铜绿假单胞菌最新治疗药物

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是院内获得性感染的常见致病菌，耐药率高

、耐药机制复杂，所致感染可供选择的抗菌药少，治疗极为困难。通常以一种β-内酰胺类抗

生素（酰脲类青霉素，头孢他啶，亚胺培南）为基础，联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药

进行治疗，但细菌清除率低，临床疗效尚待改进。因此迫切需要研究开发新的抗铜绿假单胞

菌药物。目前已经涌现出多种对铜绿假单胞菌更为有效的抗菌药。

1 β-内酰胺类抗生素

青霉素类

以哌拉西林为代表的酰脲类青霉素有抗铜绿假单胞菌活性，但由于抗菌活性低（仅

为头孢他啶的1／2～1／4）和耐药率高，临床应用受限。近年经过结构改造出现了一些仅针

对革兰氏阴性菌的窄谱青霉素类抗生素，其中6α-甲酰胺基青霉素福米西林（fomidacillin

，BRL36650）对铜绿假单胞菌的活性较强（MIC90≤2 mg／L），强于哌拉西林、氨曲南和头

孢他啶；有较好的酶稳定性，对质粒介导的TEM－1、TEM－2、OXA－2、PSE－4、SHV－1和染色体介导的Sabath-Abraham酶稳定，其临床价值正在评价。

第四代头孢菌素

第三代头孢菌素中头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但活性仍不尽人意，且

耐药菌株迅速增加。一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素

已经涌现，部分品种已用于临床。

头孢瑞南头孢瑞南（cefluprenam，E－1077）是在头孢母核的3-位引入丙烯氨基，

7-位侧链引入氟甲氧亚氨基而获得的新注射用头孢菌素，对铜绿假单胞菌的活性较头孢他啶

和头孢匹罗强约2～4倍。已完成的临床研究证实为有效的抗铜绿假单胞菌药。

头孢克定头孢克定（cefclidin，E－1040）是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四

代头孢菌素之一。其体外活性较头孢他啶强4～16倍，且对头孢他啶或亚胺培南耐药株高度敏

感（MIC90分别为6.25和3.13 mg/L。较其它第四代头孢菌素活性增强的原因在于其不仅对染

色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好、对细菌细胞膜穿透性增强。

含儿茶酚的第四代头孢菌素含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，

有被称为"第五代"之势。其中GR69153、LB10522、Ro09－1428、Ro09-1227和RU－59863对铜绿假单胞菌抗菌作用增强且对耐药菌株更有效，其作用机制可能有：（1）通过依赖tonB的铁

转运系统进行跨膜转运，绕过了抗生素摄取的渗透屏障；（2）对β-内酰胺酶更稳定。GR69

153 的抗铜绿假单胞菌活性约为头孢地啶的2～4倍，而LB10522的活性是头孢他啶的16～32

倍且药物动力学特性好以及酶诱导活性低。约99％铜绿假单胞菌临床分离株对Ro09－1428敏

感；且因其对PBP3亲和力更好，所以体外活性极为出色，远强于头孢他啶，稍强于头孢克定

。RU－59863对β-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性较强（MIC900.5mg/L），耐

环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为

治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。

碳青霉烯类

碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一

直为研究开发热点。经典代表亚肢培南广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物。但

近年耐药菌株不断涌现，新品种的开发应用已变得日益迫切。

美罗培南美罗培南（meropenem）已用于临床，能与亚胺培南无亲和力的PBP3结合

，除oprD外有其它跨膜通道，对AmpC酶稳定以及诱导β-内酰胺酶作用弱，被认为是比亚胺培南更好的抗铜绿假单胞菌药。其体外活性是亚胺培南的2倍且对部分亚胺培南耐药株有效，但不如BO－2727等更新的品种。

比阿培南比阿塔南（biapenem，L－627，LJC－10627）是有效的抗铜绿假单胞菌

药，其体外活性近似于美罗塔南，约为亚胺培南的2倍，但对亚胺培南耐药菌株的体外活性和临床疗效欠佳。

新型1－β甲基碳青霉烯类BO－2727、S－4661、ER－35786和J－111347等新型1－

β甲基碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强且对耐药菌株（包括亚胺

培南耐药株）有良好的活性，其原因可能有；（1）有与亚胺培南不同的穿透细菌外膜的通道（非oprD通道），因此能克服由于D2孔蛋白缺失所致的耐药；（2）对耐药株所产头孢菌素酶远较亚胺培南稳定。BO－2727对非耐药菌株的活性是亚胺培南的4倍，对头孢他啶耐药株和亚胺培南耐药株的活性是美罗培南的2～4倍；且对美罗洛南耐药株有效。S－4661对亚胺培南和美罗培南无亲和力的PBP2′有亲和力。ER－35786对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定，外排泵

对其影响较小，对亚胺培南敏感株和耐药株的抗菌活性是BO－2727的2倍。J－111347的2-位上有独特的反式-双吡咯烷结构，对铜绿假单胞菌活性较好，对亚胺培南敏感株的活性与美罗

培南相同，对亚胺培南耐药林的活性是美罗培南的2倍。

BMS－181139 BMS－181139是2-氰基乙硫碳青霉烯，对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性

是亚胺培南和美罗培南的2～4倍，具有如下特点：（1）有非D2孔蛋白的透膜通道；（2）与PBP2有高度亲和力，强于亚胺培南和美罗培南；（3）对肾脱氢肽酶高度稳定，稳定性是亚胺

培南的30倍，是美罗培南的7倍。因有非D2孔蛋白的透膜通道，故很少与其它碳青霉烯类抗生素交叉耐药，而对亚胺培南或美罗培南耐药株有较好的活性。

DX－8739 DX－8739具有非D2孔蛋白的透膜通道；推测其对1组酶更稳定；对青霉素

结合蛋白有更强的抑制活性；体外抗菌活性强于美罗塔南，是较美罗塔南更好的抗铜绿假单

胞菌药物，尤以对亚胺培南或美罗培南耐药株更为明显。

单环类

单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适

用于轻中度感染。由于单环类化学结构特殊，尚有进一步改造的空间。

BMS－180680 BMS－180680是一种与PBP3结合的含儿茶酚类似物的新型单环类抗生素，与氨曲南一样，仅有抗革兰氏阴性菌活性，而对厌氧菌和革兰氏阳性菌无效。尽管其对

荧光假单胞菌、施氏假单胞菌、缺陷假单胞菌无效，但对铜绿假单胞菌有极好的抗菌活性，

约90％临床分离株对其敏感（MIC90为0.25mg/L），活性是氨曲南的64倍、头孢他啶的16～

32倍、亚胺培南的4～8倍，且对某些耐药林有效。抗菌活性增强可能由于；（1）有Cir和F

iu铁调节外膜受体蛋白和依赖TonB铁转运系统参与其跨膜转运，而扩大了膜通透性；（2）对

β-内酰胺酶更稳定，虽可被超广谱β-内酰胺酶水解，但远低于头孢他啶的水解速度。

铜绿假单胞菌为非发酵菌中的假单胞菌属，广泛分布于自然界、正常人皮肤、肠道、呼吸道中，以至医院病房及医疗器械等均有此菌的存在，故很容易造成机会性感染，在临床感染的G－菌中占据首位，是临床上最常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌感染可有单一性，也有混合性，其机制复杂[5]。其感染可发生在人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症。近年来，铜绿假单胞菌的临床感染逐渐增多，其耐药菌株亦有逐年上升的趋势。

铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：①细菌产生抗菌活性酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等；②细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用；③外膜通透性降低；④生物膜形成；⑤主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用[8]。

结果表明，铜绿假单胞菌在临床感染中的来源非常广，从机体的深部以至表皮都见其踪影，而以呼吸道的感染最常见，在血流、脑脊髓、胸腹腔等危险部位也占一定的比例，足见其危害之广之大。据一些临床实例证实以及一些权威的专业人士分析，此菌一旦入侵血流或脑脊液，其死亡率是相当高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及时清除，就会很快出现耐药株，甚至侵犯其他器官，治疗将成为非常棘手的问题，对患者的危害也非常大。

实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数G－杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。根据临床实验数据及有关专业人员的临床监测结果，笔者认为，对抗此菌还是以联合和交替用药为佳，可使用上述三种药物中的一种或两种再配以一种氨基糖苷类药（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，虽然上述药物对本菌也存在一定耐药性，但一经联合，其抗菌活性就会得以加强），数天后再交叉替换，这样的用药会更具时效性和科学性。而首选药物，经验上使用氟喹诺酮类、丁胺卡那及复达欣应被视为较佳组合。

亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%，同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理[7]。

由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对ＮＣＣＬＳ推荐的一线用药,如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗[6]。

第三代头孢菌素中的头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但近年耐药菌株也在迅速增加。而一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为“第五代”之势。其中GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。RU-59863对β-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强(MIC900.5mg/L)，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假

单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物[7]。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但近年由于使用此药所产生的耐药菌株不断涌现，且数量大增，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染[4]。

为获得抗菌谱更广、抗菌活性更强、药物动力学特性更好及细菌不易耐药的抗菌药，近年来将两种抗菌药(主要是头孢菌素和氟喹诺酮)的化学结构通过基团联合后合成了一些新的联合体化合物，如Ro25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、Ro25-4095、Ro25-4835等。Ro25-0534是含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星的联合体，为目前双重联合体中较为成功的品种。含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星对铜绿假单胞菌均有很强的抗菌活性，且作用机制不同，交叉耐药率低，因此，联合体较单一原药有更强的抗菌活性，对目前的耐药菌株更为稳定[3]。

近年研究发现，细菌生物膜(biofilm)在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一[6]。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头孢他啶等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效(如克拉霉素5d方案)，其中以阿奇霉素抑制作用最强。

总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的工作

第四代头孢菌素：

头孢瑞南，头孢克定，GR69153，LB10522，Ro09-1428, Ro09-1227, RU-59863，头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)，头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil，头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis，头孢唑兰Cefozopran；

新碳青霉烯类：

美罗培南，比阿培南，BO－2727，S－4661，ER－35786，J－111347，BMS－181139，DX－8739；

新β－内酰胺酶抑制剂：

Syn 2190,Ro48-1256,R-48-1220；

单环类：BMS－180680；

三环类：GV129606；

青霉烷类：T－5575，T－5578；

万古霉素、多粘菌素；

第五代头孢：

头孢洛林酯，头孢洛林（武田制药和Forest Laboratories公司），头孢比普酯，头孢比普=头孢托罗（瑞士巴塞利亚制药公司Basilea Pharmaceutica+强生制药Johnson&Johnson PRD）。

第四代头孢：

第五代头孢：

头孢洛林酯、头孢洛林（武田制药和Forest Laboratories 公司）

、头孢比普酯、头孢比普=头孢托罗（瑞士巴塞利亚制药公司Basilea Pharmaceutica+强生制药Johnson&Johnson PRD ）

细胞内

抑制肽聚糖亚基的合成和运输：NAM 合成抑制（磷霉素） · DADAL /AR 抑制剂（环丝氨酸） · 细菌萜醇抑制剂（杆菌肽）

糖肽，糖肽类抗生素

抑制肽聚糖糖基转移酶链延伸： 万古霉素#（奥利万星、特拉万星） · 替考拉宁 （达巴万星） · 雷莫拉宁

万古霉素、多粘菌素；

第五代头孢：

头孢洛林酯，头孢洛林（武田制药和Forest Laboratories公司），头孢比普酯，头孢比普=头孢托罗。

第四代头孢：

头孢克定、头孢瑞南、头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)、头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil、头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis、头孢唑兰Cefozopran

Cefacetrile头孢乙腈［抗生素类药］Cefaclomezine头孢氯嗪［抗生素类药］Cefaclor头孢克洛［抗生素类药］Cefadroxil头孢羟氨苄［抗生素类药］Cefalexin头孢氨苄［抗生素类

药］Cefaloglycin头孢来星［抗生素类药］Cefalonium头孢洛宁［抗生素类

药］Cefaloram头孢洛仑［抗生素类药］Cefaloridne头孢噻啶［抗生素类药］Cefalotin头孢噻吩［抗生素类药］

Cefamandole头孢孟多［抗生素类药］Cefamandole Nafate头孢孟多酯钠［抗生素类

药］Cefaparole头孢帕罗［抗生素类药］Cefapirin头孢匹林［抗生素类药］Cefatrizine头孢曲秦［抗生素类药］Cefazaflur头孢氮氟［抗生素类药］Cefazedone头孢西酮［抗生素类

药］Cefazolin头孢唑林［抗生素类药］Cefbuperazone头孢拉宗［抗生素类药］Cefcanel头孢卡奈［抗生素类药］

Cefcanel Daloxate头孢卡奈达酯［抗生素类药］Cefcapene头孢卡品［抗生素类药］Cefclidin头孢克定

［抗生素类药］Cefdaloxime头孢达肟［抗生素类药］Cefdinir头孢地尼［抗生素类药］Cefditoren头孢托仑［抗生素类药］Cefedrolor头孢屈洛［抗生素类

药］Cefempidone头孢吡酮［抗生素类药］Cefepime头孢吡肟［抗生素类

药］Cefetamet头孢他美［抗生素类药］Cefetecol头孢替考［抗生素类

药］Cefetrizole头孢三唑［抗生素类药］Cefivitril头孢维曲［抗生素类

药］Cefixime头孢克肟［抗生素类药］Cefluprenam头孢瑞南［抗生素类

药］Cefmenoxime头孢甲肟［抗生素类药］Cefmepidum Chloride头孢氯铵［抗生素类药］Cefmetazole头孢美唑［抗生素类药］Cefminox头孢米诺［抗生素类

药］Cefodizime头孢地秦［抗生素类药］Cefonicid头孢尼西［抗生素类

药］Cefoperazone头孢哌酮［抗生素类药］Ceforanide头孢雷特［抗生素类

药］Cefoselis头孢噻利［抗生素类药］Cefotaxime头孢噻肟［抗生素类

药］Cefotetan头孢替坦［抗生素类药］Cefotiam头孢替安［抗生素类

药］Cefoxazole头孢噁唑［抗生素类药］Cefoxitin头孢西丁［抗生素类

药］Cefozopran头孢唑兰［抗生素类药］Cefpimizole头孢咪唑［抗生素类

药］Cefpiramide头孢匹胺［抗生素类药］Cefpirome头孢匹罗［抗生素类

药］Cefpodoxime头孢泊肟［抗生素类药］Cefprozil头孢丙烯［抗生素类

药］Cefquinome头孢喹肟［抗生素类药］Cefradine头孢拉定［抗生素类

药］Cefrotil头孢罗替［抗生素类药］Cefroxadine头孢沙定［抗生素类

药］Cefsulodin头孢磺啶［抗生素类药］Cefsumide头孢舒米［抗生素类

药］Ceftazidime头孢他啶［抗生素类药］Cefteram头孢特仑［抗生素类

药］Ceftezole头孢替唑［抗生素类药］Ceftibuten头孢布烯［抗生素类

药］Ceftiofur头孢噻呋［抗生素类药］Ceftiolene头孢噻林［抗生素类

药］Ceftioxide头孢噻氧［抗生素类药］Ceftizoxime头孢唑肟［抗生素类药］Ceftriaxone头孢曲松［抗生素类药］Cefuracetime头孢呋汀［抗生素类药］Cefuroxime头孢呋辛［抗生素类药］Cefuzonam头孢唑南［抗生素类

药］Cephalexin头孢氨苄［抗生素类药］Cephaloglycin头孢来星［抗生素类药］Cephalonium头孢洛宁［抗生素类药］Cephaloridine头孢噻啶［抗生素类药］Cephalothin头孢噻吩［抗生素类药］Cephamandole头孢孟多［抗生素类药］Cephapirin头孢匹林［抗生素类药］Cephazolin头孢唑林［抗生素类

药］Cephoxazole头孢噁唑［抗生素类药］

替加环素/治疗超级细菌（铜绿假单胞菌除外）

利奈唑胺

达托霉素

达巴万星Dalbavancin

Oritavancin

Ketek（泰利霉素）

新药：

头孢瑞南(cefluprenam，E-1077)

头孢克定(cefclidin，E-1040)

头孢马替林(cefmatilen，S-1090)

头孢唑肟丙匹酯(ceftizoxime alapivoxil，AS-924,Y-020)

头孢卡奈达酯(cefcanel daloxate，KY-109)

头孢他诺林(ceftaroline)

1、FR295389

化合物名称：BAL-30072

CAS号：----

作用类别：单环β-内酰胺类抗生素

现研方：Basilea Pharmaceuticals（巴塞利亚制药公司）

研发现状：Ⅰ期临床试验（2010年11月刚刚开始）

化学结构式：

【化合物专利信息】

专利公开号：WO9847895

专利申请日期：1998.04.24

专利优先权日期：1997.04.27

专利申请人：Synphar Laboratories, Inc（加拿大）；Taiho Pharmaceutical Co., Ltd（日本）

专利保护对象：BAL-30072化合物本身

2、PLAZOMICIN(ACHN-490 )

PLAZOMICIN(ACHN-490 )是一类称为新糖苷（neoglycosides）的专有氨基糖苷类抗生素中的佼佼者，由Achaogen 公司根据Isis 及Ibis Therapeutics 公司的授权研制，

3、CAZ-AVI(ceftazidime(头孢他啶)/avibactam)

发一种被称为CAZ-AVI(ceftazidime(头孢他啶)/avibactam)的新型抗生素，目前该药正处于最后阶段的临床试验。希腊也参与了该药的临床试验。阿斯利康希望该药在2014年被批准出售。

4、FR264205(CXA-101)

FR264205由Astellas Pharma研制，2007年Calixa Therapeutics获得其开发权(代号CXA-101)。由于此候选药物及其相关药物的市场前景，CalixaTherapeutics于2009年12月被Cubist Pharmaceuticals收购，后者将获得C X A - 1 0 1 以及联合用药CXA201(CXA-101/他唑巴坦)的开发及商业化权利。CXA-101是由先导物FK518结构修饰衍生而来的氨噻肟型季铵盐化合物，为新的广谱胃肠外静脉给药抗PA头孢菌素类抗生素，它在体内外试验中对PA(包括多药耐药分离菌株)抗菌活性都非常好[22-26]。2009年6月30日Calixa Therapeutics开始了CXA-101的一项II期临床试验用于复杂性尿路感染(cUTI)，同时继续对其开发用于医院严重细菌感染病人的有效治疗[24]。而CXA201也进入II期临床试验[27]。

CXA-101的临床前与I期临床试验研究结果非常可观，耐受性好，抗菌谱广(包括耐药革兰阴性病原菌，如PA)，而CXA201对产ESBLs的PA体外活性也较好，药物单用与联用的具体数据已在2009年抗微生物药物与化疗跨学科会议(ICAAC)第49届年会上公布[24, 28-29]。实验表明，CXA-101对PA的抗菌活性(MIC90 1μg/mL)比头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南高8~16倍，且对非耐药典型PA菌株的活性MIC值为0.25~0.5μg/mL，而对PA产生的AmpC β-内酰胺酶稳定性比头孢他啶高[26, 30-32]。

CXA201作为Calixa Therapeutics公司的主要产品，为CXA-101与他唑巴坦联用静脉注射药物，现处于II期临床试验作为医院内某些严重革兰阴性菌(包括多药耐药PA)感染的一线治疗药物，并有可能成为市场主导药物[27]。CXA201对抗PA的有效性特点与上市抗生素有很大差异[27]。Cubist Pharmaceuticals计划在2010年上半年开始CXA201的cUTI及复杂性腹腔内感染(cIAI)适应症计划，而其cUTI计划将考虑CXA-101的cUTI试验结果[27]；同时，公司希望在2010年下半年开始CXA-201用于HAP适应症的临床试验研究[27]。如果临床试验成功，公司预计在2013年下半年提交NDA[27]。Astellas Pharma公司在研的头孢菌素类抗生素还包括FR295389和FR259647。FR295389[33]为2008年报道的新双氢咪唑并四氮唑头孢菌素类化合物，对IMP型MBLs产生菌有中等强度的体外抗菌活性。而MBLs是PA等革兰阴性菌最令人忧虑的耐药机制，并可有效水解除单酰胺菌素外的所有β-内酰胺类抗生素，而不能被传统的β-内酰胺抑制剂所抑制。在产MBLs的PA进行的对照试验显示，FR295389的活性[MIC50/90(μg/mL)为8/32]是现在用于治疗产MBLs病原菌所致感染的β-内酰胺类药物氨曲南的4倍；而对不产MBLs的PA的MIC90为4μg/mL。研究表明，IMP型MBLs对FR295389的识别能力差，只产生轻微水解。因此，对它进一步研究有望开发出有效治疗MBLs产生菌所致感染的新药。

FR259647[34]是新的C-3位吡唑取代的头孢菌素类衍生物。试验显示，它能强烈抵抗β-内酰胺酶，对产AmpC β-内酰胺酶的PA的活性(MIC 1μg/mL)活性优于现在的碳头孢菌素类抗生素。

5 、CXA-201（ceftolozane/tazobactam他唑巴坦）

2013年5月7日，Cubist制药公司宣布，处于临床后期的候选抗生素CXA-201（ceftolozane/tazobactam他唑巴坦）已获得FDA授予的快速通道地位，用于医院获得性细菌性肺炎（HABP）或呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）以及复杂性尿路感染（cUTI）的治疗，而之前本品就曾获得FDA的合格传染病产品（QIDP）认定。2013年2月，FDA还授予了本品用于复杂腹内感染（cIAI）治疗的快速通道地位。

这项认证使公司受益匪浅，在新抗生素开发方面能够获得包括优先审查、快速通道等权利，如果上述两种产品最终能通过FDA的批准，还将获得为期五年的专营权延长。这些获益来自于GAIN法规，该法规获得了两个党派的大力支持，并入选2012年7月由奥巴马总统签署的FDA安全与创新法案（FDASIA）中，同时成为了处方药申报者付费法案（PDUFA）中的第五项授权。

本品目前正处于关键的Ⅲ期临床研究阶段，有望成为革兰阴性菌感染（包括多药耐药的铜绿假单胞菌）引起的cIAI和cUTI的潜在静注疗法。公司预计在2013年年中开展本品用于VABP的Ⅲ期临床项目。（来源：医药地理）

https://www.360docs.net/doc/974772468.html,/

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新型青霉素有替莫西林、福米西林、阿扑西林、阿帕西林等。替莫西林与福米西林分别在青霉烷的C6位上引入了甲氧基与甲酰胺基，因而对β－内酰胺酶稳定。前者对G－菌作用较强，

基噻唑肟基，对青霉素结合蛋白PBP2有亲和性，抗耐甲氧西林的金葡菌活性较强，组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素中游离浓度最高者，临床有效率90%，不良反应率1.95%。

反应较其它青霉素多见。

Cubist Announces Positiv e Top-Line Results from Phase 3 Trial of Investigational Antibiotic Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Urinary Tract Infections

Company Release - 11/25/2013 07:30

LEXINGTON, Mass.--(B USINESS WIRE)-- Cubist Pharm aceuticals, Inc. (NASDAQ: CBST) toda y announced positive top-line results from th e Compan y’s pivotal Phase 3 clinical tria l of its antib iotic cand idate ceftolozane/tazo bactam in complicated urinary tract infections (cUTI). Ceftolo zane/ta zobactam met its primary endpoint of sta tistical non-inferiority compa red to levoflo xacin (10% non-inferio rity ma rgin). The prim ary endpoint is a composite of microbiologica l eradication and clinica l cure rate (composite cure rate) at 5 - 9 days afte r end of thera py (the Test of Cure visit). The 95% confidence interval around the t reatment differe nce had lower and uppe r bounds of 2.3% and 14.6%, respectivel y, favoring ceftolozane/ta zobactam. Results of the secondary anal yses were consistent with and supportive o f the p rima ry ou tcome.

Although this trial was not prospectively designed to demonstrate supe riority, the finding that t he lower bou nd of the 95% confidence interval around the positive treatment differe nces in favor of ceftolo zane/ta zob actam was greater th an ze ro indicated statistical superiority ove r levoflo xacin in this trial.

The spectrum of Gram-negative pathogens seen in this trial was typical of that seen in other clinical trials in patients with comp licated urinary tract infections.

The treatment emergent ad verse e vent rat e for ceftolozane/ta zobactam was 34.7% and for le vofloxacin was 34.4%. In this trial, the most commonly reported a dve rse events fo r ceftolozane/ta zobactam were hea dache (5.8%), constipation (3.9%), h ypertension (3%), nausea (2.8%), and diarrhea (1.9%). This adverse event p rofile is consistent with that seen with cefto lozane/tazobactam in the prio r Phase 2 trial in cUT I and comp arable to levofloxacin in this trial.

“We are very pleased with these positive results, which represent a significant milestone for both ceftolozane/ta zobactam and Cubist,” said Steven Gilman, Ph.D., Executive Vice President of Research and De ve l opment and Chief Scientific Officer of Cubist Pharmaceuticals. “As the global leader in antibiotic research and development, Cubist is committed to combating the growing threat of resistant bacteria and p roviding neede d therapies for patients with serious infections. We look forward t o the upcoming data on ceftolozane/ta zobactam from our Phase 3 t rial in complicated intra-abdominal infections.”

Cubist is concluding a pivotal Phase 3 trial of ceftolozane/tazobactam in patients with complicated intra-abdominal infections (cIAI). This study in patients with cIAI is comparing the safety and efficacy of

ceftolozane/tazo bactam in combination with metronidazole relative to the compa rator m eropenem. The Compan y exp ects to announc e cIAI top-line data in late December and, as p reviously ag reed to with regula tory authorities, the cUTI and cIAI data together will form the poten tial submission package to regulato ry auth orities requesting appro val in both indications.

Additionally, ceftolozane/tazobactam is being developed fo r the potential treatm ent of Hospital-Acquired Bacterial Pneumonia (HABP)/Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (VABP). The Company expects to initiate a pivotal Phase 3 trial to assess the safety and efficacy of ceftolozane/ta zobactam (a t a dose of 3 g e very 8 hou rs) in this indication during the first half of 2014.

About the Ceftol ozane/taz obac tam P hase 3 cU TI T rial

Results from the pivotal Phase 3 cUTI clinical trial in clude data from two multi-center, global, double-blind, randomized studies. The trial compared the safet y and efficacy of ceftoloza ne/tazobactam, administered intravenously (1.5 g q8h), to levoflo xacin, administered intravenously (750 mg qd), in adult patients (total n=1050) with cUT I, including those where the infection spread to the kidney (p yeloneph ritis). The primary endpoint of the trial, as defined in collaboration with the U.S. Food and Drug Administration, was to establish non-inferiority of ceftolozane/ta zobactam to th e comparato r levoflo xacin with respect to the propo rtion o f patien ts in the modified microbiologica l intent to treat (m MITT) population who achieve both microbiological eradication and clinica l cure at the Test of Cure (TOC) visit 5 - 9 days afte r the last dose of the study drug is administered. The primary endpoint in the European Union of non-inferiority b ased on microbiological eradication was also met.

About Ceftoloza ne/taz obac tam

Ceftolozane/ta zobactam, an a ntibiotic candidate being developed to treat certain Gram-negati ve infections, consist s of ceftolozane, a novel cephalosporin that has demonstrated more pot ent in vitro activity

against Pseudomonas aeruginosa as compared t o the currently a vailable cephalosporins, with tazobactam, a well-established β-lactamase inhibitor. The addition of tazobactam broadens c ove rage to include most Extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-pro ducing Escherichia co li (E. coli), Kleb siella pneumoniae, and oth er Ente robacteriaceae. Ceftolo zane/ta zobactam is being developed fo r the potential treat ment of Com plicated Urinary Tract Infections (cUTI), Complicated Intra-Abdo minal Infections (cIAI), and Hospital-Acquired Bacterial Pneumonia (HABP)/Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (VABP). Ceftolozane/ta zobactam h as been granted Fast Trac k status, pursuant to the GAIN Act, b y the U.S. Food and Drug Administration (FDA) fo r its respective Qualified Infectious Disease Product (QIDP) indications. The QIDP desig nation for

ceftolozane/tazo bactam allows for certain incentives related to the de velopment of n ew antibiotics, includ ing eligib ili ty for Fast Track status and Priority Review.

About Gram-ne gativ e Bac teria

There has been a worldwide increase in the number of infections caused by Gram-n egative bacteria. Highly ad aptive pathoge ns that can develop resistance through seve ral mechanisms, resistant Gram-negative bacteria are a serious global public health concern. Collectively, Escherichia coli(E. co li), Klebsie lla pneumoniae (K. pneu moniae) and Pseudo monas ae ruginosa (P. aeru ginosa) account for 27% of all pathogens and 70% of all Gram-negative pathogens causing healthcare-associated infections (HAIs). Gram-negative bacteria are common causes of intra-abdominal infections (IAIs), urinary tract infections (UTIs), and nosocomial, or

hospital-acquired, pneumonia, as well as bacteremia (bloodstream infections). E. coli is the most common cause of UTIs, and cases of UTI caused by Extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-p roducing E. coli and K. pneumoniae, as well as P. aeruginosa, including drug-resistant strains, are increasing. ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae are also frequently isolated in patients with complicated IAIs (cIAIs). Additionally,P. aeruginosa is the most common Gram-negative organism causing ventilator associated pneumonia and the second most common cause of catheter-associated UTIs. For more information refere nce a video on

Gram-negative bacteria mechanism of resistance.

About Cubist’s Commi tme nt to A nti biotic R&D

Cubist has a growing commitment to global public health through its leadership in the R&D of antibioti cs to treat serious and life-threatening infections caused by a broad ra nge of increasingly resistant bacteria. The Company ho pes to deliver at least four new antibiotics in support of the Infectious Disease s Society of America (IDSA) goal o f 10 new antibiotics by 2020. Cubist is investing over $300M US D in 2013 on antibacterial R&D and appro ximately 75% of its employee base is focused on the research, de velopment, comme rcialization and support of antibiot ics.

About Cubist

Cubist Pharmaceuticals, Inc. is a global biopharmaceutical company focused on the research, de velopment, a nd commercialization of pharmaceutical products that address significant unmet medical needs in th e acute care environm ent. Cubist is headquarte red in Lexington, Massachusetts, with a central international office located in Zurich, Switzerland. Additional information can be found at Cubist’s web site at www.cubist.co m.

For ward Looking State me nts

This press release contains forward-looking statements within the meaning of the P rivate Securities Litigation Reform Act of 1995 and othe r fede ral securities laws. Any statements contained herein which do not describe historical fact s, includ ing but not limited to, statements regarding: the top-line data and results from Cubist’s Phase 3 clinical trial studying ceftolozane/tazobactam in cUTI and the potential submission package to regulatory authorities requesting app roval fo r ceftolozane/ta zobactam in both of t he cUTI and cIAI indications; the therapeut ic potential of ceftolozane/tazobactam; the anticipated favorable impact resulting from t he FDA designating ceftolozane/tazobactam as a QIDP, including eligibility for Fast Track status and Priorit y Re view; the e xpected t iming for ann ouncing top-line data from o ur Phase 3 clinical trial studying

ceftolozane/tazo bactam in cIAI and for begin ning trials studying the use of ceftolozane/tazobactam in HABP/VABP; our aspirations to achieve a portion of the IDSA’s goal of 10 new antibiotics by 2020; and the level of our financial and personnel commitments towards antibiotic research, development an d commercialization, are fo rwa rd-loo king statements which involve risks and uncertainties that could cause actual results to diffe r materially from those discussed in such forward-looking statements. Such risks and u ncertainties include, among others: regu latory de velopments in the United States and fo reign countries; the outcome of final analyses of the data from Cubist’s recently-completed Phase 3 clinical tria l of ceftolozane/tazobactam in cUTI may va ry f rom ou r initial analysis, lead to different (inc luding le ss favorable) interp retations of the results than t he analyses conducted to date, identify important implications of the study that are not reflected in these statements, and the FDA and fo reign regulato ry au thorities may not a gree with ou r interp retation of such resu lts; additional ongoing or planned clinica l trials of ceftolozane/tazobactam, including our Phase 3 trial of ceftolozane/ta zobacta m in cIAI, may p roduce negative or inconclusive results; we may decide, or the FDA and foreign regulatory authorities may require us, to conduct additional clinical tria ls or to modify our ongoing clinical trials; we may expe rience delays in the commencement, enrollment, completion or anal ysis of clin ical test ing for ceftolozane/tazo bactam, or significant issues regarding the adequacy of ou r clinical trial designs or the execution of our clinical trials, which cou ld result in in creas ed costs and delays, or limit our ability to obtain regulatory approval; the third parties upon w hom we rely to conduct ou r clinica l tria ls may not perfo rm as expected; ceftolo zane/ta zobactam ma y not recei ve regulato ry ap pro val or be successfully commercia lized, including as a result of regulatory autho rities’ decisions regarding labeling and other matters that could affect its availa bility or commercial potential; unexpected ad verse side effects or inadequate the rapeutic efficacy of

ceftolozane/tazo bactam could delay or p re vent regulato ry appro val or comme rcialization; our ability to maintain and enforce i ntellectual propert y protection fo r ceftolozane/ta zobactam; competitive risks from current and future therapeutic alternatives to ceftolozane/t azobactam; HABP/VABP clinical trials of ceftolozane/tazobactam m ay not be suc cessful or initiated or conducted in a timely manner; technical d ifficulties or excessiv e costs relating to the manufacture o r supply of ceftolo zane/ta zobactam, including our ability to work with ou r third pa rty cont ract manufacture rs that manufacture and supply ceftoloza ne/tazo bactam on our behalf; we m ay encounter other unanticipated or une xpected risks with respect to the d evelopment o r manufactu re of ceftolozane/tazob actam; the fact that dru g discovery and de velopment is complex, time consuming, expensive and fraught with a high risk of failure; and those additional factors discussed in our most recent annual report on Form 10-K and qu arte rly rep ort on Form 10-Q filed with the Securities and Exchange Commission. We caution investors not to place considerable reliance on the forward-looking statements contained in this press release. These forward-looking statements speak only as of the date of this document, and we underta ke no o bligation to update or revise an y of these statements.

INVESTORS:

Cubis t Phar maceuticals, I nc.

Eileen C. McIntyre, 781-860-8533

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Source: Cubist Pharmaceuticals, Inc.