2020晚期胃癌免疫治疗进展

从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。

2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。中位无进展生存期

2017年ASCO首次报道了keynote-059队列1的初期结果。Keynote-059是既往治疗失败的晚期胃癌患者给予帕博利珠单抗（200mg）的全球多中心、多队列的Ⅱ期研究。KEYNOTE-059 分为3个队列：①队列1中，此前接受过二线以上化疗的转移性胃癌患者（PD-L1阳性或阴性）接受帕博利珠单抗单药治疗；②队列2和队列3分别是对新确诊的转移性胃癌患者一线接受帕博利珠单抗与化疗的联合治疗和帕博利珠单抗单药治疗。主要终点为安全性（队列1、2、3）及客观缓解率（队列1、3）。ASCO上报道的队列1的研究中，总共招募了259例患者，57%的患者PD-L1表达阳性，ORR为11.2%，完全缓解（CR）率为1.9%，9.3%的患者部分缓解（PR）。中位缓解持续时间为8.1个月。1年后，2018年3月JAMA正式发表了队列1的结果[2]。ORR率为11.6%，2.3%的患者达到CR，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为14.1%。中位OS为5.6个月，6个月OS率为46.5%。其中能观察到PD-L1阳性的患者的ORR高于PD-L1阴性的患者（15.5% vs 6.4%）。

同期平行进行的是ATTRACTION -2研究。ATTRACTION-2研究结果2017年10月发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志[3]。ATTRACTION-2是以亚洲人群为主（日本，韩国，台湾）的多中心随机对照的RCT研究。这个研究主要是观察纳武利尤单抗（3mg/kg q2w）对照安慰剂在晚期胃癌三线及三线以上治疗的有效性和安全性。一共493例患者纳入研究当中，对比KEYNOTE-059，两个研究的结果无论是从生存还是安全方面基本一致。纳武利尤单抗单药对比安慰剂组中位OS分别为5.26个月和4.14个月（P＜0.0001），ORR为11.2%，12个月的OS率分别为26.2%和10.9%。结果显示纳武利尤单抗组患者的总生存显著优于安慰剂组治疗的患者。在纳武利尤单抗组3~4级的不良反应发生率为34%。亚组分析发现纳武利尤单抗的抗肿瘤活性和PD-L1的表达无关，和既往是否使用过雷莫芦单抗无关。2018年ESMO上更新了2年的随访结果，中位OS没有改变，2年的OS 率纳武利尤单抗组较安慰剂组提高到3倍（10.6%和3.2%）。2020年ASCO-GI更新了随访3年的OS和PFS结果，最新出炉的3年OS率为5.6%，对比安慰剂组（1.9%）仍提高到3倍。

基于KEYNOTE-059和ATTRACTION-2的结果，2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别批准了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及后线治疗的适应证。

二线治疗

但是令人遗憾的事，在接下来免疫抑制剂在晚期胃癌治疗前移到二线的临床试验中，KEYNOTE-061的研究结果却给临床医生带来困惑。

KEYNOTE-061是帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部癌的随机对照多中心研究[4]，主要终点是OS和CPS ≥1人群的PFS。2017年底默沙东公司宣布了KEYNOTE-061的失败，2018年4年在《新英格兰杂志》上发表了KEYNOTE-061的结果。在CPS≥1的395例患者中，帕博利珠单抗单药组和紫杉醇组的中位OS分别为9.1个月和8.3个月，PFS分别为1.5个月和4.1个月。作为二线治疗帕博利珠单抗组并没有较单纯化疗延长OS，但帕博利珠单抗比紫杉醇的安全性更好。亚组分析显示，对于ECOG评分为0的患者、PD-L1 CPS≥10或者MSI-H的肿瘤，帕博利珠单抗单药在改善OS方面有更好的治疗效果。这也提示我们是否CPS 评分越高的患者更适合免疫治疗，CPS≥10是否作为筛选有效人群的生物标志物的cut-off值。

KEYNOTE-061研究提示单药免疫治疗在晚期胃癌的步履蹒跚，那么双免疫联合是否可以改变困境，Checkmate 032[5]是随机开放多标签多肿瘤队列Ⅰ/Ⅱ期、晚期胃或胃食管结合部癌队列的研究，对比纳武利尤单抗联合或不联合ipilimumab在二线及二线后的疗效（n=160）。该研究分为3组：N3（纳武利尤单抗3mg/kg Q2W）、N1+I3（纳武利尤单抗1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg Q3W）和N3+I1（纳武利尤单抗3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg Q3W）。研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。结果显示，N3组和N3+I1组ORR相似（12%和8%），N1+I3的ORR为24%，三组疾病控制率（DCR）分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4个月、1.4个月和1.6个月，中位OS分别为6.2个月、6.9个月和4.8个月。可以看到纳武利尤单抗单药组和N1+I3组OS相似，

提示纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联用都具有持久有效的抗肿瘤疗效，后续分析PD-L1的表达状态对OS的影响发现无论患者PD-L1表达状态，12个月OS率相似。整体看来，单药免疫还是双免疫虽然看到了一定抗肿瘤活性，但是结果仍差强人意。

一线治疗

虽然在二线的研究结果给我们带来迷茫，但是研究者并没有放弃免疫抑制剂在晚期胃癌一线治疗的尝试。在2017年ESMO上公布的KEYNOTE-059队列2的结果[6]，我们看到对于初治的PD-L1未经筛选的25例晚期胃癌患者一线给予帕博利珠单抗联合顺铂和5-Fu或卡培他滨后，总ORR为60%，其中PD-L1阳性69%，PD-L1阴性38%，中位OS为13.8个月。中位PFS达到6.6个月，在队列3中筛选出PD-L1阳性的31例患者单药给予帕博利珠单抗后总ORR为26%，DCR为36%，77%的患者肿瘤靶病灶有缩小，中位OS为20.7个月。

基于KEYNOTE-059小样本队列中高的ORR结果，研究者大胆尝试了KEYNOTE-062研究[7]。KEYNOTE-062纳入了HER-2阴性，PD-L1 CPS ≥1未治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，随机分为帕博利珠单抗单药组和联合化疗组（5-fu+顺铂）和单纯化疗组（5-fu+顺铂）。共纳入763例，随机1∶1∶1分组。2019年6月ASCO公布结果，在CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗单药非劣效于化疗组，中位OS分别为10.6个月vs 11.1个月（P=0.162）。在CPS≥10的患者中，单药免疫治疗组明显优于化疗组，死亡风险下降了31%。但是让人不解的是，帕博利珠单抗联合化疗组

对比化疗组即使在CPS≥10的患者中也没有体现出更好的生存优势，OS没有明显差异（中位OS分别为12.3个月vs 10.8个月，P=0.158）。

免疫治疗在晚期胃癌一线治疗探索并没有止步。ATTRACTION-4是在基于ATTRACTION-2在晚期胃癌三线的抗肿瘤有效性，直接跨越到一线使用纳武利尤单抗联合SOX或XELOX化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。该试验分为2部分，第一部分在日本和韩国开展探索安全性和有效性，第2部分在日本、韩国和台湾地区扩大样本，并且不要求检测患者的PD-L1表达状态。2018年在Annals of Oncology公布了part1的Ⅱ期的结果[8]，SOX+纳武利尤单抗ORR 57.1%、PFS 9.7个月，XELOX+纳武利尤单抗ORR 76.5%，PFS 10.6个月；因为两组较好的抗肿瘤反应，part2也紧锣密鼓地开始。

也就在几天前，2020年9月ESMO大会公布了Ⅲ期部分的结果[9]。最后研究结果表明：2017年3月7日至2018年5月10日期间，共计724例亚洲患者随机分配至纳武利尤单抗+化疗组（n = 362）或化疗组（n = 362），与化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的PFS显著改善（HR 0.68；98.51%CI 0.51~0.90；P = 0.0007；中位PFS，10.5个月vs 8.3个月），但是OS 并没有统计学上的差异（HR 0.90；95%CI 0.75~1.08；P = 0.257；中位OS，17.5个月vs 17.2个月）。这是第一个在亚洲人群中无筛选的大样本的临床研究，而且选择化疗方案普遍适用于亚洲地区人群常用的方案选择（SOX或XELOX）。分析OS无统计学差异的原因可能是后线治疗影响整体的生存，ATTRACTION-4中后线接受免疫治疗的高达60%，所以需要分析因加入后续因素对结果的影响。

同样在今年ESMO上公布的checkmate 649研究[10]，给免疫治疗在晚期胃癌一线的治疗加入了强心剂。Checkmate 649是全球多中心的临床试验，多数中国研究者参与到研究中来，纳入的人群也包括中国人群。旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗（XELOX或者FOLFOX）或纳武利尤单抗联合ipilimumab用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌患者的疗效。与ATTRACTION-4不同的是，Checkmate 649通过CPS评分来将患者分层。最后的结果显示在PD-L1 CPS≥5人群、CPS≥1、全人群中PFS终点达到，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗PFS提高（PD-L1 CPS≥5 7.7个vs 6.0个月，HR=0.68，95%CI 0.56~0.81；PD-L1 CPS≥1 7.5个月vs 6.9个月，HR=0.74，95%CI 0.65~0.85；全人群7.7个月vs 6.9个月，HR=0.77，95%CI 0.68~0.87），同样在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1、全人群中都看到纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS的获益（PD-L1 CPS≥5 14.4个月vs 11.1个月，HR=0.71，95%CI 0.59~0.86；PD-L1 CPS≥1 14.0个月vs 11.3个月，HR=0.77，95%CI 0.64～0.92；全人群13.8个月vs 11.6个月，HR=0.80，95%CI 0.68~0.94）。免疫联合化疗组ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%。在安全性方面，联合化疗组和单纯化疗组不良事件发生率相似，没有看到免疫联合化疗增加了毒性谱。Checkmate 649和ATTRACTION-4整体OS都超过了1年，晚期胃癌1年OS的瓶颈被突破，PFS终点也达到，这一点为广大的临床医师提供了强有力的循证医学证据，使目前免疫抑制剂用于晚期胃癌一线的争议不再存在，相信这两个研究会改变指南，改变未来的临床实践。

免疫联合靶向治疗探索

除了免疫单药或联合化疗在一、二、三线的探索，也有免疫抑制剂与靶向联合化疗的探索。目前有关于纳武利尤单抗联合白蛋白紫杉醇和雷莫芦单抗在二线治疗的疗效和安全性的Ⅱ期单臂的探索，可以看到三药联合方案展示了有前景的抗肿瘤疗效。还有2019年REGONIVO研究[11]，在胃癌队列里三线及后线使用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗也体现出很好的前景（ORR为44%，中位PFS为5.8个月）。在PD-L1 CPS≥1的患者中客观缓解率高达60.0%，中位PFS长达10.9个月。还有今年ASCO-GI上EPOC1706研究仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期胃癌看到ORR为69%，中位PFS为7.1个月。我们中心也在今年CSCO上报道了免疫抑制剂联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼二线治疗晚期及转移性胃癌和胃食管结合部腺癌的Ⅱ期单中心单臂研究结果，应该说结果是比较可观的。从2019年7月11日到2020年7月31日，共入组14例患者。所有患者为MSS胃及胃食管结合部腺癌患者。9例患者PD-L1表达阴性，1例患者PD-L1表达>70%，4例患者PD-L1表达未知。初步结果表明6例患者达到PR，4例患者达到疾病稳定（SD），4例患者疾病进展（PD）。ORR为42.8%，DCR为71.4%。中位PFS为6.32个月，中位OS未达到。主要1~2级不良反应为骨髓抑制（42.8%）、手足反应（21.4%）、高血压（21.4%）、甲状腺功能降低1例（7%），无3~4级化疗及免疫相关不良反应。目前我们中心在继续入组患者，后续会进一步更新数据和结果。

总结与展望

晚期胃癌的免疫之路走到今天，我们看到了进步和跨越，背后也凝结了很多研究的心血和付出。虽然有失败有成功，但是历史的车轮在前进，免疫治疗在晚期胃癌三线治疗的地位已被确定，在二线的治疗模式也在探索阶段，一线的免疫联合化疗的模式终被肯定。但是是否能在此基础上筛查出更高水平的人群是后续我们需要做的，特别是生物标志物PD-L1的表达，虽然在关于纳武利尤单抗的研究中都提示PD-L1表达和疗效无关，但是其他研究仍或多或少提示PD-L1在治疗中的作用。路还需要怎么走，多种模式的联合以及有效人群的筛选是否能够进一步提高疗效，是未来的方向。

2020晚期胃癌免疫治疗进展

2020晚期胃癌免疫治疗进展从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。 2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。中位无进展生存期

（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。后线治疗上可观的有效率也给研究中带来期许，所以后续开展了三线及更前线的治疗。 2017年ASCO首次报道了keynote-059队列1的初期结果。Keynote-059是既往治疗失败的晚期胃癌患者给予帕博利珠单抗（200mg）的全球多中心、多队列的Ⅱ期研究。KEYNOTE-059 分为3个队列：①队列1中，此前接受过二线以上化疗的转移性胃癌患者（PD-L1阳性或阴性）接受帕博利珠单抗单药治疗；②队列2和队列3分别是对新确诊的转移性胃癌患者一线接受帕博利珠单抗与化疗的联合治疗和帕博利珠单抗单药治疗。主要终点为安全性（队列1、2、3）及客观缓解率（队列1、3）。ASCO上报道的队列1的研究中，总共招募了259例患者，57%的患者PD-L1表达阳性，ORR为11.2%，完全缓解（CR）率为1.9%，9.3%的患者部分缓解（PR）。中位缓解持续时间为8.1个月。1年后，2018年3月JAMA正式发表了队列1的结果[2]。ORR率为11.6%，2.3%的患者达到CR，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为14.1%。中位OS为5.6个月，6个月OS率为46.5%。其中能观察到PD-L1阳性的患者的ORR高于PD-L1阴性的患者（15.5% vs 6.4%）。

消化肿瘤‖胃癌精准治疗研究进展

消化肿瘤‖胃癌精准治疗研究进展胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据 2020年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低，仅约 20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。对于进展期和转移性胃癌患者来说，手术、化疗、放疗等传统治疗手段疗效有限。随着基因组学的发展，靶向、免疫等创新药物的不断研发，胃癌的综合治疗进入了精准医学时代，胃癌分子诊断指标和药物治疗方案也不断取得进展，近年来胃癌精准治疗取得的主要研究进展如下： ·分子诊断指标研究进展· 对于晚期胃癌患者的分子诊断指标不同的指南有不同的推荐，CSCO胃癌诊疗指南推荐的分子诊断指标包括：表皮生长因子受体2（HER2）、微卫星不稳定/错配修复功能缺陷（MSI/MMR）、程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）及NTRK；美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V2版）还在此基础上推荐检测肿瘤突变负荷（TMB）。图1. CSCO胃癌诊疗指南分子诊断指标图2. 所有新诊断胃癌患者均需检测MSI/MMR 在以上分子诊断指标中，无论是CSCO胃癌诊疗指南还是NCCN 胃癌指南都推荐所有新诊断胃癌患者进行MSI/MMR状态的检测。MSI/MMR检测的必要性和价值体现在，无论是局部进展期还是转移性胃癌患者，dMMR/MSI-H对治疗策略制定都具有特殊的指导意义。尤其是对于晚期转移性胃癌，基于相关循证医学证据，在新版CSCO 指南中，无论一线还是二线治疗，dMMR/MSI-H都是表格中的分层因素、对应相应的免疫治疗方案推荐。晚期胃癌的分子分层由原来的HER2阳性、HER2阴性两种，变为HER2阳性、HER2阴性以及dMMR/MSI-H,无论HER2状态三种。 ·免疫治疗方案研究进展·

胃癌免疫治疗的新进展

胃癌免疫治疗的新进展胃癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球均居高位。传统的胃癌治疗方式包括手术切除、放疗和化疗等，但这些治疗手段效果有限，且易产生副作用。近年来，免疫治疗作为一种新的治疗方式，受到了广泛关注。本文将就胃癌免疫治疗的新进展进行探讨。 1. 免疫治疗的原理免疫治疗是通过调节机体的免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散。在胃癌免疫治疗中，常用的手段包括：免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和细胞免疫治疗等。免疫检查点抑制剂通过抑制癌细胞表面的免疫抑制分子，激活免疫细胞对癌细胞的攻击能力。癌症疫苗则是通过激发机体免疫系统对癌细胞的特异性免疫反应。细胞免疫治疗则是将体外培养的免疫细胞输注给患者，增强机体对癌细胞的免疫反应。 2. 免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的应用免疫检查点抑制剂是目前胃癌免疫治疗中最为常用的药物。它们通过抑制PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点的作用，增强机体抗肿瘤免疫反应。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌治疗中显示出一定的疗效。临床试验结果显示，使用PD-1抑制剂治疗胃癌可以显著提高患者的生存率和生存期。 3. 癌症疫苗的应用前景

癌症疫苗是一种通过注射癌细胞抗原来激发机体免疫系统的治疗方法。近年来，癌症疫苗在胃癌治疗中的应用也取得了一定的进展。研究发现，通过使用癌症疫苗可以提高胃癌患者的免疫水平，减少肿瘤复发和转移的风险。此外，癌症疫苗与其他治疗方法的联合应用也显示出良好的疗效，为胃癌治疗提供了新的思路。 4. 细胞免疫治疗的新突破细胞免疫治疗是将体外培养的免疫细胞输注给患者，强化机体的抗肿瘤免疫反应。在胃癌的免疫治疗中，CAR-T细胞疗法是一种应用广泛的方法。通过改造患者自身的T细胞，使其表达具有靶向癌细胞作用的CAR蛋白，进而识别和攻击癌细胞。相关研究显示，CAR-T细胞疗法在胃癌治疗中有望成为一种重要的治疗手段。 5. 免疫治疗的副作用和挑战虽然免疫治疗在胃癌治疗中显示出了很好的疗效，但其同时也面临着一些副作用和挑战。免疫治疗可能引起机体的免疫系统过度激活，从而导致免疫相关的毒性反应。此外，治疗效果的不确定性、抗药性的发展以及治疗费用等问题也是免疫治疗面临的挑战。 6. 结语胃癌免疫治疗的新进展为胃癌患者带来了新的希望。免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和细胞免疫治疗等新型治疗手段的应用，为胃癌治疗带来了更多的选择。然而，免疫治疗仍面临着副作用和挑战，需要更多的研究和临床实践来进一步改善其疗效和安全性。相信在不久的将

2020晚期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)

2020晩期胃癌的新辅助治疗策略(完整版) 在全球范围内，胃癌(gastric cancer ,GC )的发病率高、预后差。据2018 年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。D2根治术仍是晚期胃癌(advanced gastric cancer, AGC )最有效的治疗方法。尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。因此，新辅助治疗的概念应运而生。围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC。研究显示，新辅助治疗可提高R0手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率，但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确,其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。治疗适应证表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。 Guidelines Ne i Ybei mnul Mher 叩y Stage Regimen Evidence Stage Regimen Evidence NCCN (2018.V2)cT2・ N;my TX. TC. PFL.1cT2. Nany TX. TC. PFL.2B XEI.OX ・FOI-FOX, FOLFOX・ FLOT XELOX. CRT 一 45 Gy JGC.A Guideline (5th liiny. Bulky N————

胃癌免疫治疗困境与未来方向的专题报告

胃癌免疫治疗困境与未来方向的专题报告胃癌免疫治疗困境与未来方向的专题报告近年来，免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗模式，正在逐渐改变我们对肿瘤治疗的认识和观念。然而，对于胃癌这一常见的恶性肿瘤，免疫治疗在实际应用中却面临着一系列的困境与挑战。在本文中，我们将评估胃癌免疫治疗的现状，并展望未来的发展方向。 1. 胃癌免疫治疗现状 1.1 免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂如PD-1和CTLA-4抗体，已成为胃癌免疫治疗的重要手段。这些药物通过抑制T细胞上的抑制信号，激活免疫系统，增强对癌细胞的免疫攻击。然而，仅有部分患者对免疫检查点抑制剂治疗有效，并且耐药性的出现使得治疗效果难以持久。 1.2 免疫细胞治疗的前景近年来，免疫细胞治疗如CAR-T细胞疗法受到广泛关注。这种治疗方法通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。虽然在其他癌症类型中取得了显著的治疗效果，但在胃癌治疗中仍面临一系列技术难题和安全风险。

2. 胃癌免疫治疗困境 2.1 肿瘤免疫逃避机制肿瘤细胞具有多种逃避免疫系统攻击的机制，如抑制免疫细胞的活性、分泌免疫抑制因子等。这些逃避机制限制了免疫治疗的效果，并导致治疗耐药性的产生。 2.2 肿瘤异质性问题胃癌是一种异质性很高的肿瘤，不同的癌细胞可能具有不同的免疫特征。这使得免疫治疗的效果因个体差异而有所不同，也给治疗带来了一定的挑战。 2.3 免疫毒性副作用免疫治疗虽然具有较少的毒副作用，但仍可能引发一些免疫相关的不良反应，如免疫性肺炎、免疫性甲状腺疾病等。这些副作用的发生对患者的生活质量和治疗效果都会带来影响。 3. 胃癌免疫治疗的未来方向 3.1 个体化治疗策略针对胃癌的免疫治疗，个体化的治疗策略将是未来发展的方向。通过深入研究肿瘤的免疫特征和逃避机制，可以为患者提供更加精准有效

胃癌的免疫治疗研究进展

胃癌的免疫治疗研究进展背景介绍：胃癌是一种具有高发病率和死亡率的恶性肿瘤，对人类健康造成了严重威胁。传统的外科手术、化疗和放疗等治疗手段仍然存在一定的局限性，因此，寻找新的治疗方法成为了当前的研究热点。免疫治疗作为一种有效的肿瘤治疗策略，近年来受到了广泛的关注。本文将重点介绍胃癌的免疫治疗研究进展。第一部分：胃癌免疫治疗的基本原理免疫治疗通过激活机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应答来实现治疗效果。在胃癌免疫治疗中，一些关键的免疫调控分子和细胞起到了重要的作用，比如肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAA）、免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）等。第二部分：胃癌免疫治疗的研究进展目前，针对胃癌的免疫治疗研究主要集中在以下几个方面： 1. 质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor，PPI）在胃癌免疫治疗中的应用：研究表明，PPI可以抑制胃癌细胞的生长和迁移，并增强免疫细胞的杀伤作用。因此，PPI被认为是一种潜在的胃癌免疫治疗药物。 2. 肿瘤相关抗原-疫苗（Tumor-Associated Antigen Vaccine，TAAV）的研究：

TAAV是通过将与胃癌相关的抗原注射到机体中，激发机体产生针对胃癌抗原的免疫应答。一些研究表明，TAAV可以显著提高患者的生存率和生活质量。 3. 免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用： ICIs是目前胃癌免疫治疗中的研究热点。它通过抑制肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的信号通路，激活机体的免疫应答。已有的研究表明，ICIs在胃癌治疗中具有较好的疗效，并且相对较少的副作用。 4. CAR-T细胞疗法的研究： CAR-T细胞疗法是通过将受体激活的人工改造的T细胞注射到机体中，诱导机体的免疫系统对胃癌细胞进行杀伤。一些初步的研究表明，CAR-T细胞疗法在胃癌治疗中具有潜在的应用前景。第三部分：胃癌免疫治疗的挑战和展望虽然胃癌免疫治疗取得了一定的进展，但仍然存在一些挑战。例如，免疫耐受性、治疗反应持久性和副作用等问题仍待解决。未来的研究需要进一步探索胃癌的免疫治疗机制，并开发更加有效和安全的治疗策略。结论：胃癌的免疫治疗在临床实践中显示出了一定的疗效，并且具有良好的发展前景。然而，仍然需要更多的研究来深入探究其机制，以及发展出更好的治疗策略。我们对未来胃癌免疫治疗的研究充满期待，并期望其能为胃癌患者带来更好的生存和生活质量。

胃癌的免疫治疗进展和前景展望

胃癌的免疫治疗进展和前景展望胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居全球癌症之首。传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但这些治疗方式仍存在许多局限性。近年来，免疫治疗作为一种新兴的治疗策略，受到了广泛关注。本文将探讨胃癌的免疫治疗进展，并展望其前景。一、胃癌的浸润免疫细胞和免疫逃逸机制胃癌组织中存在大量的浸润免疫细胞，包括T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等，这些细胞在抗癌免疫应答中发挥重要作用。然而，胃癌细胞通过多种途径逃避免疫系统的攻击，如抑制免疫细胞的活性、产生免疫抑制性细胞因子等。这些免疫逃逸机制限制了免疫系统对胃癌的有效攻击，阻碍了传统治疗方法的效果。二、免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂是近年来免疫治疗的重要突破之一。它通过抑制PD-1/PD-L1通路，激活免疫系统对胃癌细胞进行攻击。目前，一些免疫检查点抑制剂已被批准用于晚期胃癌的治疗。研究表明，这些抑制剂可以显著提高患者的生存期，并且具有较好的安全性。然而，仍有部分患者对免疫检查点抑制剂存在抵抗性，需要进一步研究来解决这个问题。三、CAR-T细胞免疫治疗的前景展望 CAR-T细胞免疫治疗是近年来发展迅猛的免疫治疗策略之一。它通过将人工合成的抗原受体引入T细胞中，使其具备针对特定抗原的识

别和杀伤能力。胃癌细胞特异性的CAR-T细胞已在临床试验中展示出良好的疗效，取得了一定的成功。未来，随着CAR-T技术的不断改进，相信胃癌的CAR-T细胞免疫治疗将取得更好的效果。四、新型免疫治疗药物的研究进展除了免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞免疫治疗，还有一些新型的免疫治疗药物正在积极研究中。例如，肿瘤疫苗、细胞因子疗法、共刺激信号激活剂等，这些药物可能会成为未来胃癌免疫治疗的新选择。虽然目前这些药物的研究还处于早期阶段，但它们有望为胃癌患者带来更多的治疗机会。五、个体化免疫治疗的发展趋势不同患者的胃癌具有异质性，因此，在免疫治疗中实施个体化的策略尤为重要。通过分析患者的免疫基因组学、微环境和肿瘤表型等信息，可以实现个体化的免疫治疗方案。目前，个体化免疫治疗已经开始应用于临床实践，并取得一些初步的成果。未来，随着技术的进一步发展，个体化免疫治疗将成为胃癌治疗的重要方向。总结：胃癌的免疫治疗是一个快速发展的领域，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞免疫治疗是目前取得突破的两大策略。然而，仍需要持续研究和努力才能克服免疫逃逸机制和抵抗性问题。未来，新型免疫治疗药物的发展和个体化免疫治疗的实施将进一步提升胃癌患者的治疗效果。随着科学技术的进步，相信胃癌的免疫治疗前景将更加广阔。

胃癌的免疫治疗新进展

胃癌的免疫治疗新进展胃癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下，给患者及其家庭带来巨大的负担。传统的治疗方法包括手术切除、放射治疗和化学药物治疗，但对于晚期胃癌患者效果有限，且易导致一系列副作用和并发症。近年来，免疫治疗作为一种新的治疗策略逐渐受到关注，并取得了一些令人振奋的进展。免疫治疗是通过调节和增强机体自身免疫系统的功能，来抑制肿瘤生长和扩散的一种治疗方式。在胃癌的免疫治疗中，主要应用的方法有肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂和细胞免疫治疗。肿瘤疫苗是一种利用抗原刺激机体产生免疫应答的治疗方法。通过提取患者自身的免疫细胞，经过体外培养和激活后，再注射回患者体内，以增强机体对胃癌细胞的免疫应答。近年来，研究人员对肿瘤疫苗进行了不断改良，如使用肿瘤抗原表达质粒或病毒载体转染细胞，以提高对肿瘤细胞的杀伤作用。一些临床试验显示，肿瘤疫苗可以提高晚期胃癌患者的生存率和生活质量，成为一种有效的新治疗策略。免疫检查点抑制剂是近年来取得巨大突破的免疫治疗药物。它通过抑制肿瘤细胞或免疫抑制细胞表面的PD-1、PD-L1等分子相互作用，恢复机体免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。在胃癌的治疗中，免疫检查点抑制剂已经被广泛应用。一些临床试验显示，免疫检查点抑制剂可以显著提高胃癌患者的生存率和无进展生存期，并且具有较好的安全性。目前，已经有多种免疫检查点抑制剂获得了胃癌的一线治疗批准，使其成为胃癌治疗中的重要组成部分。

细胞免疫治疗是利用患者自身的免疫细胞改造或增强，以达到杀灭肿瘤细胞的目的。其中最常见的方法是CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法通过将患者自身的T细胞获取出来，经过基因工程改造后，使其具有更强的抗肿瘤作用，再将改造后的T细胞重新注射到患者体内。临床试验显示，CAR-T细胞疗法在治疗胃癌中取得了一定的效果，能够显著提高患者的生存率和缓解症状。除了以上三种主要的免疫治疗方法外，还有许多新型的免疫治疗策略在胃癌的研究中被提出和探索。例如，肿瘤相关抗原（TAA）特异性T细胞免疫治疗、免疫刺激剂的联合应用以及微生物疗法等。这些新进展带来了治疗胃癌的更多选择，为晚期胃癌患者提供了更多的希望。然而，尽管胃癌的免疫治疗取得了一些积极的进展，但仍存在一些挑战和问题。首先，由于胃癌的异质性较高，不同患者对于免疫治疗的反应存在差异，个体化的治疗策略亟待研究。其次，免疫治疗可能出现一些免疫相关的毒副作用，例如免疫应答性炎症、免疫性疾病等，需要进一步关注和管理。此外，免疫治疗的长期疗效和治疗耐药性问题也需要深入研究和解决。综上所述，胃癌的免疫治疗是当前的研究热点之一，通过肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂和细胞免疫治疗等方法取得了一些新的进展。这些治疗策略为胃癌患者提供了新的治疗选择，并有望进一步提高患者的生存率和生活质量。然而，免疫治疗仍面临一些挑战，需要进一步研究和探索，以实现更好的临床应用。

胃癌的免疫治疗前景

胃癌的免疫治疗前景胃癌是一种恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，然而这些方法在一些晚期患者身上并未取得理想的疗效。随着免疫治疗的兴起，人们开始探索并期望将其应用于胃癌的治疗，以改善患者的生存率和生活质量。本文将探讨胃癌免疫治疗的前景，包括原理、研究进展以及应用潜力。 1. 免疫治疗原理胃癌免疫治疗的核心原理是通过激活和增强患者自身的免疫系统，以抑制和消灭恶性肿瘤细胞。免疫治疗主要包括肿瘤细胞抗原的识别、T细胞的激活、肿瘤细胞的杀伤和免疫记忆的形成等过程。通过提高患者免疫系统的活性，可以增强机体对胃癌细胞的攻击能力，从而达到治疗目的。 2. 免疫治疗药物目前，胃癌免疫治疗的药物主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法等。免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白，如 PD-1、PD-L1等，从而阻断肿瘤细胞对T细胞免疫攻击的逃避机制，进而增强免疫系统对胃癌细胞的应对能力。肿瘤疫苗则通过激活患者的免疫系统产生特异性免疫应答，引导机体对肿瘤细胞产生抗原特异性的免疫攻击。这种方法可以激发机体自身的免疫力来消灭肿瘤细胞，同时具有较好的安全性和耐受性。

CAR-T细胞疗法是一种体外培养和修改患者自身T细胞的方法。通过向T细胞中导入特定的抗原受体，使其具备对胃癌细胞的识别和攻击能力。这种疗法具有高度的个体化和针对性，但其应用还面临着技术难题和安全性风险。 3. 研究进展与临床应用胃癌免疫治疗的研究进展正在不断提升。一项针对PD-1抗体治疗晚期胃癌的临床试验显示，该疗法在一些患者中取得了显著的疗效，延长了患者的生存期，并减少了治疗相关的不良反应。随着对免疫治疗机制的深入了解和技术的日益成熟，更多治疗手段将陆续得到开发和应用。然而，胃癌免疫治疗面临着一些挑战。首先，作为一种肿瘤高度异质性的癌症类型，胃癌的免疫治疗需要更为个体化和定制化的方案。其次，免疫治疗并非适用于所有胃癌患者，一些患者可能由于免疫抑制、免疫逃逸或免疫耐药等机制而无法受益。此外，免疫治疗的安全性也是一个需要考虑的因素，潜在的不良反应和免疫毒性可能对患者的生活质量产生负面影响。 4. 展望与总结尽管胃癌免疫治疗面临着一些挑战，但其前景依然令人充满希望。未来的研究和临床实践将进一步推动免疫治疗在胃癌领域的应用，为晚期胃癌患者带来新的治疗选择。通过不断探索和创新，我们有理由相信，胃癌免疫治疗将为患者带来更好的生活质量和长期生存率。

免疫联合化疗助力晚期胃癌患者实现R0切除

免疫联合化疗助力晚期胃癌患者实现R0切除病例点评：温州医科大学附属第一医院金尹前言免疫治疗在多种实体肿瘤中都展现出了优秀的治疗效果，给晚期胃癌患者也带来了更多的治疗选择。转化治疗是目前晚期胃癌的关注热点，包括内科治疗方案、手术时机等争议仍存。本期分享的病例由温州医科大学附属第一医院消化内科的王婷婷医生提供，一例HER2阴性、pMMR、PD-L1阳性的晚期胃癌患者，在经过SOX方案化疗联合PD-1单抗的转化治疗后达到PR，并成功行根治性手术，术后病理显示达到pCR，且术后继续使用化疗联合PD-1单抗，长期维持无疾病复发。我们邀请了温州医科大学附属第一医院消化内科的金尹主任作为点评嘉宾，为我们带来针对该病例的精彩点评。专家介绍温州医科大学附属第一医院王婷婷教授温州医科大学附属第一医院神经内分泌肿瘤MDT 秘书参与多项胃肠道肿瘤相关临床药物研究发表SCI论文数篇病例介绍患者概况基本信息：男性，51岁。主诉：反酸伴恶心1月余。既往史、家族史：既往体健，家族史无特殊。辅助检查查体：腹软，无压痛及反跳痛，肝区无叩痛，锁骨下淋巴结未及。ECOG评分1分，NRS2002评分1分，PG-SGA 4分，BMI24.09 kg/m2。实验室检查：血常规和肝功能发现Hb 144g/L，白蛋白37.9g/L，肿瘤标志物检查发现CEA 29.5 μg/L ↑、CA199 4.0U/ml、CA125 8.9 U/ml。

2020-08-15 胃镜：胃角胃窦癌，胃窦见巨大溃疡，3*4cm，延伸至胃角，周围见不规则隆起，表面溃烂、质脆、易出血。 2020-08-17病理：“胃窦”符合腺癌，EBER(-)、Her-2(0)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)，提示：pMMR。 2020-08-19腹部增强CT：胃窦部壁增厚伴局部溃疡可能，恶性考虑，胃周、腹腔、腹膜后淋巴结显示、肝门区团块，考虑转移。图1. 2020-08-19腹部增强CT影像 2020-08-23 PET-CT：胃窦及邻近胃体小弯侧壁增厚伴浆膜面毛糙，代谢异常增高，考虑胃恶性肿瘤伴浆膜面侵犯；肝门-胰头区、胃体小弯旁、幽门周、腹膜后、膈肌脚后、两侧肺门、纵隔内5、7区及胸主动脉旁多发高代谢肿大淋巴结，均考虑转移。图2. 2020-08-15 PET-CT影像诊断 1. 胃恶性肿瘤、腹腔淋巴结继发恶性肿瘤、胸腔淋巴结继发恶性肿瘤 2. 具体分期：cT4aN2M1, IV期治疗经过第1次MDT讨论：考虑患者病情晚期，暂不考虑手术治疗，拟行晚期胃癌姑息治疗尽可能延长患者生存时间，改善生活质量。考虑患者机体功能和营养状态可，予SOX化疗，另完善基因检查，再考虑是否加用免疫治疗。另加强营养支持，建议口服肠内营养。 2020-08-24：一次全身化疗，方案为替吉奥60mg bid d1-14 + 奥沙利铂200mg d1。同期行基因检测，提示CPS>1，行免疫治疗基线评估未见免疫治疗禁忌症。 2020-09-10至2020-12-31：行全身化疗+免疫治疗，总共5个疗程，方案为替吉奥60mg bid d1-14+奥沙利铂200mg d1+PD-1单抗。图3. 治疗期间患者肿瘤标志物（癌胚抗原）水平变化 2021-01-19复查PET-CT：胃窦-胃角小弯侧壁轻增厚、代谢略增高，肝门-胰头区、微笑万旁、幽门周、腹膜后、纵膈及两肺门小淋

胃癌的免疫治疗临床试验

胃癌的免疫治疗临床试验胃癌是一种恶性肿瘤，在全球范围内都具有较高的死亡率。传统的治疗方式如手术、化疗和放疗虽然能够一定程度上控制胃癌的发展，但是效果相对有限且伴随着较大的副作用。在过去的几年里，免疫治疗作为一种新兴的治疗方式逐渐引起了人们的关注。免疫治疗通过激活或改善患者自身的免疫系统来攻击和摧毁癌细胞，已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。本文将探讨胃癌的免疫治疗临床试验的进展和前景。一、胃癌的免疫治疗机制胃癌的免疫治疗主要是通过激活或增强患者自身的免疫系统来抵御癌细胞的侵袭。在胃癌的免疫治疗中，常用的策略包括使用免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法和疫苗疗法等。免疫检查点抑制剂是一种通过抑制T细胞上的负性调控分子，使T 细胞能够更强大地攻击癌细胞的药物。近年来，许多针对免疫检查点抑制剂的临床试验取得了重大突破，包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。这些药物的应用使得一些晚期胃癌患者的预后有了明显的改善。细胞免疫疗法是利用特定的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞或淋巴细胞等，改善患者的免疫状况并攻击癌细胞。通过提取患者自身的免疫细胞并进行体外扩增和处理，再将其注入患者体内，可以增强患者的抗癌免疫应答。细胞免疫疗法不仅可以用于治疗胃癌本身，还可以用于预防胃癌的复发和转移。

疫苗疗法是通过注射特异性抗原或抗原相关物，刺激和增强患者免疫系统对癌细胞的反应。针对胃癌的疫苗疗法在临床试验中也取得了一些进展，在提高患者生存率和减少疾病复发方面显示出一定的潜力。二、胃癌免疫治疗临床试验的进展胃癌免疫治疗临床试验的发展取得了一些重要的突破，但仍有许多挑战和待解决的问题。以下将介绍一些取得进展的胃癌免疫治疗临床试验。 1. PD-1抑制剂的应用 PD-1抑制剂是目前免疫治疗中的主要策略之一。一些临床试验研究发现，PD-1抑制剂在治疗晚期胃癌患者中具有较好的疗效。例如，在一项针对晚期胃癌患者的临床试验中，使用PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）的患者在生存期延长和生存质量方面显示出显著的改善。 2. 细胞免疫疗法的研究细胞免疫疗法在胃癌治疗中也显示出了一定的潜力。一项以局部晚期胃癌为对象的临床研究表明，将自然杀伤细胞通过胃动脉灌注治疗注入胃癌病灶，可以有效地抑制病灶的生长。这一发现为进一步研究细胞免疫疗法在胃癌治疗中的应用提供了新思路。 3. 疫苗疗法的应用疫苗疗法也是胃癌免疫治疗的重要组成部分。一项以接受胃癌根治术的患者为对象的临床试验发现，通过注射HER2融合蛋白疫苗，可

胃癌的免疫治疗前景展望

胃癌的免疫治疗前景展望胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生率和死亡率在全球范围内居高不下。传统的治疗手段如手术、化疗和放疗在一定程度上能够控制病情，然而，存在一定的副作用和局限性。随着免疫治疗技术的不断发展，越来越多的研究表明，免疫治疗可能是胃癌的一个有潜力的治疗方式。本文将从已有的研究成果中探讨胃癌免疫治疗的前景展望。一、胃癌免疫治疗的基本原理免疫治疗是通过调节和增强机体的免疫系统来抵抗肿瘤细胞的生长和转移。在胃癌的免疫治疗中，常用的策略包括： 1. 免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂能够抑制T细胞内的抑制信号，激活免疫系统对肿瘤的攻击。PD-1和CTLA-4是常见的免疫检查点蛋白，其抑制剂如Nivolumab和Ipilimumab已经在其他癌症中取得了一定的成功。 2. T细胞治疗：T细胞治疗通过从患者体内提取T细胞并进行基因改造，使其具有更强的抗肿瘤能力，然后再重新注入患者体内。CAR-T细胞疗法是目前应用较为广泛的一种T细胞治疗方法。二、胃癌免疫治疗的研究进展近年来，胃癌免疫治疗领域的研究进展迅速。已有的一些临床试验显示，胃癌患者在接受免疫治疗后，肿瘤负荷的下降率和存活期明显改善。以下是几个典型的研究成果：

1. 免疫检查点抑制剂的应用：在一项针对晚期胃癌患者的临床试验中，使用PD-1抑制剂Nivolumab治疗胃癌取得了较好的疗效。病人的肿瘤负荷有所下降，生存期延长。 2. CAR-T细胞疗法的应用：CAR-T细胞疗法在胃癌治疗中也取得了一定的突破。一项研究显示，将经基因改造的CAR-T细胞注入胃癌患者体内后，肿瘤有所缩小，甚至有患者出现了完全缓解的情况。 3. 组合免疫治疗的研究：目前一些研究也在探索胃癌免疫治疗与其他治疗手段的组合应用。例如，将化疗与免疫治疗相结合，能够增强免疫系统对胃癌的杀伤作用。三、免疫治疗的问题与挑战尽管胃癌免疫治疗展现出一定的潜力，但仍然存在一些挑战和问题： 1. 免疫治疗耐药性：一些胃癌患者在接受免疫治疗后出现耐药性，肿瘤细胞重新增长。这可能是因为肿瘤细胞通过改变其表面抗原，逃避被免疫系统攻击。 2. 副作用：免疫治疗可能导致一系列副作用，包括免疫介质释放综合征、肝炎等。虽然这些副作用一般可以通过调整治疗剂量或联合用药来控制，但仍需密切监测。 3. 免疫治疗策略选择：目前对于胃癌免疫治疗最优的策略尚不明确，不同患者可能需要采用不同的治疗方案。总结：

晚期胃癌靶向及免疫治疗总结与展望

晚期胃癌靶向及免疫治疗总结与展望摘要：近年来，胃癌发病率及病死率不断上升,且胃癌早期症状不典型,大多患者确诊时已至中晚期,往往导致患者预后较差。而随着靶向治疗及免疫治疗药物的不断发展应用，晚期胃癌患者的临床治疗效果也不断提高。本文对晚期胃癌靶向治疗及免疫治疗的最新研究进行综述,期望为未来晚期胃癌的治疗提供借鉴思路。关键词：晚期胃部；靶向治疗；免疫治疗胃癌是全球第三大引起肿瘤相关死亡的癌种，每年新发病例超过一百万，且主要集中在发展中国家特别是东亚地区。目前临床上胃癌常用的治疗手段包括手术、放疗、化疗及靶向治疗，而手术仍然是局限性胃癌的唯一根治手段，但胃癌早期症状不典型，患者往往在诊断时已经处于中晚期阶段而错过了最佳手术时期，致使其总体预后较差[1]。化疗仍然是胃癌治疗最常用的方法，目前主要方案为氟尿嘧啶类+铂类，但是肿瘤耐药及复发的出现极大降低了治疗效果。随着高通量测序技术的发展，胃癌中越来越多的分子标志物、信号通路及分子亚型被发现，如TCGA组织提出的4种分子亚型：EB病毒感染型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型(GS)及染色体不稳定型(CIN)。这些基于分子表达特点的分型方式有助于发现不同亚型患者的促癌靶点，从而促进个体化靶向治疗的发展。免疫疗法由于卓越的抗癌效果而得到全世界研究者们的青睐，目前晚期胃癌常用的免疫治疗方式为免疫检查点阻滞剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），并且部分ICIs联合靶向药物已经被批准应用于胃癌临床治疗当中[2]。本文对胃癌靶向及免疫治疗相关的研究进行总结，期望能够为未来胃癌的治疗提供借鉴思路。 1.晚期胃癌的靶向治疗 1.1靶向HER2

2020 CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展

2020 CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面。2020年胃癌指南更新要点主要包括胃癌诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌的药物治疗。今年指南新增了遗传筛查和管理部分。病理学诊断：分子诊断要点解析根据分子分型指导治疗：经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，

今年指南增加了NTRK融合基因检测作为III级推荐，新增了第二代测序（NGS）作为II级推荐。注释增加：“NGS可平时评估胃癌多基因改变指导精准治疗，但可供检测的组织有限时，且患者无法接受其他检测时，考虑进行NGS检测，但应注意其局限性，新增了分子结果报告的规范要求，强调检测必须在有资质的实验室进行。”；新增了PD-L1检测标本要求；新增“液体活检HER2扩增检测可用于胃癌患者治疗的检测”。可手术胃癌的综合治疗：术后辅助治疗 2019年SOX（S-1+奥沙利铂）辅助治疗方案是作为II/III期患者的III 级推荐（2B类证据）。基于RESOLVE研究和ARTIST2研究结果，今年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。多项研究显示，D2术后辅助放化疗获益并不明确，因此，对于II期D 2根治术后患者，删除术后辅助放化疗：DT45~50.4Gy（同期氟尿嘧啶）（3类证据，III级推荐）；对于III期D2根治术后患者，保留术后辅助放化疗（3类证据III级推荐），但在注释中写明“限于局部区域高危因素者：安全切缘不安全，脉管癌栓，神经束周围侵犯，N3或转移性淋巴结比例＞25%”。

2020消化道肿瘤十大明星靶点强势来袭，靶向免疫新药新方案不断！

2020消化道肿瘤十大明星靶点强势来袭，靶向免疫新药新方案不断！随着精准治疗的不断发展，越来越多的靶向免疫新药不断面世，靶免治疗不再局限于单一瘤种，单是消化道肿瘤中就已有包括MSI、MSS、HER2、FGFR、IDH1/2、NTRK、BRCA、BRAF、KRAS、PD-L1在内的十大靶点正在研究，相对应的靶向药物也在积极研发中，一些药物已获批上市，开始造福肿瘤患者！那今天，我们就来盘点一下，目前消化道肿瘤领域上述靶点中，有哪些相应的靶向药物及它们的疗效如何呢？ 1

01 1、DS-8201后线HER2+胃癌，有效率高达51.3%！ DESTINY-Gastric01临床研究是一项开放标签、多中心，随机的II期试验，旨在研究DS-8201治疗HER2+的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的疗效和安全性，共纳入了187例既往中位治疗2线的患者。结果显示DS-8201组的ORR达51.3%（p<0.0001），其中11 例患者CR，确认ORR为42.9％（p<0.0001），DCR达85.7%（p=0.0005），中位PFS达5.6 m (HR, 0.47 ; P = .0003)，mOS达12.5m（HR, 0.59 ; P = .0097），降低了41%的死亡风险，显著延长OS（先前预设值P = .0202），1年OS 率为52.1%，均优于化疗组。

阿斯利康（AstraZeneca）与合作伙伴第一三共制药（Daiichi Sankyo）共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予在胃癌中的孤儿药称号，此前，该药在胃癌上获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，并且在肺癌和乳腺癌上也获得此殊荣。 2、K药+曲妥珠单抗联合化疗一线治疗，携手打造HER2+胃食管癌患者的春天近日，国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF：59.102）再爆胃食管癌一线HER2治疗新方案——K药（派姆单抗）+曲妥珠单抗联合化疗的II期临床试验结果：mOS达27.3 个月、DCR达100%，成为了目前HER2阳性晚期胃、胃食管连接部和食管鳞癌一线治疗的最佳治疗数据，无疑给还在苦苦挣扎的HER2阳性胃食管癌患者，注入一剂强心针！

《柳叶刀》子刊：胃癌联合免疫治疗...

《柳叶刀》子刊：胃癌联合免疫治疗... 2020年的免疫治疗，似乎拿出了一种打的就是精锐，啃的就是硬骨头的气势，开始向肝癌、胃癌这样的硬骨头发起冲击。治疗难度低一点的癌症突破了，就得努力攻坚，给更多盼星星盼月亮等新疗法的患者希望嘛。当然免疫治疗现在的攻坚，也更讲究方法了。就拿胃癌来说，PD-1/L1抑制剂们现在纷纷调转方向，不再尝试单药强攻，而是选择改用联合治疗的方法。像前不久奇点糕们就介绍过，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的联合方案，取得了HER2胃/食管腺癌上的大突破。而这次，帕博利珠单抗又得出镜接受表扬了。近期《柳叶刀·肿瘤学》上以论文形式，发表了临床II期EPOC1706试验的数据，这项日本试验的结果显示：帕博利珠单抗+仑伐替尼（lenvatinib）的免疫联合抗血管方案，在胃癌一二线治疗中的客观缓解率，达到了惊人的69%[1]！在胃癌治疗上，帕博利珠单抗其实栽过跟头：二线治疗的III期KEYNOTE-061试验，它对比紫杉醇化疗没能体现优势；一线治疗的KEYNOTE-062试验，帕博利珠单抗联合化疗反而不如单药，单药获益也局限于PD-L1 CPS≥10的患者[2-3]。虽然帕博利珠单抗也可以治疗存在错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）的胃癌患者，但这些患者并不占多数，比如dMMR的胃癌患者占比还不到10%。想要让更多患者从免疫治疗中获

益，就得换用新的方案。要挑搭档的话，新型抗血管生成药物仑伐替尼就不错，它和帕博利珠单抗组成的搭档，目前已经被FDA批准用于MSI-H/dMMR的子宫内膜癌治疗，而且在肝癌、肾癌等癌症中获得了突破性疗法（Breakthrough Therapy）资格认定。而抗血管生成药物和PD-1/L1抑制剂联合使用，能从各个不同角度擦出火花的增效机制，奇点糕也不止一次地提到过了，毕竟这是免疫联合治疗目前成果最显著的方向。看这张图眼不眼熟？知识点复习一遍吧~ （图片来源：Nature Reviews Immunology）接下来就该说EPOC1706试验本身了，这项II期试验总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者，其中14名是一线治疗，还有15名是二线治疗。而在其它条件上试验要求非常宽泛，没有HER2阴性、PD-L1表达水平阳性等限定。入组患者每日口服20毫克仑伐替尼，还要每三周注射一次200毫克的帕博利珠单抗。既然是评价抗肿瘤效果的II期试验，客观缓解率（ORR）就是试验的主要终点，基于此前胃癌试验的数据，研究团队把联合治疗的ORR目标值定在了30%。事实证明，这显然低估了帕博利珠单抗+仑伐替尼的实力。试验第一阶段入组的前10名患者中，就有6名达到了客观缓解，这让研究团

2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索(完整版)

2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索（完整版） 2018年免疫元年的开始，正式拉开了免疫治疗在各个癌种的应用的大幕。目前免疫治疗的研究进展代表了多个肿瘤治疗的进展。随着免疫治疗在临床实践的应用开始广泛，各种临床试验的结果陆续公布，特别是今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上消化道领域公布的重磅结果，应该是彻底改变了食管和胃癌治疗的格局。但是临床试验中及真实世界中并不是所有的患者都能从免疫治疗中获益。通过生物标志物去筛选有效人群成为免疫后时代重要的研究方向。本文总结了消化道肿瘤中常用的生物标志物，供大家思考，以带来治疗过程中的启示。 PD-L1的表达在消化道肿瘤的探索目前PD-L1的表达在食管癌和胃癌临床试验中用于分层最为多见。在KEYNOTE系列当中我们可以看到PD-L1的表达CPS评分越高，免疫治疗的总生存（OS）获益更为明显。比如KEYNOTE-180研究[1]是第一个帕博利珠单抗三线治疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性的研究。在整体人群中中位OS 5.8个月，在CPS ≥10的患者中位OS更长[6.3个月（4.4~9.3个月）vs 5.4个月（3.9~6.3个月]。

二线治疗帕博利珠单抗对比化疗的KEYNOTE-181研究[2]中，在总体人群中的OS两组没有达到统计学上的差异（7.1个月vs 7.1个月），但是在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗显著延长了患者总生存达2.6个月（P<0.05），而且客观缓解率（ORR）在帕博利珠单抗组高达化疗组的3倍（21.5% vs 6.1%）。在亚洲人群及中国人群当中同样重复了相同的趋势。所以根据KEYNOTE-181的结果，2019 NCCN指南已将帕博利珠单抗推荐为PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者二线治疗方案。今年ESMO报道的KEYNOTE-590研究[3]比较了帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期食管癌患者的疗效，总体人群中2组的OS达到了统计学差异[12.4个月vs 9.8个月，HR=0.73（0.62~0.86）]，而且在CPS≥10的患者中OS获益更好，死亡风险也下降明显（13.5个月vs 9.4个月，HR=0.62，P<0.001)。同样在胃癌的临床试验KEYNOTE-059队列1中[4]帕博利珠单抗单药用于胃癌三线及后线治疗，PD-L1阳性（CPS>1）的患者无论是无进展生存（PFS）、ORR 还是OS都高于PD-L1阴性组。虽然KEYNOTE-061研究[5]帕博利珠单抗单抗对比紫杉醇化疗没有在PD-L1表达阳性患者中发现OS有差异，但是在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗二线治疗相比紫杉醇可延长生存。 KEYNOTE-062研究[6]作为帕博利珠单抗单药或联合顺铂+5-FU一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，

CGCC2020HER2阳性晚期胃癌免疫治疗的若干问题

CGCC 2020 IHER2阳性晚期胃癌免疫治疗的若干问题 2020年10月29 H-11月4日，由中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）主办的第十五届全国胃癌学术会议暨CGCC2020学术活动周（CGCC2020 Online ）采用线上、线下相结合的形式举办。本届大会以"聚焦规范精准•引领转化创新”为主题，邀请国内外著名专家对胃癌领域的最新进展进行梳理。 1. 抗HER2联合抗PD-1在胃癌一线治疗中前景如何？ 2019年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤硏讨会（ASCO GI）上，发布了一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC ）开展的临床II期试验。研究显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗+靶向HER2的曲妥珠单抗+化疗的联合治疗胃癌/食管癌/胃食管交界处癌的客观缓解率（ORR ）达到了87% , 令人眼前一亮。 2020年《柳叶刀•肿瘤学》正式发表了该硏究的最终结果：联合治疗方案ORR高达91 %冲位无进展生存期（PFS ）为13个月冲位总生存期（OS ）达到27.3个月超越了HER2阳性晚期胃癌此前的历史最佳数据。抗HER2 联合免疫检查点抑制剂的一线治疗方案非常令人期待。来自韩国的一项小样本硏究（MISP 2 ）探索了曲妥珠单抗+帕博利珠单抗

+XP/FP方案在HER2阳性胃食管腺癌中的疗效。结果显示，ORR达到了75% ,疾病控制(DCR )率为95%。 Ni-HIGH研究则探索了纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+S-1/Cap+Ox方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效和安全性。中位随访6.1个月时，联合治疗方案ORR为75%。 2020年ASCO年会上公布的PNATHERA硏究探索了曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+XP方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效和安全性。数据显示,联合治疗方案ORR达到了76.7% , DCR率为97.7%。 2. HER2阳性胃癌后线治疗能从免疫治疗中获益吗？ —项回顾性研究分析了纳武利尤单抗用于三线及以上HER2阳性进展期胃癌的有效性，结果显示ORR只有6%，表明HER2阳性胃癌后线治疗未能从免疫治疗中获益。另外一项回顾性研究分析了ATTRACTION 02研究中纳武利尤单抗用于三线HER2阳性进展期胃癌的疗效。结果显示,无论既往是否使用过曲妥珠单抗，纳武利尤单抗的ORR和PFS均相似。但是从OS来看，既往使用过曲妥珠单抗似乎更能获益。