用上述四种酶源的AChE 进行AChE 抑制剂微量筛选方法操作简便快速、可靠经济。其中应用电鳗AChE 进行筛选显示灵敏度较高,他克林和石杉碱甲对电鳗AChE 的抑制作用相当,而对人源红细胞AChE 、大鼠海马区、纹状体匀浆酶源的抑制作用,石杉碱甲明显优于他克林,所筛选植物提取物对AChE 均没有抑制作用。结论:本实验中所建立的筛选方法操作简便、快速、可靠经济,可用于纯化合物的筛选。【关键词】 乙酰胆碱酯酶;石杉碱甲;他克林;阿尔茨海默病 【中图分类号】 R965.1 【文献标识码】 A 文章编号:2095-1396(2011)03-0027-004 Comparative Study on Screening Acetylcholinesterase Inhibitors from Different Enzyme Sources LIU Jia -li 1,2 ,YUAN Yu -he 1,CHEN Nai -hong 1 1. S tate Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines ,Institute of Materia Medica ,Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College ,Beijing ,100050,China 2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ,Tianjin ,300193,China 【ABSTRACT 】 Objective :To establish a reliable ,fast ,convenient and economical method of screening acetylcholinesterase inhibitors ,and use it to screen acetylcholinesterase inhibitors from extracts of plants. Methods :Using the optimized Ellman method ,we examined the inhibition effects of tacrine and huperzine on acetylcholinesterase enzyme from electric eel ,human erythro-cyte ,rat hippocampus ,striatum homogenate in 96-well plates under physiological pH value and temperature. The concentration of AChE ,substrate and DTNB ,and reaction time were optimized. We also detected the inhibition effect of plant extracts on AChE. Results :Practical microassays for screening AChE inhibitors were successfully established by using AChEs mentioned above. 不同酶源乙酰胆碱酯酶的抑制剂筛选方法比较 基金项目: 国家自然科学基金项目(No.U832008,30973887,81073078,81102831,90713045,81072541),科技部项目(No.2010DFB32900), 国家科技重大专项(No.2012ZX09301002-004) 作者简介:刘佳莉,女,硕士生;研究方向:神经药理学和神经生物学;Tel/Fax:+86-10-63165182,E -mail:liujialiyx@https://www.360docs.net/doc/959756135.html, 通讯作者:?陈乃宏,男,研究员,博士生导师;研究方向:神经系统疾患创新药物开发及作用机制;Tel/Fax:+86-10-63165177,E -mail: chennh@https://www.360docs.net/doc/959756135.html,

第五章 胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂

第五章胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂 第一节胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同,胆碱受体分为两类:即毒蕈碱样胆碱受体,简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体,简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型,N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂(又称为抗胆碱酯酶药)通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物,多数为研究ACh的构效关系,设计开发的合成药物。 一、胆碱受体激动剂 (一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类 对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分,进行结构修饰,发展了用于临床的M胆碱受体激动剂,并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明:正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的,三甲季铵结构具有最佳活性,当三个甲基被较大基团例如乙基取代时,具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰,Ing提出了5原子规律,即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时(H-C-C-O-C-C-N)具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降,若甲基取代在季氨氮原子的位时,烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用,但二者作用均小于乙酰胆碱,无临床应用价值;若甲基取代在氮原子的位,称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用,体内被胆碱酯酶水解速率慢,作用时间延长,其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰,当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时,活性下降,如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久,对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定,可以口服,具有M样和N样作用,选择性差,毒副反应较 大,临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆碱, 称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用,S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体,临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。

实验三杀虫剂对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用

实验三杀虫剂对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用 一、试验原理和目的 在昆虫中枢神经系统的兴奋性突触中,乙酷胆碱是主要神经递质,它通过生物合成、释放以及与受体的结合,使得神经传导能正常进行。当神经接受到某一刺激时,冲动传导到突触处,就由突触前膜释出含有乙胆碱的小囊胞,一次冲动可释出小囊胞100-150个,每个小囊胞含有乙酰胆碱(ACh)分300-2000个。在突触后膜上约有乙酰胆碱分子900个就可产生局部膜电位的去极化,致神经传导正常进行。多余的乙酰胆碱分子及完成刺激受体后而解离的乙酰胆碱分子应立即被突触间隙的乙酰胆碱酯酶(AChE)所水解,使神经又处于静止状态而有利于迎接下一个刺激。因此,比较乙酰胆碱酯酶的活力和性质,可以作为测定神经递质的一个指标。 有机磷酸酯和氨基甲酸酯类杀虫剂在昆虫体内主要作用于神经系统,抑制胆碱酯酶的活性,导致神经传导的阻抑而引起昆虫中毒死亡。研究其毒理机制,胆碱酯酶活力是重要指标之一。其活力测定方法较多,发展较快,有测压和测pH法、比色法、电化学法、荧光法、放射法等。其中比色法中由于应用的底物和显色剂不同,又有不同的测定方法。本实验主要介绍一种常用的比色测定方法乙酰硫代胆碱一二硫双对硝基苯甲酸法(ASCh一DTNB法)。 该法是Ellmanl961年创制的方法,其原理是应用乙酰硫代胆碱(ASCh)为底物,在胆碱酯酶作用下水解为硫代胆碱及乙酸,然后以二硫双对硝基苯甲酸(DTNB)为显色剂,形成黄色产物,在412nm处有最大吸收峰。生成物浓度和光密度在一定范围内密切相关,故用分光光度计可以进行定量测定,以此代表AChE的活性。 本实验通过测定有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂对昆虫乙酰胆碱酯酶活力的影响,以理解该两类杀虫剂的作用机理,并熟练掌握该酶活性测定方法。 二、仪器、试剂和材料 1. 仪器 721型分光光度计、冰箱、离心机、恒温水浴、匀浆器、具筛刻度试管、吸管等。 2. 供试昆虫 5或6龄的粘虫或家蝇成虫。 3. 试剂 (1) %溶液生理盐水:称取kcl 1.5g,加入蒸馏水,置于100ml的容量瓶中。 (2) ×10-3M谷胱甘肽(还原型)生理盐水溶液:称取谷胱甘肽(还原型)0.030733g,以%的%溶液生理盐水定容于50ml的容量中。

实验2乙酰胆碱酯酶抑制法快速测定果蔬中的残留农药

实验二 乙酰胆碱酯酶抑制法快速测定果蔬中的残留农药 目前有机磷、氨基甲酸酯类农药是我国大量使用的杀虫剂,虽然这类农药与过去使用的有机氯农药相 比,降解速度较快,但在果蔬中的残留仍然较为严重。由于该类农药能抑制人体内乙酰胆碱酯酶的生理活 性,神经传导因此受阻,引起神经麻痹乃至死亡,对人类健康造成极大危害。对于果蔬中的农药通常采用 气相色谱等方法进行分析,但分析时间长,操作步骤烦琐,适用于实验室分析。长期以来在大部分果蔬市 场中,通常采用乙酰胆碱酯酶抑制法进行快速检测,即以乙酰胆碱酯酶作为检测试剂,采用农药残留检测 仪,根据乙酰胆碱酯酶活性变化的程度来测定果蔬样品中的残留农药。 一、 实验目的 1. 了解果蔬中残留农药的分析方法; 2. 掌握酶抑制分析方法的原理及操作方法; 3. 理解农药残留性评价的意义。 实验原理 有机磷和氨基甲酸酯类农药能抑制昆虫中枢和周围神经系统中乙酰胆碱酯酶的活性, 造成神经传导介 质乙酰胆碱的积累,影响正常传导,使昆虫中毒致死,酶抑制法就是根据这一昆虫毒理学原理,对农药残 留进行检测。 以乙酰胆碱为底物,在乙酰胆碱酯酶( ACHE )的作用下,乙酰胆碱水解成胆碱和乙酸,胆碱和二硫 双对硝基苯甲酸(DNTB )产生显色反应,使反应液呈黄色(于 410nm 处有最大吸收峰)。 根据酶促反应动力学原理, 在没有有机磷和氨基甲酸酯类农药存在时, 底物在酶的催化作用下发生水 解,反应速率可以用吸光度值随时间的变化率 K o 来表示。当有机磷和氨基甲酸酯类农药加入到酶的显色 体系中时,农药抑制了酶的活性,影响显色体系的反应速度,此时体系吸光度随时间的变化率为 K t ,则有 机磷和氨基甲酸酯类农药对酶的活性的抑制率 Y 的计算公式如下: K = 、€ -S ti)2 7 1 (A 1 2A 2 3A 4A 4 5A 5 6A 6 7A 7) -了仆 2 7) (A A 2 … A 7) (12 22 72) <(1 2 7)2 3(A 7 —'AJ ■ 2(A 6 — A2)■ IA 5「A 3、 Y=——L 100% K o K o :空白样品的吸光度随时间变化曲 率值 K t :样品溶液的吸光度随时间变化曲 率值 吸光度A 线的斜 线的斜 计算。 定一次 点如下 t 1 2 3 4 5 6 7 A A 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 K o K t 其中K o 和K t 都可通过以下过程进行推导和 在样品的测量过程,选取每隔等步长时间测 吸光度值,3分钟内共测定7个数据点。设数据 表: 则线性回归所得 A ?t 曲线的斜率K 为: 1 二.t i A t i 二.A 7

乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 - 简介 乙酰胆碱酯酶 acetylcholine esterase 简称AchE(也称真性胆碱酯酶):活性高,选择性水解Ach的必需酶,能使乙酰胆碱(ACh)水解成胆碱和乙酸。 乙酰胆碱酯酶 acetylcholine esterase EC3.1.1.7。胆碱酯酶中的I型(即true choli-neesterase)底物特异性高,因为只分解以乙酰胆碱为中心的狭窄范围的底物,故特此这样称呼。 乙酰胆碱酯酶 - 在神经肽代谢中的作用 Chubbe等的研究证明,AchE具有羧肽酶和氨肽酶的活性。在体外,AchE能水解脑啡肽(Enk)和P物质(SP),但不能水解生长抑素(Som)和血管加压素(VSP)等。进一步的研究证明,AchE作为肽酶,其水解肽的活性部位和作为酯酶的活性部位不同。值得注意的是,神经系统许多非胆碱能的,含大量AchE的神经元同时亦含有各种神经肽类物质。如脊髓背根节的SP能细胞即是AchE强阳性。 最近的研究显示,高度纯化的来自电鳗电器官或牛血清的AchE具有蛋白酶样或外切酶的活生。对于血清蛋白质,AchE能发挥C端残基的清除作用。此外,

AchE的蛋白酶样作用还得到分子生物学证据的支持,氨基酸分析显示,AchE蛋白质分子与蛋白酶样内切酶以及血清羧肽酶的氨基酸序列相似。在它们的C端36个残基范围内,有40%氨基酸序列和蛋白酶的活性片段相同。 乙酰胆碱酯酶 - 电生理和行为效应 AchE的树突或胞体释放 树突/胞体释放是神经分泌的一种特殊形式。黑质多巴胺神经元属非胆碱能,似乎很少接受胆碱能传入投射,但黑质细胞内含有大量AchE。研究发现,脑内的AchE可以有膜结合型和非膜结合型(可溶的)两种形式,黑质多巴胺能神经元的树突或胞体能够将AchE(可溶型)分泌到细胞外液中,称为AchE树突释放现象。显然,AchE的树突释放现象和Ach的释放无关。因为应用胆碱能阻断剂或拮抗剂并不能影响AchE的树突释放。同时,AchE在脑室内的分布以及脑脊液中的含量都和Ach不一致,由于电镜观察在黑质内没有发现树树突触的存在,所以黑质内经树突或胞体释放出的物质能相对自由的扩散。因此,在黑质AchE可能发挥一种非突触性的调节作用,以调节黑质一纹状体投射神经元的胞体对其远端树突传入信号的敏感性。 AchE的电生理及行为效应 研究发现细胞外AchE能改变黑质多巴胺神经元的电活性及动物的运动行为。大剂量应用时,AchE抑制黑质多巴胺能细胞的自发放电,但在生理学剂量时它能增加黑质细胞的放电频率。Creenfield通过体外培养细胞内记录方式发现在灌流中加入AchE能引起黑质细胞膜的显著超极化,并伴有膜输入电阻的降低,用不可逆性的胆碱酯酶抑制剂苏曼(soman)预先处理AchE,然后将其加入脑片培养液中,不能改变AchE对膜的电学性质的影响。上述实验表明,AchE 对黑质多巴胺能神经元膜有电学特性的作用与AchE水解Ach作用无关,并还具有高度结构特异性。 应用微电极直接将AchE注射到大鼠的黑质内,结果引起大鼠的运动行为改变,表现为行动迟缓和木僵状态。一次AchE注射后大鼠的行为变化可持续相当长的时间,其机制尚不清楚。推测在生理状态下,AchE从黑质多巴胺能细胞的树突释放后,能对其本身和邻近细胞的生理活动产生一定影响,这可能是一种新

计算机辅助药物分子设计乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成

乙酰胆碱酯酶抑制剂的计算机辅助药物设计 一、立项依据 1.1阿尔茨海默氏病的危害及治疗现状 乙酰胆碱酯酶(AChE)是老年痴呆疾病阿尔茨海默氏病(AD)的一个酶抑制剂作用靶点,AChE催化乙酰胆碱的裂解反应,导致乙酰胆碱的缺失,直接造成神经信号传递失败,引起老年痴呆症[1]。随着人口老龄化速度的快速增加,AD病人日益增多,已经成为继心血管疾病和肿瘤之后严重威胁老年人生命健康的主要疾病之一。据预测,我国到21世纪中叶60岁以上的老龄人口将达到4亿左右,并将成为世界上老年人口最多的国家[2]。 抑制乙酰胆碱酯酶的活性可以明显改善和缓解病人的症状,乙酰胆碱酯酶抑制剂是美国FDA唯一允许作为治疗老年痴呆症的药物,且只有4种药物获得FDA 许可,分别为:Tacrine(他克林)、Donepezil(多奈哌齐)、Rivastigmine(利斯的明)、Ga-lantamine (加兰他敏)[3]。老年痴呆症发病缓慢、持久、呈进行性发展,需长期服药才能见效,上述4种应用于临床的AChE抑制剂大多存在半衰期短、较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点,不利于患者长期服用。 1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展 多奈哌齐(Donepezil)是特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,其具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用,选择性强,作用时间长[4]。多奈哌齐作为现阶段效果较好的临床抗 AD 药物。苏慧,潘见等[5]拟用药效团构建和分子对接的方法设计新型乙酰胆碱酯酶抑制剂,增强其靶点性,简化分子结构,提高其药效。刘艾林、光红梅等[6]利用AChE 抑制剂需具有疏水性和可离子化氮原子这一特性,通过对具有这种基本结构特性的新型化合物苯戊烯酮衍生物进行 AChE 活性抑制作用检测, 通过应用比较分子力场分析(CoMFA)方法, 研究化合物结构与活性之间存在的规律, 为设计合成具有较高 AChE 抑制活性的化合物和研发新型抗AD药物提供信息。郅慧、陈兰妹、张琳琳等[7]应用虚拟筛选的方法,在自建的虚

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