常州市生物制药与精细化工发展规划研究报告
常州市生物制药与精细化工
发展规划研究报告
邵明
前言
近年来现代生物技术异军突起，已经成为二十一世纪世界科学技术研究的核心课题，以现代生物技术为基础的生物医药作为生命科学的一个重要分支被公认为二十一世纪最有前途的产业之一，正在对人类生活方式和生存环境产生广泛而深远地影响。生物医药和精细化工密切相关，从广义上讲生物医药是精细化工的一部分，或者说生物医药是由精细化工吸纳生物方法来实现的。生物医药和精细化工将成为二十一世纪最热门的产业。“精细化”已成为衡量一个国家、地区化学工业现代化水平的标志，发达国家的“精细化率”已超过60%，我国仅40%。尽快缩小与发达国家在这一领域的差距，努力赶上发达国家的先进水平，是我国生物医药和精细化工产业的重要任务。
经过几十年的发展，我市的生物医药及精细化工产业已形成了一定的基础，具备了一定的优势。面对世纪之初和“入世”
后的机遇与挑战，分析了解国际、国内生物医药、精细化工的现状和发展趋势，回顾总结我市生物医药、精细化工的发展经验、教训,提出我市生物医药、精细化工的发展方向、目标和重点，已显得十分必要。
本规划主要对我市生物医药、精细化工的发展提出导向性意见，通过大量的信息来引导企业的发展，并推荐一批有较好发展前景的项目供有关领导和业内人士参考。
第一部分生物制药
一、国内外生物制药的现状及趋势
1．国内外生物制药发展的现状分析
（1）国际生物制药发展的现状
二十一世纪是生命科学的世纪，生物技术产业将对医疗、制造业、农业和环境保护发挥十分重要的作用。世界各国政府都对本国二十一世纪生物技术的发展进行了详尽的规划。美国把2000年1月定为“美国国家生物技术月”，以此来促进生物制药产业的发展。日本也紧随其后，于2000年l月召开了由5个部（科学技术厅，教育部，工业部，农林水产部，通
商产业部）的联席会议，共同商讨发展日本生物技术产业的基本战略和制订日本二十一世纪生物技术发展规划。日本认为发展生物技术将是继发展石油，电子，航空等工业之后二十一世纪可持续发展的有效途径之一。
生物技术是指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合，改造或重新创造设计细胞的遗传物质、培育出新品种，以工业规模利用现有生物体系，以生物化学过程来制造工业产品。生物技术产品类型已经极其多样化，主要产品类型为疾病治疗剂、诊断试剂、预防药物与兽用治疗剂，已广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、襄性纤维变性和一些罕见的遗传疾病。据Parexel s pharmaceutical R ＆D statistical source book报告，已有723种生物技术药物正在进行通过FDA审批（包括I-Ⅲ期临床及FDA评估），还有700种药物在早期研究阶段（研究与临床前），有200种以上产品已到最后批准阶段（Ⅲ期临床与FDA评估）。
美国是现代生物技术的发源地，又是应用现代生物技术研制新型药物的第一个国家，多数基因工程药物都首创于美国。美国生物技术市场资本总额超过400亿美元，年研究经费达50亿美元以上；正式投放市场的生物工程药物40多个，有369种生物技术药物正在临床研究，主要涉及治疗肿瘤、感染
性疾病、神经脊髓疾病、心脏疾病、呼吸疾病、AIDS/HIV 感染及相关疾病、自身免疫性疾病、皮肤病、遗传病、血液病、糖尿病等200多种疾病。美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物计有11种。如Anti-VEGF（抗内皮细胞生长因子），治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌（Ⅱ期临床）；Dendreon 公司的Dendritic cell vaccine（树突细胞疫苗），治疗前列腺癌（Ⅲ期临床）等。
目前世界上正在研究开发的生物技术药物品种63%在北美，25%在欧洲，7%在日本，5 %在其它地方。生物技术药品市场45％在美国，28％在欧洲，37％在世界各地。欧美在各国生物技术及其产品的专利申请中也占有很大比重。见表1
表1 世界生物技术专利分布
生物技术工业经过25年努力，创造了35种重要治疗药
物，年销售额已超过70亿美元。全球已有生物技术制药公司2 000多家，其中美国有1300家，欧洲有700家。生物技术产业为美国创造了12万个就业机会，在欧洲提供了2.75万个就业机会，而且未包括其相关支撑产业与制药行业。已有20％的美国生物技术制药公司股票上市，也有相当比例的欧洲生物技术制药公司的股票上市，获利的生物技术公司正在逐年增加。已经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。1995年有100种生物技术药品上市（1994年18种），总销售额超过200亿美元。1996年又上市7个新品种。
据美国PhRMA协会生物技术组织报告，1995年16种主要生物技术药物的总销售额为68．62亿美元。其中：年销售额前三位的分别是EPO，适应治疗贫血，年销售额16.50亿美元；B型肝炎疫苗，适应治疗血管造形术中血凝块，年销售额10亿美元；G CSF，适应治疗叶嗜中性白细胞减少，年销售额9.36亿美元。美国生物技术药物已占药品销售额的10%，1997年总销售额为80亿美元。生物技术药品销售额还会以20%左右速度上升。迄今已有大约75个生物技术药物通过审批进入市场，其中有些是同种药物的不同剂型。已有6种生物技术药物年销售额超过5亿美元，但还没有一种生物
技术药物进入世界药品销售额的前10名。
（2）我国生物制药现状
近年来，我国现代生物技术医药产业获得了突破性发展。在1993年第一个基因药物批准试生产至今，我国完成研制开发并投放市场的生物药品已达18种，其中有三种是我国拥有自主知识产权的一类新药，目前世界上销售额排在前10位的生物技术药物，我国已有8种上市销售，我国基因工程药物和疫苗的研制，已初步实现了仿制到创新、从实验室到商品化的根本性转变，目前正进行临床前研究或临床Ⅰ、Ⅱ期试验的有20余种，如：治疗血小板增殖、贫血的血小板生成素（rh TPO）、治疗骨髓移植及癌症的白细胞介素-6（rh IL-6）、医治癌症及免疫缺陷病白细胞介素-12（rh IL-12）和白细胞介素-15（rh IL-15）、肿瘤坏死因子（TNF）衍生物、医治2型糖尿病的类胰岛素生长因子-1（IGF-1）以及人血清白蛋白、肝细胞生长因子等。同时单克隆抗体诊断试剂盒和酶试剂盒方面已有10多种投入正式生产和临床应用。
表2：我国已批准上市的主要生物工程药品及上市时间
2000年我国生物制药业生产总值为8．7亿美元，销售增长率达到21.6%。全国有200多家注册的生物技术公司，真正涉及到基因工程技术的不到100家，其中已申报基因工程药物、并在有关部门登记立项的只有60家左右，而已获得基因工程药物试生产许可或生产批文的企业为48家，目前共有67家公司分别在上海和深圳股票交易所上市。
近年来我国制药业和药品市场发展虽然很快，但与发达国家的生物技术产业相比，还存在规模小、新品研究开发能力薄弱、产业化水平低等问题。
目前我国正在研制的创新性基因工程药物主要有肿瘤坏
死因子（TNF）、神经营养因子、激素降钙素、酶、其他基因重组蛋白质、重组毒素及蛇毒成分及单克隆抗体及受体等。
2．生物技术药物发展的趋势
生物技术发展日新月异，药物的创新进一步得到提高。今后10 年对生物技术药物的创新与发展具有重大影响的10大关键技术及正在开发的生物药物品种类型，见表3、表4。
表3 10大热门生物技术
表4 正在研究开发的生物技术药物类型
今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。主要涉及下列医疗领域:
1．肿瘤。在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤（如应用户干扰素基因治疗骨髓瘤）。有一种肿瘤疫苗已进入I期临床，其工艺是从患者中取出肿瘤细胞，导入GM-CSF基因，在患者化疗后，用此疫苗进行连续治疗。
基质金属蛋白酶抑制剂（TNMPs）对抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。其中之一是Bryotatins，它是一种天然产物，为大环内酯化合物，由海洋生物苔鲜虫分离获得。人工合成的化合物为仿胶原蛋白含羟胺结构的小分子化合物，已进入临床试验的有BB-94和BB-2516，前者水溶性较差，后者水溶性良好，可供口服使用。
2．神经退化性疾病。老年痴呆症帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因于rhIGF-1已进入Ⅲ临床。它是一种神经促进因子，有助于帕金森氏患者保持脑功能和延长寿命，还在加紧研究促进神经生长因子分泌的小分子作为这类疾病的有效治疗剂。GDNF（胶质细胞源神经营养因子）是由胶质源细胞株（glial-cell line）产生的促神经生长的因干，已在进行临床试验，结果表明GDNF能保持帕金森氏症患者的脑细胞活性。
神经生长因疗（NGF）和BDNF（脑源神经营养因子）用于治疗本稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗小可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳
定作用，现已进入Ⅲ期临床．Genentech的溶栓活性酶（Activase重组tPA）用于中风患者治疗，可以消除症状30％。
3．自身免疫性疾病。许多炎症由自身免疫缺陷引起、如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如Genentech公司研究一种入源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床；Cetor’s公司研制一种T NF-α抗体用于治疗风湿件关节炎，有效率达80％。Chiron公司的β干扰素用于治疗多发性硬化病。La J0lla公司研制的LJP394用于治疗红斑狼疮已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。LJP349是一种具有抗原缺定簇基因的DNA片段，能与卢细胞表面抗体结合。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导人患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。
应用蛋白质工程技术构建融合蛋白，产生多种新型免疫活性分子，如CH925是IL-6/IL-2的融合蛋白，除具有IL-6与IL-2的活性外，还具有促红系细胞形成活性．又如PLXY321是GM-CSF/IL-3的融合蛋白，它对IL-3受体具有更强亲和力，且具有EPO功能。
4．冠心病。美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor’s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。Michigan医学中心应用基因疗法去阻止冠脉栓塞也很有特色。
基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。1995年美在研的l00个临床研究项目中，有597个课题与基因转移有关。基因治疗用于治疗肿痛、肝炎、艾滋病、老年痴呆、帕金森氏症和遗传性疾病，如囊性纤维变性激力型贫血、血友病、风湿件关节炎、哮喘和高胆同醇血症等。到2000年基因治疗时形成70亿美元的收入，美国已有30多个基因治疗公司，如NIH与Johns Hopkins大学合作发现P53肿瘤抑制基因不仅能抑制DNA复制，而且也能刺激受损DNA修复。今后10年，基因治疗会形成一个大市场。
转基人技术用于构造转基因植物和转丛因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ临床，预计2001年上市。用转基因绵羊生产人乳铁蛋白，预计2000年可进入市场。
将霍乱菌B蛋白基因转入马铃薯所得霍乱疫菌，每天食用100g，7d即对获得免疫力。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。
此外，应用可降解的多聚物将重组蛋白类药物制成缓释放微囊是一种有效的新剂型。蛋白质稳定剂的研究也促进了这类剂型的发展，如每月使用一次的人生长素长效制剂已进入临床。这种制剂的优点是剂量小，给药次数少，使原先难于商品化的品种进入工业化。
总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。根据Consulting Resources Corporation统计，生物技术药物的销售规模将从1996年的1OO亿元扩大到2006年的320亿美元。治疗药物平均年增长16％，诊断药物年增长9％，将达到40亿美元。
二、常州生物制药现状
我市生物制药产业十分有限，尚未正式起步，但涉及生物技术产品的企业已有一定规模。主要生产企业有常州生化千红制药有限公司，常州医药原料厂，常州生物医药工程有限公司，
常茂生物化学工程股份有限公司。以上企业2001年工业总产值在2.5亿元左右，利税达7000万元。而全市精细化工和生物制药2001年总产值110亿元，生物制药所占比例只占2.27%（其中生化产品占有一半以上）。真正的生物制药所占比例只有不到1%。
常州生化千红制药有限公司已有二十多年生化制药经验，也是真正的生化制药企业，其主导产品有胰激肽原酶、胰弹性酶，它对糖尿病、慢性肾病的防治效果明显，该产品生产技术已通过江苏省科技厅鉴定，是国家火炬计划项目。L-天门冬酰胺酶的生产已达到日本该产品的同等水平，该药对淋巴癌、白血病有较好的治疗效果，其附加值高，国内进口价为400元/支，而千红生产的产品定价为180元/支，国内独家生产，在生产技术和市场占有率上有绝对优势。肝素钠在临床应用上十分广泛，它是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物，它的衍生物还运用于调血脂、抗炎、抗过敏以及免疫调节等，它是我国主要的出口药物之一，该产品生产技术已通过省科技厅鉴定，已列入江苏省高新技术产品，已通过江苏火炬计划验收，并获得部级科技进步三等奖。千红制药公司的生物制药品种都已通过了国家GMP认证。该企业是目前我市最有发展前景的生物制药企业。
常州四药制药有限公司是我市制药行业发展很好的企业之一，以合成药为主并延伸至成品药，目前在市场上有影响的产品有奥克、盐酸氟西汀片、盐酸氨溴索片、缬克、律克、盐酸西替利嗪片、兰勃索等，企业在管理水平上向国外企业看齐，不断加快技术创新，并致力于消化、心血管、呼吸、精细及抗过敏新型药物的研发、生产，同时开发手性药物、多肽生化药物、抗肿瘤药物等。企业在不断进取的同时受到进入WTO的影响越来越大，今后的竞争不是市场竞争，而是知识产权的竞争，国内很多有效益的药物由于受知识产权的限制而不能生产，如何应对新的挑战是常州四药以及我市制药行业面临的最大问题。
常茂生化股份是以生化技术来生产食用有机酸的，常茂生化有计划向生化制药行业发展，目的使一些产品可以衍生为生物制药。该公司目前正与国内各大科研院所合作开发手性药物，现已在一些领域取得突破性进展。常茂目前还没有进入生物医药行业，只是具备了发展的条件。
我市其它有关生物制药或生物化工的产品很少，常州制药股份的原料药厂少数激素药物如黄体酮等也可归类于生物制药中，江苏省激素研究所（金坛）真正生物制药品种几乎没有。而全市有条件搞生物制药项目的企业很多，除上面提到的企业，还
有以生物发酵生产洁霉素的常州兰陵制药厂、以生物发酵方式生产抗菌素“硫酸依米替醒（国家一类新药）的常州方圆制药厂、以及武进制药厂、亚邦集团等企业，因为他们有一定的科研开发基础及与国内生物制药研究单位合作的优势，同时企业领导有生物制药方面发展的计划和考虑。这是我市生物制药发展的基础。
概括起来，常州发展生物医药产业还是有一定的条件和机遇。巨大的产业发展空间，扎实的医药产业基础，较为雄厚的研发力量，以及较强的经济实力，都将为我市生物医药的发展创造良好的条件。
三、常州生物制药发展思路、目标、方向和重点
1．发展思路
生物医药产业是知识经济时代的主导产业之一。为尽快促进生物医药产业形成规模和产业优势，我市生物医药产业的发展思路为：
（1）以提高整体竞争力为目标，以体制创新和知识创新为动力，以招商引资和经济结构调整为主线，实现经济总量的跨越式增长和产业水平的大幅度提高。
（2）在产业发展过程中，坚持规模产品与特色产品发展兼顾，新产品开发与老产品二次开发并重，使科研创新、生产制
造、流通服务各环节协调发展，建立有效的产业链。
在生物医药产业发展中，要遵循原则三条原则：
（1）充分发挥市场机制作用原则。进一步发挥市场对资源配置的基础性作用，加强政府宏观调控，按照社会主义市场经济规律和世界贸易组织的运作规则，培育和发展现代生物制药企业。
（2）积极吸引投资，扶植产业壮大原则。支持国内外投资者在常州发展现代生物制药企业，为各类投资者创造公平的发展环境。尽快壮大产业规模，在国内形成比较优势。
（3）快速发展，抢占制高点原则。以开发具有我国自主知识产权的技术和产品为目标，集中攻关，积极开发研制高技术、高附加值的产品，实现跨越发展，占据国内制药领域科研和生产的制高点。
2．发展目标
通过5-10年的努力，提高生物制药在我市国民经济和社会发展中的贡献率，建立和完善我市生物技术研究、产品开发相关的平台技术和技术体系，增强生物制药技术的创新能力和国际竞争能力，努力实现生物制药技术产业5年综合实力上台阶，10年形成产业优势的目标。
（1）产业规模壮大。未来10年，工业增加值要力争年均
增长30%；2005年全市制药行业的销售收入、产值、利润、税收比2000年翻一番。2010年比2005年再翻一番。
（2）科技创新领先。培育一批具有市场竞争能力和自主开发能力的骨干创新实体。常州药物研究所、千红生化、四药制药等形成一批有自主知识产权的新产品。科研开发费（R＆D）占销售收入的提取率上升到15%以上，与国际、国内药研机构建立广泛的合作关系，其研发能力达到国内同类企业先进水平。
（3）企业快速发展。形成一批骨干企业，以千红生化、方圆制药、四药制药、常药股份为主，到2005年骨干企业年销售总额5.0亿元以上，2010年争取达到骨干企业年销售总额10.0亿元以上。争取有二家企业在主版或创业版上市。
（4）产品形成优势。形成一批年销售额超过5000万元和年销售额超过1亿元的产品；每年争取完成1-2件新药品种的产业化。
3．方向和重点
根据国内外生物医药产品开发现状与发展趋势，结合常州生物医药产业情况，今后常州生物医药发展的方向和重点应该是：
（1）利用基因重组等技术开发基因工程医药产品。随着
分子生物学的发展，基因工程在药物开发、疾病诊断及治疗中发展迅速。基因工程产品具有很高技术含量并受知识产权保护，同时国家新的新药审批办法的规范，使其容易形成相对垄断经营，带来超常规利润，也必将在医药市场发展中所占的比重越来越大，是非常有前景的发展方向。基因工程医药产品包括基因工程疫苗和单克隆抗体及多肽和蛋白质。我市要依托常州延申生物技术有限公司、常州药业股份有限公司等企业，发展基因工程疫苗，开发以干扰素和生长素为重点的活性蛋白与多肽类药，开发靶向药物，主要是开发抗肿瘤药物，治癌药物及人工血管药物等。
（２）利用现代生物技术（生化技术）发展生化制药产业。生化制药见效快，企业建设投资较少，效益好。常州市的开发实力雄厚，已开发出多个生化新药，如常州千红生化的胰激肽原酶、胰弹性酶等。所以应大力发展生化制药，强化已有优势。重点发展生物活性激素及霉制剂。
（3）利用固定化细胞工程技术发展酶工程技术产品及酶类产品。酶工程技术产品主要指抗生素，氨基酸和有机酸。酶类产品包括超氧化物歧化酶（SOD）纤溶酶类，弹性酶等。充分发挥我市常茂生物化学工程有限公司、常州生化厂等企业的优势，扩大L-苹果酸；DL-苹果酸；L-天冬氨酸、弹性酶等
产品的生产规模，并在此基础上不断开发新产品，重点发展氨基酸工业和开发甾体激素。
（4）通过与国内外大专院校科研院所的合作，借助外资、民资等社会资金，选择某些领域，多层次开发医药生物技术产品。产品种类可以从基因工程药物、转基因动植物、生化药物、诊断制剂、生物医药研究试剂、疫苗、治疗技术等方面去研发。
4．可以考虑发展的生物制药项目
（1）干扰素系列。广泛应用于肝炎、多发性硬化症、肉芽肿病、癌症等病症，主要有α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素等。在今后若干年内中国将是干扰素的用户大国。
（2）粒状细胞集落刺激因子GCSF。目前治疗爱滋病较理想的药物，还具有治疗中性的细胞减少症。建设GCSF生产基地是一项带有超前意识，具市场广泛的新型生物药物，无沦是社会效益还是经济效益都将十分明显。
（3）组织纤维溶酶原激活剂TPA。TPA是十分成功的一个基因工程蛋白，它可以溶解血栓，临床上效果很好。该药物的应用领域正在不断扩大，尤其在心血管病症的应用将逐步推开。
（4）其它可以考虑发展的生物制药品种。如肝素钠、胰弹性酶、消化酶、黄体酮、尿激霉、胰激肽原酶、L-天门冬酰