治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应, 但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。

一、纳洛酮(naloxone)

纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。

结构式为：

分子式：C19H21NO4

分子量：327.21

纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。

纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14～30 ml/(kg·min)。消除半衰期30～78 分钟。由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。静脉注射后2～3 分钟即可产

生最大效应，作用持续时间约45 分钟；肌内注射后10 分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5～3小时。

纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。

纳洛酮作用持续时间短暂，用于解救阿片药物急性中毒时，单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复，一旦作用消失，可再度陷入昏睡和呼吸抑制，因此可先滴定剂量静脉注射0.2～0.4 mg，如有效15 分钟后再肌内注射0.6 mg，如无效应每分钟重复0.4 mg，如总剂量达2.0 mg以上仍不能恢复呼吸，应视为非阿片药物中毒，对拮抗有效的患者则应以5 μg/(kg·h)静脉输注维持。

纳洛酮解救急性乙醇中毒，在临床取得突出疗效。静脉注射0.4～0.6 mg后几分钟即可使意识恢复。其作用机制目前未能确定，可能是乙醇的某些代谢物具有阿片样作用，而纳洛酮可拮抗这些代谢物或是由于纳洛酮拮抗了内源性的阿片肽导致中枢儿茶酚胺释放增加，促进苏醒。

纳洛酮本身不良反应少见，偶见轻度嗜睡。但全身应用纳洛酮用于拮抗阿片药物后，由于痛觉突然恢复甚至产生痛敏现象，可导致交感神经系统过度兴奋，表现为血压升高、心率增快、心律失常，甚至肺水肿和心室纤颤。因此主张采取小剂量缓慢给药。

纳洛酮常用剂型为盐酸剂型，有片剂和针剂，规格分别为0.4 mg/片和0.4 mg/支，口服后几乎不产生有效血药浓度，主要发挥外周作用。

纳洛酮与羟考酮结合在一起的缓释型药物Targin对μ受体有强效选择作用，口服后不进入血液和中枢神经，没有抗镇痛作用或戒断症状。

二、纳曲酮(naltrexone)

纳曲酮其化学结构与纳洛酮相似，只是N上烯丙基被环丙甲基取代。

结构式为：

分子式：C20H23NO4

分子量：341.41

纳曲酮药理作用与纳洛酮相似，能明显减弱或完全阻断阿片受体，对μ、δ、σ3种阿片受体均有阻断作用，甚至反转由静脉注射阿片药物所产生的作用。纳曲酮拮抗阿片类药的强度在人体中约为纳洛酮的2倍，对中枢和外周阿片受体均有效。

纳曲酮口服后吸收迅速，1小时血浆浓度达峰值，生物利用度50%～60%，血浆蛋白结合率20%左右，分布容积16.1 L/kg。95%的纳曲酮在肝脏代谢，生物转化途径主要是还原后再与葡萄糖醛酸结合，其中主要的活性代谢产物是6-β-纳曲醇（6-β-naltrexol），其药理作用也是阻断阿片受体。次要的代谢物是2-羟基-3-甲氧基-6-β-纳曲醇。纳曲酮及其代谢物主要经肾脏排出，原型由尿中排出的不到口服剂量的1%，由尿中排出的原型药物和结合的6-β-纳曲醇约为口服剂量的38%。纳曲酮及其代谢物能发生肝肠循环。纳曲酮口服后消除半衰期4～10小时，其差别与个体之间肠肝再循环的变异有关。纳曲酮无体内蓄积。由于半衰期长，6-β-纳曲醇的血浓度在长期给药时可增加40%。

纳曲酮主要用于阿片类药成瘾者的治疗，作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。具体用法：

1.准备期

（1）开始服药前7～10天内未滥用过阿片类药物。

（2）尿吗啡检测应为阴性。如为阳性，则盐酸纳曲酮治疗应延缓，直至尿吗啡阴性后再进行。

（3）开始用药前的盐酸纳洛酮激发试验：证实尿吗啡检测阴性后，皮下或肌内注射0.4～1.2 mg盐酸纳洛酮，观察症状及体征1小时。如无戒断症状即为

激发试验阴性。如为阳性，则盐酸纳曲酮治疗应延缓，直到激发试验阴性后再进行。

2. 诱导期治疗的开始应小心、慢慢增加盐酸纳曲酮的剂量。诱导期一般3～5天，此期目的在于使服药者逐步达到盐酸纳曲酮的适宜服用剂量。诱导期一般住院时进行，诱导期用药方法：第1天：口服盐酸纳曲酮2.5～5 mg。第1次服药一般是反应最明显的1次。有严重反应则表明个体对阿片类物质的依赖程度较重，应暂缓加量。第2天：口服5～15 mg；第3天：口服15～30 mg；第4天：口服30～40 mg；第5天：口服40～50 mg。

3. 维持期

（1）剂量：每日口服40～50 mg，一次顿服。

（2）疗程：原则上只要存在复吸的可能，即应服用盐酸纳曲酮预防，建议服用盐酸纳曲酮至少半年。

纳曲酮作为乙醇依赖的辅助治疗药物的新适应证于1994年由美国食品与药品管理局（US Food and Drug Administration ，FDA)批准开始使用。纳曲酮用于酒依赖的治疗可以从较低剂量（10～25 mg/d）起，采取递增给药方案，逐步增加到50 mg/d，可以为多数患者所耐受。治疗期间不良反应较少，主要为恶心、头晕、疲倦、紧张和失眠等。

近年来，纳洛酮广泛应用于抗休克、急性脑损伤的保护、治疗安眠药中毒、脑梗死、精神分裂症、眩晕、重度中暑、新生儿缺血、缺氧性脑病、习惯性便秘等疾病中，有的取得较好疗效，有的仍存有争议，因不在本书应用之范围，不逐个阐述。

纳曲酮的禁忌证包括应用阿片类镇痛药者、有阿片瘾的患者未经戒除者、盐酸纳洛酮激发试验阳性的患者以及对盐酸纳曲酮有过敏史者。

正常健康人首剂顿服盐酸纳曲酮75 mg（15片）后，少数人有恶心呕吐、胃肠不适、纳差、乏力等症状，1～3天症状逐渐消失。大剂量盐酸纳曲酮（300 mg/日）可引起肝细胞损害。

纳曲酮目前只有口服制剂，规格5 mg/片、50 mg/片。只需1月注射1次的长效纳曲酮注射剂（Vivitrex，190 mg）用于治疗乙醇依赖性已获美国FDA批准（2005.12）。

三、纳美芬

纳美芬(nalmefene)是纳曲酮的衍生物，与后者的区别是6位的氧被亚甲基取代。

结构式为：

分子式：C21H25NO3

分子量：375.90

纳美芬完全保留了纳洛酮、纳曲酮纯拮抗剂的特点，本身无内在活性，但能竞争性拮抗μ、κ、δ阿片受体，其中与μ受体的亲和力最强。可预防或逆转阿片效应，包括呼吸抑制、镇静及低血压。与纳洛酮、纳曲酮相比又具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小，安全范围宽等优点。纳美芬与纳洛酮一样对丁丙诺啡拮抗作用较弱。

纳美芬口服后生物利用度约40%～56%。肌肉或皮下注射完全吸收，生物利用度达99％～100％。静脉注射后，血浆浓度呈三相方式下降。先经数分钟的快分布相（给药1 mg 5分钟之内纳美芬可阻断80%以上的阿片受体），再经慢分布相(约0.9～2.5小时)，最后经终末相，其消除半衰期约8.2～8.9小时。纳美芬血浆蛋白结合率约45%。纳美芬主要通过与葡萄糖醛酸结合在肝脏代谢，由尿排泄。纳美芬也转化为极少量的N-脱烷基化代谢产物。纳美芬葡萄糖醛酸结合物无活性，N-脱烷基化代谢物的活性很小。从尿中排泄的原型药物少于5%，纳美芬剂量的17%从粪便排泄。

纳美芬主要用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、血压降低等；慢性乙醇中毒及乙醇或毒品成瘾者的治疗；病态赌博患者（纳美芬是世界上第一个被批准用于治疗该病症的药物）；治疗新生儿呼吸暂停，解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状；作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。

纳美芬用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应初始剂量0.25 μg/kg静脉注射，2～5分钟后再给0.25 μ/kg补充，呈现阿片逆转作用后立即停止给药。累

计剂量超过1 μg/kg不会增加治疗效应。用于已知或怀疑使用阿片样物质过量成人初始剂量0.5 mg/70 kg静脉注射，如有必要，2～5分钟后给予第2个剂量。如总剂量达到1.5 mg/70 kg仍无临床作用，增加剂量也不会起作用。当呼吸频率达到正常情况后，就应停止给药，以尽可能减少发生心血管危险与促进戒断综合征的几率。

纳美芬的耐受性很好，在给予健康志愿者纳美芬试验期间在使用剂量为推荐剂量的15倍亦未显示严重毒性。在少数个体中，剂量超出推荐剂量时，纳美芬产生提示为逆转内源性阿片样物质的症状，如恶心、寒战、肌痛、烦躁不安、心动过速、腹部痉挛及关节疼痛，且这些症状通常是一过性的，且发生的频率很低。术后过早使用过量的阿片拮抗剂可能增加高血压、心动过速以及高危的心血管并发症患者恶性事件的发生率有关。

纳美芬常用剂型为盐酸注射剂，规格：2 mg/2 ml；0.1 mg/ml。

四、甲基纳曲酮

甲基纳曲酮（methylnaltrexone，MNTX)20世纪70年代由美国芝加哥大学学者合成，其分子结构是：在纳曲酮的N末端连接一个甲基团。

结构式：

分子式：C21H26NO4

分子量：436.36

MNTX为纳曲酮的衍生物，与纳曲酮的药理作用相似，不同的是MNTX连接于纳曲酮分子结构的甲基团含有一个正电子，由于血-脑脊液屏障以正电荷居多，从而限制了MNTX通过血-脑脊液屏障，无法作用到中枢阿片受体，从而不会干扰阿片类药的中枢镇痛效应。MNTX与阿片类药外周受体结合时，不激活此受体，也不引起阿片类药戒断综合征。实验证明，这种受体与吗啡结合的外周

受体是同一种受体，MNTX的拮抗性质是竞争性拮抗。MNTX对μ受体具有高选择性，高浓度时可与κ受体结合，对δ受体无效。MNTX作用于胃肠道的μ受体，可以可促使肠蠕动加速、缓解阿片类药物引起的便秘、加速手术后胃肠功能的恢复。临床主要用来治疗术后肠麻痹（postoperative ileus ，POI ）和阿片类药物引起的肠功能紊乱（opioid-induced bowel dysfunction，OBD）。延髓化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone，CTZ) ，位于血-脑脊液屏障外（blood brain barrier，BBB）。MNTX入血后，通过血液作用于除中枢以外包括CTZ的阿片受体，可以减轻阿片类药物恶心、呕吐和瘙痒的副反应。

不同的给药途径，MNTX起效和作用持续时间不同。口服MNTX生物利用度低，且血浆药物浓度与其胃肠道作用不相关，提示口服MNTX后主要作用于胃肠道的阿片受体。口服MNTX需数小时起效，起效时间与剂量负相关。MNTX有注射剂型，单次静脉和皮下注射起效时间分别为5 分钟和16 分钟并很快达到峰效应，血浆半衰期2～3小时。

（一）MNTX的适应证

1.便秘阿片类药常引起便秘，发生率约为40%～70%，临床治疗常用通泻剂如大黄、番泻叶、Mg2SO4、开塞露等以及大便软化剂，但治疗效果一般甚差。应用MNTX治疗长期用阿片类药引起的便秘具有明显的效果。临床观察表明：因阿片类药引起的便秘，使用单剂量MNTX即可促使肠蠕动加速而缓解便秘。芝加哥大学的研究也证实，对非阿片类药引起的便秘，MNTX也有治疗作用。

2.胃肠功能紊乱手术后胃肠功能紊乱较为常见，特别是腹盆腔手术后发生率高。腹部手术后的胃肠功能恢复，一般需要3～5天；如果同时应用了阿片类药，胃肠功能恢复的恢复将明显延缓，细菌停留在胃肠腔的时间明显延长，住院时间也就延长，败血症发生率增高，住院周转率延长。经验证明，手术本身可激活内生性阿片肽产生，此与术中和术后应用大量阿片类药又有相加作用。MNTX 作用于外周阿片受体，其拮抗作用证实具有治疗胃肠功能紊乱的良好作用，胃肠运动恢复时间缩短。

3.恶心呕吐、尿潴留是阿片类药常见的副反应，临床观察证明，服用MNTX 组比对照组的恶心呕吐及尿潴留发生率明显下降且程度轻。

4.瘙痒症阿片类药常引起某些患者出现周身极度不适的、部位不明确的瘙

痒，患者神情抑郁，应用MNTX可减弱这种症状。

5.呼吸抑制等MNTX通过血液分布于全身，除中枢阿片受体外，与全身的阿片受体结合，因此也可以缓解阿片类药引起的其他相关副反应，如呼吸抑制、胆囊挛缩等。

（二）MNTX的用法用量

1.给药途径MNTX有口服、静脉及皮下给药12等多种剂型。胃肠功能紊乱的患者口服用药，吸收慢，疗效差；肠外给药途径比较受欢迎，经血液用药MNTX可与全身外周阿片受体结合，因此，MNTX不仅可治疗阿片类药引起的胃肠道副反应，也可治疗胃肠道外的副反应。MNTX与Adolor公司的阿片外周受体拮抗剂Alvimopan（爱维莫潘）相比，MNTX具有明显的优势，因Alvimopan 只有口服剂型，故其效应仅限于由胃肠壁途径引起的阿片副反应。

2. 临床实验给药剂量①静脉注射：0.3～0.4 mg/kg；②皮下注射：0.1～0.3 mg/kg；③口服肠溶MNTX：

3.2 mg/kg或6.4 mg/kg，最大19.2 mg/kg，治疗吗啡副反应均有较好疗效，未发现明显毒副作用。

MNTX经一系列安全性试验，目前尚未发现其有严重的毒副作用。个别报道有直立性低血压。

五、Alvimopan(阿维莫泮)

Alvimopan是人工合成的小分子化合物，2002年由美国Adolor公司实验室研制开发。2005年7月Alvimopan获FDA批准，用于治疗术后便秘（postoperative ileus ，POI ）和阿片类药物引起的肠功能紊乱（opioid-induced bowel dysfunction，OBD）。

结构式：

分子式：C25H32N2O4·2H2O

分子量：460.58

Alvimopan (Entereg?)为特异性外周阿片受体拮抗剂，与μ受体有高亲和力，与δ、κ受体亲和力弱。对非阿片类受体如肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受体及γ-氨基丁酸受体等无明显亲和力。Alvimopan 分子量相对较大，为两性极性化合物，难以通过血-脑脊液屏障，因此不会拮抗阿片类药物的中枢镇痛作用。研究证实，Alvimopan对小鼠外周μ受体的作用是中枢的127倍，在人体不影响吗啡的止痛和缩瞳作用。

口服Alvimopan人体吸收<0.1%且迅速清除，不透过血-脑脊液屏障。口服18 mg或以下剂量的Alvimopan，血浆药物浓度不能测及，绝大部分经胃肠道在24小时内随大便以原型排出。单次口服Alvimopan可在12小时内呈剂量依赖型增加接受阿片类药物治疗的慢性疼痛患者和使用美沙酮治疗阿片成瘾患者的胃肠运动和粪便重量。口服3 mg和0.5 mg Alvimopan，其最大效应分别在给药后4小时和7小时。Alvimopan与MNTX的最大区别在于前者只有口服制剂，起效慢且几乎不吸收进入体循环，但其减轻阿片类药物恶性、呕吐和瘙痒副反应的作用远不如MNTX。

临床研究证实，Alvimopan 6 mg或12 mg每日2次口服，可以加速手术后胃肠功能的恢复，且不增加术后吗啡的用量，提示Alvimopan不影响吗啡的中枢镇痛效应。Alvimopan用于预防POI，应在手术前90 分钟或更早给药可以提高药物效应。Alvimopan治疗POI，推荐术前2小时口服6 mg或12 mg，随即每日2次口服上述剂量的药物，直到肛门排气，肝肾不全患者无需减量。每日1次口服0.5～1.0 mg的Alvimopan治疗OBD，可以有效改善胃肠功能且副反应很低。

Alvimopan治疗POI最常见的副反应是恶心、呕吐和低血压，但与空白对照组相比无显著差异。Alvimopan在OBD患者，其胃肠道副反应呈剂量依赖性增长，主要表现为恶心（13%）、腹泻(11%)、腹胀(9%)、呕吐(7%)和腹部痉挛痛（5％）等。可能与药物在胃肠道局部堆积，仅拮抗了胃肠道中局部阿片受体的作用有关。治疗剂量的Alvimopan无肝肾毒性。