遗传性耳聋的基因研究进展

遗传性耳聋的基因研究进展

王继

【摘要】Deafness is the common reason which affects human health and causes human disability. The progress of many deafness have genetic factors. Hereditary hearing loss includes the nonsyndromic hearing impairment and syndromic hearing impairment. The research shows that:at least 50% of congenital deafness is caused by genetic factors, the nonsyndromic hearing impairment accounts for 70% , about 77% of the nonsyndromic hearing impairment is autosomal recessive inheritance. The syndromic hearing impairment is a kind of genetic syndrome which means the hearing obstacles is one of many clinical symptoms of the whole body. 40% deaf people can get a clear genetic diagnosis by the deafness gene detection. Here is to make a review on the research progress of the genetic deafness.%聋病是影响人类健康和造成人类残疾的常见原因,许多聋病发病过程都有遗传因素作用.遗传性耳聋包括非综合征型耳聋和综合征型耳聋.研究表明,至少50%的先天性耳聋由遗传因素导致,非综合征型耳聋占70%,约77%的非综合征型耳聋为常染色体隐性遗传,综合征型耳聋是指听力障碍只是全身多处临床症状之一的遗传综合征,因此通过耳聋基因检测可为我国40%的聋病患者明确遗传学诊断,该文就遗传性耳聋基因研究的进展予以综述.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2013(019)003

【总页数】3页(P442-444)

【关键词】遗传性耳聋;基因;非综合征型耳聋;综合征型耳聋

【作者】王继

【作者单位】大理学院临床医学院,云南,大理,671000

【正文语种】中文

【中图分类】R764.5

遗传性耳聋是遗传物质异常导致的听力障碍，不仅影响患者本身，而且还会传给后代，其病根源于基因缺陷的父母，父母的基因遗传给后代，使其发病，而父母的听力可以是正常的，也可以是异常的，为什么正常的父母会生一个耳聋患儿?有的耳

聋为什么传男不传女?为什么偶尔一次用药就会导致耳聋?这些都是由于耳聋的遗传性。那么，如何早期发现遗传性耳聋，就要通过耳聋基因检测以确定病因和遗传方式。

1 遗传性耳聋基因的概述

耳聋是导致交流障碍最常见的疾病，大多数发病都与遗传有关。在所有耳聋患者中，遗传性耳聋约占1/2，遗传性耳聋可分为综合征型耳聋(syndromic hearing impairment，SHI)和非综合征型耳聋(non-syndromichearingimpairment，NSHI)。SHI除了耳聋，还有眼、骨、肾、皮肤等其他病变，NSHI仅有耳聋。学

语前耳聋发病率为1/1000，约半数是遗传所致，其中70%是NSHI，30% 是

SHI[1]。遗传性NSHI基因目前已定位了100多个NSHI致病位点，克隆了70多个耳聋基因，这些基因的克隆为破解听觉障碍提供了可靠的科学依据[2-3]。

所有的NSHI几乎都符合孟德尔单基因遗传规律，1995年以来NSHI基因的研究

越来越多，遗传学家估计约有200个基因与遗传性耳聋相关，一般来说，常染色

体显性遗传引起的耳聋大多是迟发、进行性和症状较轻的耳聋，而常染色体隐性遗传引起的具有发病早和病情重的特点。根据遗传方式，遗传性聋又分为常染色体显性、隐性、X连锁和线粒体母系遗传性聋。近年来，随着分子生物学和分子遗传学的迅速发展，人类基因组计划的实施和完成，耳聋的基因研究取得了很大发展。

2 遗传性NSHI

2.1 常染色体显性遗传常染色体显性遗传性耳聋(autosomal dominant non-syndromic sensorineural hearing loss，DFNA)的基因座用DFNA来表示，按发现的先后依次排序，现在已排到DFNA54，定位47型，克隆 21 型(表 1)[4]。表1 NSHI基因克隆情况DFN是Deafness的缩写，A代表dominant，N表示基因座发现次序NSHI 类型基因定位6q21 5q31 22q11.2 6q13 DFNA1 HAID1 5q31 DFNA2 GJB3，KCNQ4 1p34 DFNA3 GJB2，GJB6 13q12 DFNA5 DFNA5 7p15 DFNA8 α-tectorin 11q22～24 DFNA9 COCH 14q12～13 DFNA10 EYA4 6q23 DFNA11 Myosin7A 11q12.3～21 DFNA12 α-tectorin 11q22～24 DFNA13 DFNA15 DFNA17 DFNA22 COLHA2 POU4F3 MYH9 MYQ6

2.2 MYH14基因 MYH14基因是DFNA4型耳聋的致病基因，Leal等[5]的研究证明它编码的蛋白质相对分子质量为228×103，由1995个氨基酸组成，定位于19q1

3.33。MYH14基因与DFNA4都位于第19号染色体，许多不同类型的耳聋均与之有关，所以MYH14是很好的耳聋候选基因。

2.3 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传性耳聋的基因座用DFNB表示，目前确定的有60个;已克隆20个，常染色体隐性遗传NSHI临床多表现为双耳学语前非进行性重-深度感音神经性聋。遗传性耳聋约80%属于常染色体隐性遗传，最多见的致病基因是 GJB2 与 SLC26A4[6]。

2.3.1 GJB2基因在各种耳聋基因突变中，GJB2基因突变最常见。先天性耳聋约

20%与该基因有关，其编码缝隙连接蛋白Cx-26，被确认是常染色体隐性遗传性NSHI的基础，也可导致少数DFNA。在我国GJB2基因突变的主要方式为233～235delC，在耳聋致病性突变中占78.79%[7]。目前，GJB2基因突变的检测已成

为新生儿听力筛查的一项内容，已发现与耳聋有关的GJB2基因突变点有100多个，在常染色体隐性遗传性耳聋中，特别是对许多西方人耳聋有很大作用(占50%～80%)[8]。

2.3.2 SLC26A4基因 SLC26A4基因也叫 PDS基因，它的突变会导致Pendred综合征和NSHI[9]。国内最常见的听力障碍由LVAS或LVAS伴Mondini畸形所致，SLC26A4基因突变具有种族特异性。在我国 IVS7-2A ＞G 最为常见[10]。

A2168G、C1229T 也较常见，因此上述基因的检测成为重要的耳聋基因筛查项目[11];IVS7-2A＞G属于剪切位点突变，在内含子7的3'末端距外显子8起始处的

2个碱基，突变后该位置的A被G置换，导致剪接位点消失，使前体mRNA不能正常剪接，外显子8整个丢失，最终导致Pendrin的翻译发生异常，影响Pendrin的结构和功能[12]，从而导致耳聋。该基因在遗传咨询及产前诊断中具有很大意义。

2.4 X连锁遗传性耳聋 X连锁遗传NSHI以DFN表示，已报道 8 型(DFN1～

DFN8)，DFN2、DFN4、DFN6三型已基因定位，DFN1和DFN3已基因克隆，

遗传NSHI中X连锁遗传性耳聋比较少见，但对发现耳聋基因却有很大帮助。POU3F4基因是第1个被克隆的基因，它位于X染色体上。随着研究进展，发现

了更多耳聋相关基因[13]。X连锁遗传性耳聋的基因座排序为 DFN1～DFN8，但

只有 DFN2、DFN3、DFN4、DFN6有意义。其中DFN2为X连锁隐性遗传，位于Xq22，主要表现为先天性重度感音神经性耳聋[14]。DFN3位于Xq13～q21，研究表明，它的致病基因是 POU3F4基因，多表现为混合性耳聋[13]。DFN4属

于X连锁显性遗传，其位于Xp21.2，在男性患者主要表现为极重度先天性感音神

经性耳聋，全部频率均可累及;在成年女性多表现为轻度或中度感音神经性耳聋，

主要累及高频[15]。DFN6为X连锁显性遗传，女性主要表现为进行性感音神经性耳聋，定位在Xp22[16]。而DFN1被证明是与 SHI相关的基因[17-18]。

2.5 线粒体DNA 儿童语前聋＜1%是由线粒体突变导致，已发现线粒体

DNA(mtDNA)突变:961delT/insC(n)、T1095C、C1494T、A1555G、A827G、

T1005C、A1116G、G7444A与耳毒性药物相关性聋有关[19-23]。据报道，

12SrRNAm.A1555G突变在新生儿中的发生率为5%～12%[23-25]。其中，mtDNA 12S rRNA.A1555G突变已被证实与氨基糖苷类抗生素导致NSHI有

关;C1494T、A1555G突变与耳毒性药物致聋有关。mtDNA 961delT/insC(n)突

变与药物性聋是否有关还未明确。线粒体12Sr-RNA突变是造成母系遗传性耳聋

的一重要原因，A1555G和C1494T的突变与氨基糖苷类药物致聋及 NSHI密切

相关[26-27]。mtDNA突变致聋与感音神经性聋关系密切，线粒体

12SrRNAm.A1555G阳性新生儿出生时可表现为听力正常，若以后使用氨基糖苷

类抗生素，可能会出现“一针致聋”的情况。所以，只有通过基因筛查才能做到早发现和早预防。

2.6 miR-96 miR-96突变与COCH基因突变引起症状相似，Guo等[28]研究认为，microRNAs(miRNAs)由21～25个核苷酸组成，是非编码内源性RNA分子，它

常靶向一个或多个mRNA，在翻译水平通过抑制目标蛋白调节基因的表达。耳蜗

毛细胞生长发育受miR-96的调节，miR-96除了可以影响耳蜗毛细胞的形态，还可以在特定阶段影响许多与发育相关的不同基因表达，进而调节毛细胞的生长过程，因此对维持哺乳动物的听觉正常具有重要作用[29-31]。miR-96突变后，可以影

响毛细胞静纤毛束的正常发育及听觉神经之间联系的构建，从而使感觉神经的传导受阻及毛细胞敏锐程度下降，导致耳聋。

3 小结与展望

耳聋基因诊断为当今耳科学理论与实践带来了革命性进步，但目前由于技术上的难点和高昂的成本，临床分子诊断仅限于GJB2、SLC26A4、线粒体等少数常见基因，其余已知的耳聋基因检出率低，无法纳入临床常规。对于我国来说，首先必须认识中国人耳聋的真正病因，特别是各种遗传性致病因素以及耳聋相关基因的特点，才有可能采取相应的预防和阻断措施。随着更多耳聋基因的发现以及检测方法的完善，遗传性耳聋的早期诊断或产前诊断将成为现实。耳聋基因诊断明确后，根据先证者及其父母亲携带基因类型，结合遗传规律，就可进行耳聋产前诊断。

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