人用药品注册技术要求国际协调会
E8
人用药品注册技术要求
国际协调会
ICH三方协调指导原则
ICH指导委员会
1997年7月17日
ICH进程第四阶段推荐采纳
该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
E8
文件历史
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2005年11月
E8 ICH进程第二阶段公众讨论
后被指导委员会批准
1996年
11月7 日
E8
目前第四阶段版本
E8第四阶段后编辑修改被指导
委员会批准，适用于ICH三方
主体1997年7
月17日
E8
临床研究的一般考虑
目录
1.目的 (245)
2.基本原则 (245)
2.1 临床研究对象的保护 (245)
2.2 设计和分析的科学方法 (246)
3.药物开发的方法学 (247)
3.1 开发计划中的考虑 (248)
3.2 一项临床研究的考虑 (255)
附录相关ICH指导原则和主题 (259)
临床研究的一般考虑
1 . 目的
在ICH的三方区域，随着药物开发策略及审评程序的发展，形成了关于人用药物临床研究及临床开发过程的一般考虑的区域性指南。本协调指南即来源于这些区域性文件及ICH指南。
ICH文件“临床研究的一般考虑”的目的在于：
1）阐述在新药的个别临床研究或整体开发策略中，国际上
普遍接受的原则与惯例。
2）通过对基本原则、基本方法和相关术语达成的共识，益
于评价与接受国外临床研究数据。
3）概述了临床安全性和有效性的ICH文件，以便于使用者
从中查阅与临床研究有关的指南。相应的ICH文件见附
录1。
4）分类提供临床安全性及有效性ICH文件中出现的与临床
研究有关的术语并指明其文件出处。
为简明起见，本文件中使用术语“药物”(drug)，并将该术语视为与包括疫苗和其他生物制品在内的“研究性(医药)产品”、“医药产品”及“药品”同义。该准则中所建立的一些原
则也适用于其他临床研究(例如:放射治疗、心理治疗、手术、医疗器具及替代治疗)。
2. 基本原则
2.1 临床研究对象的保护
在有关GCP(ICH E6)的ICH指南中，介绍了有关对受试对象保护的原则和惯例。这些原则源于赫尔辛基宣言，在所有人体药物研究中都必须遵循这一原则。
在任何临床研究开始之前，其非临床研究或先前临床研究的结果必须足以证明：药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性。ICH M3讨论了动物药理及毒理研究的目的与时间，为给定时间的临床研究提供数据。该类研究对生物科技产品的作用在ICH S6中介绍。
在药物开发的整个过程中，所有动物毒理及临床数据应由资深专家进行综合评价，以评估该药在受试对象中的安全性。参照这些研究结果，应对将要进行的、必要时对正在进行的研究作及时的、适当的调整，以保证受试者的安全。机构审查委员会/独立道德委员会、研究者及主办者共同承担保护临床受试者安全的责任，这些机构的责任在ICH E6中介绍。
2. 2设计和分析的科学方法
临床试验应根据合理的科学原则进行设计、操作、分析以达到预期目的；临床研究亦应出具恰如其分的报告。合理的药物开发的核心在于提出重要的问题并用适宜的研究来回答这些问题。任何研究的主要目的应该表达得简明扼要。
根据研究在药物临床开发中的发生时间或根据如表1所列的研究目的，可将临床研究分类(举例并不详尽完整)。药物系列研究的一个首要逻辑是：先前研究的结果应影响后续研究的计划。开发计划应经常随着研究结果而做适当的改变。例如，临床疗效验证的研究结果可能提示需要进行其他人体药理学研究。
如果遵循ICH E5及ICH E6指南，在ICH区域内，已获得国外研究数据后，应避免再收集类似的数据。（见ICH E5）
表1 根据研究目的的对临床研究分类的一种方法
3.1开发计划中的考虑
3.1.1 非临床研究
确定非临床研究的性质及其与临床试验相关的时间时，应考虑下列要素：
1）计划在各患者中的药物总暴露量及持续时间
2）药物的特征(例如:长半衰期，生物科技产品)
3）预定治疗的病症
4）在特殊人群中的使用(例如:育龄妇女)
5）给药途径
ICH M3及ICH S6介绍了临床试验需要参考非临床研究信息(包括毒理学、药理学及药物动力学)。
3.1.1.1 安全性研究
在首次进行人体研究之前，应认真查阅必须具备的非临床药物动力学、药理学及毒理学评价资料(见ICH M3)，并根据这些资料确定人体研究的给药剂量。早期非临床研究资料应能充分帮助选择人用初始剂量和安全的暴露持续时间，这些资料也能提供新药的生理学及毒理学的相关信息。
3.1.1.2 药理学及药物动力学研究
临床探索及临床开发的基础和方向依赖于非临床研究所提供的药物动力学及药理学资料，其中包括以下信息: 1）药物主要作用的药理学依据(作用机制)
2）剂量-效应或浓度-效应关系及作用持续时间
3）临床有效给药途径的研究
4）系统一般药理学，包括药物对主要器官的药理作用和生理学效应
5）吸收、分布、代谢和排泄的研究
3.1.2 研究性药物的质量
应很好的描述用于临床试验的处方特性，包括任何可获得的生物利用度资料。处方应与药物开发的周期相适应。较为理想的是，提供的制剂应适于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物开发期间，可能使用一种药物的不同处方，利用生物等效性或其他方法将不同制剂联系起来，对解释整个开发计划中临床研究的结果是相当重要的。
3.1.3 临床研究的各周期
临床药物开发常被分为四个时间周期(周期I~周期IV)。应该指出的是周期的概念并不能为临床试验的分类提供足够的根据，因为一类试验可能发生在几个的周期中(见图1)。以根据研究目的分类系统较为优越，这将在2，2节中讨论。应明确周期
的概念仅是一种描述，而不是必需的模式。研究周期的概念并不意味着研究必须按照固定的顺序进行，因为对于某些药物来说，开发计划按照典型的顺序是不适宜或者不必要的。例如，尽管人体药理学研究一般是在I期进行，但在其他三期中也常进行很多此类研究，有时仍会被归入I期研究。图1显示了这两种分类系统间紧密而多变的联系。图中各点的分布说明研究类型并非开发周期的同义语。
药物开发理论上是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。为了有效地开发新药，在开发早期必须确定研究药物的特性并据此制定适宜的开发计划。
初始研究对短期安全性和耐受性进行早期评价，提供药效学和药物动力学信息，这些信息可为初始探索性治疗试验选择合适的剂量范围及给药方案。之后的治疗作用确证研究规模更大、耗时更长，并且涉及更多不同的病患群。剂量效应(信息应到规模的药效研究(见ICH E4)。在整个开发过程中，新的研究数据可能提示需要额外的研究，这些研究一般是早期研究一部分。例如：一个后期试验得到的血中药物水平的数据提示需要进行药物相互作用研究；或不良反应提示需要进一步探索给药剂量和/或进行其他非临床研究。另外，为了支持同一药品通过新的上市申请(例如增加新的适应证)，药物动力学或治疗作用的探索研究可考虑在临床Ⅰ期或Ⅱ期中进行。
开发周期可研究类型间的联系
图 1 该图根据在新药每一临床研究阶段可能实现的目的展现了开发周期与研究类型间的关系，实心圆代表在某一周期中最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型。每个圆代表一个研究。为了表明一个研究的研究过程。每个圆通过黑线加入圆柱中以描述每个研究的组成要素及顺序。
3.1.3.1 I期（最典型的研究：人体药理学）
研究的新药首次用于人体即表明I期临床开始。
尽管人体药理学研究一般属于Ⅰ期，但在药物开发过程的其他阶段这类研究仍可能遇到。Ⅰ期研究通常是非治疗目的，可能在健康志愿者或某类患者(如轻度高血压患者)中进行。具有显著潜在毒性的药物(如细胞毒性药物)通常选择患者作为研究对象。I期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高
观察的有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期研究通常涉及以下一个或多个方面：
1）初始安全性和耐受性评估
最初及其后在人体中使用受试新药通常是为了确定人体对预期在以后的临床研究中使用的药物剂量范围的耐受性，也可确定可能出现的不良反应的性质。这类研究应包括单剂量和多剂量给药方式。
2）药物动力学
药物吸收、分布、代谢和排泄特征的确定通常贯穿整个开发计划。这些特征的初步确定是I期临床研究的一个重要目标。药物动力学可以由多个独立的研究、或者作为药效学、安全性和耐受性研究的组成部分进行评价。药物动力学的研究在评价药物清除率、预测母体药物或其代谢物可能的积聚及潜在的药物间相互作用等方面尤为重要。一些药物动力学研究常常在以后的各期研究中进行，以回答针对性更强的问题。对于许多口服药物，尤其是改变释放速度的药物来说，研究食物对生物利用度的影响是很重要的。亚人群组的药物动力学信息也应考虑在研究范围之内，例如:功能丧失(肾脏或肝脏疾患)、老年人、儿童、妇女及人种亚组等。药物间相互作用的研究对许多药物来说相当重要；这类研究通常在I期之后，但动物研究、体外代谢研究及潜在相互作用研究可能使之提前。
3）药效学评价
根据药品和研究终点，药效学研究和血药浓度-效应研究(PK/PD研究)可以在健康志愿者或有目标疾患的病例中进行。
若有适宜的方法，病例的药效学数据可以提供药物活性与潜在疗效的早期评估资料，而且可以指导今后研究的给药剂量和给药方案。
4）药物活性的早期测定
对药物活性及潜在治疗利益的初步研究可以作为次要目标在Ⅰ期进行。这类研究通常在以后各期进行，但如果药物在患者体内短期暴露即可较容易测定其活性，在Ⅰ期进行该类研究也是适宜的。
3.1.3.2 Ⅱ期(最典型的研究:疗效探索)
当把在患者中探索药物治疗效力作为首要目的而开始临床研究时，可认为Ⅱ期临床研究开始。
初始的疗效探索研究可采用多种研究设计，包括同期对照和自身对照。随后的试验通常是随机化研究和同期对照研究，以评价药物治疗专一适应证的效力和安全性。典型Ⅱ期临床的研究对象是经过相对严格筛选的患者，代表相对同质人群并应严密监控。
Ⅱ期研究的一个重要目标是为III期临床确定给药剂量和给药方案。Ⅱ期临床的早期研究常采用剂量递增设计(见ICH E4)，以初步评价药物剂量-效应关系；后期研究采用公认的平行剂量-效应设计，确定药物对可疑适应证的剂量-效应关系(也可推迟到III期临床)。剂量-效应关系的确证研究可在Ⅱ期，也可推迟到III期。II期临床所用药物剂量经常但并非总是低于I期临床的最高剂量。
Ⅱ期临床研究的其他目的包括对潜在研究终点、治疗方案(包括合并给药)和目标人群(例如轻度、重度疾患比较)的评价，研究结果可用于进一步的Ⅱ期或Ⅲ期研究。研究方法有探索分析、检查数据子集和多终点研究。
3.1.3.3 Ⅲ期（最典型研究:治疗确证）
当把论证或确定治疗利益作为研究的首要目的时，可认为Ⅲ期临床开始。
Ⅲ期临床设计是为了确证Ⅱ期临床积累的原始证据，这些证据证明药物对预期适应证和接受人群是安全有效的。Ⅲ期研究目的在于为获得上市许可提供足够的证据，研究内容涉及剂量-效应关系的进一步探索，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的用药研究。对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在Ⅲ期进行，尽管此类研究可能开始Ⅱ期(见ICH E1)。ICH E1和ICH E7中陈述了关于长期用药和老年人用药临床安全性数据库的全盘考虑。Ⅲ期临床研究为完成药物使用指南(正式药品信息)提供了最后一份所需要的信息。
3.1.3.4 Ⅳ期（多形式研究:临床应用）
药物获准上市后开始IV期临床。临床应用研究不局限于以往对药物安全性、有效性和剂量界定的论证。
除常规监督外，IV期研究通常在药物获准上市后进行，并只涉及许可的适应证；这类研究对药物获准上市并不是必需的，但往往对药物的优化使用有重要作用。研究可能采取
任何一种形式，但都应有科学合理的目的，通常包括：附加的药物间相互作用研究、剂量-效应关系或安全性研究和支持药物用于许可的适应证的研究，例如：死亡率/发病率的研究，流行病学研究。
3.1.3.5 与最初批准的用途无关的申请的研究
在获得最初的许可后，可以继续进行新适应证和改变适应证的研究、新给药方案、新给药途径、或其他患者人群的研究。如果是新剂量、新处方或合并用药研究，必须增加人体药理学研究，并且需要新的研究计划。
使用原始开发计划中或临床使用研究中的数据可以省略某些研究。
3.1.4 特殊考虑
当一些特殊环境或特殊人群作为开发计划的一部分时，也需要特殊考虑。
3.1.
4.1 药物代谢研究
应确定主要代谢产物并进行详尽的药物动力学研究，代谢评价研究在整个开发计划内的时间取决于药物本身的性质。
3.1.
4.2 药物间相互作用研究
如果药物代谢研究资料、非临床研究结果或相似药物的信息显示有药物间相互作用的可能，极力主张在临床研究阶段进行药物间相互作用的研究；若药物经常合并使用，那么在非临床研究或在人体研究(若适宜的话)中进行药物相互作用研究是
非常重要的，对一些已知能改变其他药物吸收或代谢的药物(见ICH E7)或自身代谢或分泌会受其他药物影响的药物尤为重要。
3.1.
4.3 特殊人群
人群中一些群体需要进行专门研究，因为在药物开发过程中他们有独特的风险/利益考虑，或者因为与一般成人比较，预计他们需要调整给药剂量或给药时间。在肾脏和肝脏功能不全患者中的药物动力学研究对评价可能发生的药物代谢或排泄的改变是很重要的。其他ICH文件介绍了老年病人(ICH E7)和不同种族病人(ICH E5)的这类问题。ICH M3则介绍了支持特殊人群人体临床试验所需的非临床安全性研究。
对于易感人群，应特别重视与知情同意相关的伦理学问题，及应审慎遵循的程序(见ICH E6)
a）在妊娠期妇女中的研究
总的说来，如果研究药物并非计划用于妊娠期，妊娠期妇女应排除在研究之外；如果病患在服药期间怀孕，一般应中止治疗，除非治疗是安全的。妊娠期、胎儿和儿童的随访评价非常重要。同样，计划用于妊娠期的药物临床研究涉及妊娠期妇女，妊娠期、胎儿和儿童的随访评价也非常重要。
b)在哺乳期妇女中的研究
可行的话，应该检测药物或其代谢产物在人乳中的分泌。如果哺乳期母亲被招募进入临床研究，应该同时监测药物对期婴儿的影响。
c)在少儿中的研究
研究内容取决于对药物现有的了解，及由成人和其他年龄组少儿外推获得的可能性一些药物可能在早期开发阶段就用于少儿(见ICH M3)。
对于期望用于少儿的药物，应在适宜的年龄组少儿中对其进行评价；如果临床研究涉及少儿，那么应从高年龄组开始，然后再扩大至低年龄组直至婴儿。
3.2 一项临床研究的考虑
在计划临床试验的目的、设计、操作、分析和报告时，应该遵循以下重要原则(见附录1各ICH指南)。在研究开始前，每一部分应明确写入设计方案中。
3.2.1 目的
研究目的应该清晰地陈述，要以包括探索或确证药物的安全性、和/或有效性特征、和/或评价药物动力学参数、药理学、生理学及生化作用。
3.2.2 设计
应选择合适的研究设计以获得需要的信息。研究设计包括平行对照、交叉、析因、剂量递增和固定的剂量-剂量效应(见ICH E4、E6、E9和E10)。研究应选择合适的对照并应包括适当数量的对象以达到研究目的。应清晰陈述主要和次要终点及其分析计划(见ICH E9)。通过临床指征、临床症状和实验室研
究监测不良反应的方法亦应描述(见ICH E3)。设计方案中应说明对提前终止治疗的病例的随访程序。
3.2.2.1 对象的选择
选择受试人群应考虑到研究阶段和适应证（例如：早期研究中的正常健康对象、癌症患者或其他特殊人群）以及已有非临床和临床知识。在早期试验中被研究患者或健康志愿者的组群变异可以用严格的筛选标准限制在狭小的范围内，但当研究向前推进时，受试人群应扩大以反映目标人群。
根据开发进程和对安全性的关注程度，有的研究需要在严密监控的环境中进行(如住院)。
试验对象不应同时参加超过一个的临床试验，这是一个基本原则，但也有个别例外。没有经过脱离治疗间期的受试对象不应该重复进入临床试验，以确保安全性和避免延期效应。
育期妇女在参加临床试验时通常应采用高度有效的避孕措施(见ICH M3)。
对于男性志愿者，应考虑试验中药物暴露对其性伙伴或子代的危害。当危害存在时(例如，试验涉及有诱变效力或有生殖系统毒性的药物)，试验应提供合适的避孕措施。
3.2.2.2 对照组的选择
试验应选择适宜的对照组，包括安慰剂、无治疗对照、活性对照或受试药物不同剂量组间的对照。对照品的选择取决于试验目的(见ICH E9和E10)。历史(外部)对照在有些情况下证明有效，但应特别注意减少错误的推论。
3.2.2.3 对象数量
试验规模受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本大小的统计学评价应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率(小)(见ICH E9)和对信息、人群子集或次要终点的期望。在一些条件下，确定药物的安全性需要较大的数据库。ICH E1和ICH E7中建议评价药物治疗新适应证的安全性所需的最小数据量，但这一数量不是绝对的，在有些条件下可能不足(例如在健康志愿者中的长期使用)。
3.2.2.4效应变量
应预先定义效应变量，描述观察和定量方法，观察方法应客观、适时、适地（见ICH E9）。
研究终点是用于评估与药物动力学参数、药效学测定、药物疗效和安全性等药物作用有关的效应变量。主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择；次要终点评价药物其他作用，后者可以与主要终点相关或不相关。研究终点及其分析计划应在设计方案中预先特别指明。
替代终点是与临床重要结果相关的终点，但其本身并不是临床利益的衡量指标，合适的时候，替代终点可以作为主要终点(当替代终点极可能或已知可以合理地预测临床结果时)。
用于评价研究终点的方法，主观或是客观，都应经确证并符合准确度、精密度、回收率、可靠性及响应(不同时间的灵敏度)的合适标准。
3.2.2.5 减少或评价偏差的方法
设计方案应确定治疗组的分配方法和盲法(见ICH E9和ICH E10)。
1)随机化
在对照试验中，随机化分配是确保受试组间可比性和减小选择偏差可能性的优先方案。
2) 盲法
盲法是减弱或减小研究结果偏差的一个重要手段。因为使用安慰剂或其他遮蔽干扰的方法，治疗分配方案不为研究参与者所知，试验倾向于单盲研究；当参与治疗或进行临床评价及数据分析的研究者或主办者也不知道治疗分配方案时，研究是双盲的。
3) 依从性
用于评价病患对受试药物使用情况的方法应在设计书上指明，确切的使用情况应记录在案。
3.2.3 操作
研究应根据本指南的原则操作，应符合ICH E6及其他相关ICH指南（见附录1）中的相应规则。研究必须遵照设计方案；如果设计方案需要修改，必须提供研究方案附件以阐明修改的合理性(见ICH E6)。在研究中必须提供即时的不良事件报告并应记录在案。向相关官方组织快速报告安全性数据、安全性报告的内容和报告数据的保密等方面的相关规则见ICH E2A、ICH E2B和ICH E6。
3.2.4 分析
人用药品注册技术要求国际协调会[004]
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。
国际药物注册标准词汇
国际药物注册英语词汇互译 FDA（food and drug adminisration）：（美国）食品药品监督管理局 NDA（new drug application）：新药申请 ANDA（abbreviated new drug application）：简化新药申请 EP（export application）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品） treatment IND：研究中的新药用于治疗 abbreviated（new）drug：简化申请的新药 DMF（drug master file）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品。只有在DMF持有者或授权代表以授权书的形式授权给FDA，FDA在审查IND、NDA、ANDA时才能参考其容） holder：DMF持有者 CFR（code of federal regulation）：（美国）联邦法规 PANEL：专家小组 batch production：批量生产；分批生产 batch production records：生产批号记录 post or pre-market surveillance：销售前或销售后监督 informed consent：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接受治疗或试验） prescription drug：处方药 OTC drug（over—the—counter drug）：非处方药 U.S. public health service：美国卫生福利部 NIH（national institute of health）：（美国）全国卫生研究所 animal trail：动物试验 accelerated approval：加速批准 standard drug：标准药物 investigator ：研究人员；调研人员 preparing and submitting：起草和申报 submission：申报；递交 benefit(s)：受益 risk（s）：受害 drug product：药物产品 drug substance：原料药 established name：确定的名称 generic name：非专利名称 proprietary name：专有名称； INN（international nonproprietary name）：国际非专有名称 narrative summary: 记叙体概要 adverse effect：副作用 adverse reaction：不良反应 protocol：方案 archival copy：存档用副本 review copy：审查用副本
人用药品注册常规技术文件M4Q-中文
ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。
目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。
药品国际注册认证介绍
FDA认证介绍 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP 得到保证的。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。 原料药申请FDA批准的基本程序： 1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。 4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。 5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。 6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查
人用药品注册技术要求国际协调会定_省略_新报告的基本原则及其对我国的启示_任经天
人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示 任经天杨乐郭晓昕杜晓曦＊（国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京１０００４５） 中图分类号：Ｒ９５１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１３）０７－０４００－０５ 基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题“大品种药物ＩＶ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台”（２０１１ＺＸ０９３０４－０８） 作者简介：任经天，男，副研究员，药品不良反应监测与评价。 ＊ 通讯作者：杜晓曦，女，主任药师，药品不良反应监测与评价。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｕｘｉａｏｘｉ＠ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ 摘要： 通过介绍人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则，建议我国要稳步推进定期安全性更新报告相关工作，对于在我国的数据锁定点与国际诞生日不一致的，应根据不同情况提交汇总桥接报告、补充报告以及补充病例列表和汇总表。药品生产企业通过定期安全性更新报告，重在发现药品安全风险，为深入开展研究并控制风险提供线索。 关键词： 人用药品注册技术要求国际协调会；定期安全性更新报告；启示ＴｈｅＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩＣＨＰＳＵＲａｎｄＩｔｓＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｉｎａ REN Jing-tian Yang Le Guo Xiao-xin DU Xiao-xi ＊(Center for Drug Reevaluation,CFDA,Beijing 100045,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：The article introduced the basic principles of ICH Periodic Safety Update Reports (PSUR).The article suggested that PSUR should be promoted step by step.When the data lock point in China couldn't be synchronized with the IBD,Line-listings and Summary Tabulations,Summary Bridging Reports and Addendum Reports should be adopted depending on the circumstances.The Marketing Authorization Holder(MAH)should put emphasis on finding safety risks through PSUR,and provide clues for further investigation and risk management.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ICH;PSUR;implication ２０１１年７月，《药品不良反应报告与监测管理办法》（卫生部部长令第８１号）开始实施，办法要求药品生产企业（含境外制药厂商）提交定期安全性更新报告（以下简称 “ＰＳＵＲ”）。２０１２年９月，国家食品药品监督管理局在参考人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）Ｅ２Ｃ（Ｒ１）的基础上，印发了《药品定期安全性更新报告撰写 规范》 （国食药监安［２０１２］２６４号）［１］ 。由于撰写规范重点规定了ＰＳＵＲ的撰写内容与要求，本文通过介绍ＩＣＨＰＳＵＲ的基本原则［２］，以期更好地帮助药品生产企业理解并撰写上市药品的ＰＳＵＲ。 １背景 ＩＣＨ在国际医学科学组织委员会（ＣＩＯＭＳ）ＰＳＵＲ（１９９２年）的基础上，于１９９６年１１月发布了《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》（Ｅ２Ｃ），建议欧盟、美国和日本的药品监管当局采纳。为了更好地理解并执行ＰＳＵＲ，ＩＣＨ于２００３年２月发布了《附录》，对Ｅ２Ｃ相关条款进行进一步的说明、指导，并增加了对ＰＳＵＲ理解上 的灵活性；《附录》需要与Ｅ２Ｃ联合使用。２００５年１１月，ＩＣＨ将Ｅ２Ｃ与 《附录》合并形成Ｅ２Ｃ（Ｒ１）。ＰＳＵＲ要求药品生产企业对报告期内的安全性数据进行全面的评价，具有可行性和可实现性。ＩＣＨ通过引入国际诞生日（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｉｒｔｈＤａｔｅ，ＩＢＤ）概念、统一ＰＳＵＲ格式和内容，协调在ＩＣＨ成员国提交ＰＳＵＲ的要求，提高了工作效率，对保护公众健康的所有部门都有重要意义。 ２ＩＣＨＰＳＵＲ基本原则 2.1一个活性物质一份报告 ＩＣＨ建议一份ＰＳＵＲ应当包括一个活性物质的所有剂型、适应证和给药方案。这样最大的优点是可以对安全性数据进行有基础的连续分析。在一份ＰＳＵＲ中，应当单独提交同一活性物质不同剂型、适应证和给药方案的安全性数据，并进行分层分析；这样，不必单独准备ＰＳＵＲ就能够提出不同剂型、适应证、给药方案和用药人群（如老人或者儿童）的安全性问题。 在某些情况下，也可以接受一个活性物质提交多个ＰＳＵＲ，其前提是药品生产企业应当报告药品监管部门、 并在药品获得上市许可时得到监管部门的同意。比如：①对于复方制剂，可以按照复方制剂提交ＰＳＵＲ，互相参考复方制剂的ＰＳＵＲ和单一活性物质的ＰＳＵＲ；也可以在单一活性物质的ＰＳＵＲ中包括这部分复方制剂的数 400
(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。 欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。 人用药品注册技术标准国际协调会：ICH 欧盟GMP附录1 无菌药品的生产 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。 原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。 总则 1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。 生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别： A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。 C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别 4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。
药品注册专员职业规划
药品注册专员-薪资?职业规划 (2011-10-28 11:54:15) 药品注册专员 所属职业分类：研究型 - 药剂·化验·检验人员 由于药品注册专员工作完成的数量与质量和从业者的工作年限、就业经验、社会关系等紧密相关，而待遇水平与工作效绩直接挂钩，故薪酬浮动范围相对较大。 职业概述 药品注册，是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。其中“注册申请人”承担的工作一方面指填写、翻译、整理及审核申报资料，并依照法定程序向药品监管部门报送，另一方面，接受药品监管部门为其进行的政策培训，与之建立相应联系，及时将药品注册的信息、政策和结果反馈给企业高层；而申请人工作完成与否，质量好坏，直接关系到企业的自身利益，也牵系着百姓的健康乃至安危：这也就是前文所述的“纽带”作用。《北京市药品注册专员登记办法》对这个职业给出的官方定义是：熟悉药品注册的管理法律法规和各种规定要求，熟练掌握药品注册申报程序的、从事药品注册申报工作的专业人员，即药品注册专员。 工作内容 1、审核报送药品注册资料，按照程序及时申报，并配合药品监管部门办理相关手续；跟踪药品注册进度，使注册申请得以顺利批准； 2、通过多种途径，掌握药品注册政策和品种动态，及时办理药品注册；或对不公正的注册提出行政复议、行政诉讼，维护企业利益； 3、承担药品监管政策法规宣传任务，向企业各部门提供药品监管的政策法规信息，为企业决策层做好参谋，对违法违规行为及时制止； 4、为企业销售提供信息支持，及时将申报品种与市场同类品种的比较情况等反馈给企业市场部，以帮助其制定与调整销售政策； 5、为药品研发接轨国际提出指导性意见，在充分理解ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）制定的国际公认标准的基础上，针对自身实际，将这一标准结合到企业生产中去；
新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析
新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介
简介 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题” 提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”，并成立了子课题。
欧盟药品监管体系介绍
欧盟药品监管体系介绍 欧盟药品监管体系 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指法令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。欧洲药品评价局(EMEA)是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，有约3500名欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令(Directives) 和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。 第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所做出的解释。 2003-10-08，欧盟委员会2003／94／EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针(principles and guidelines)，并按此指令制订了欧盟GMP主体文件以及19个GMP附件，均属强制执行。因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”(简称检查处)。检查处的工作主要包括： (1)统一、协调欧盟GMP相关的活动； (2)参与GMP的起草及修订； (3)对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释； (4)制订欧盟GMP检查规程。 检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划，它与药品条约/合作计划组织(PIC/S)、WHO保持密切联系，将欧盟法规的信息和要求融人ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)研究中的GMP课题，这是GMP国际化发展趋势的又一表现。 欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构，并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会，交流沟通情况，研究工作中碰到的各种问题，对药品GMP的法规或指南提出修订意见，这种会议也是一定形式的培训，对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。欧盟检查员为专职，注册与药品GMP 检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历，对检查员的经历要求事实上比FDA还要严格。欧盟药品管理相关机构和欧洲药品评价局职能部门图见下图。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准： 化学药物 Q6A （中文版：征求意见稿） 现行第 4 阶段版本 1999 年10 月6 日 按照ICH 进程，本指导原则由相应的ICH 专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q6A 文件历史
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度： 1 化学药物 2 ICH 三方协调指导原则 3 1999 年10 月6 日在ICH 指导委员会进入ICH 进程第四阶段，推荐给ICH 三方4 管理部门采纳 5 目录 6 1. 前言 (1) 7 1.1 指导原则的目的 (1) 8 1.2 背景 (1) 9 1.3 指导原则的范围 (1) 10 2．一般概念 (2) 11 2.1 定期检测或跳检 (2) 12 2.2 放行与货架期标准的比较 (2) 13 2.3 过程检测 (2) 14 2.4 设计和开发中应考虑的问题 (2) 15 2.5 有限的申报数据 (3) 16 2.6 参数放行 (3) 17 2.7 可替代的方法 (3) 18 2.8 药典方法和可接受标准 (3) 19 2.9 技术进展 (4) 20 2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (4) 21 2.11 对照品 (4) 22 3. 指导原则 (4) 23 3.1 质量标准：定义和论证 (4) 24 3.1.1 质量标准的定义 (4) 25 3.1.2 质量标准的论证 (4) 26 3.2 常规检测/标准 (5) 27 3.2.1 新原料药 (5) 28 3.2.2 新药制剂 (5) 29 3.3 特定检测/标准 (6) 30 3.3.1 新原料药 (6) 31 3.3.2 新药制剂 (8) 32 4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则） (13) 33 5. 参考资料 (15) 34 6. 附件 (15) 35 36 37
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
人用药品注册技术地要求国际的协调会ICH简介.doc
实用标准文案 人用药品注册技术要求国际协调会简介 简介 ICH （ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH 是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH 中以美国、日本和欧盟为首的17 个国家的制药工业产值占了全世界的80% ，研发费占了全世界的90% ，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH 文件分为质量、安全性、有效性和综合学科 4 类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了 药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方 的政府药品注册部门和制药行业在1990 年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因
不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30 年代发生了磺胺醑剂事件， FDA 开始对上市药品进行审批；日本政府在50 年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在 60 年代发生反应停（ Thalidomide ）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条 例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复 申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问 题”提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989 年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ ICDRA ）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制 药工业协会联合会（ IFPMA ）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可 能性。 1990 年 4 月欧洲制药工业联合会（EFPIA ）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业 部门参加的国际会议，讨论了ICH 异议和任务，成立了ICH 指导委员会。会议决定每两年召开一次 ICH 会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全 性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG ），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入 开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”， 并成立了子课题。 概况 ICH 是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：--- 欧盟， European Union (EU)
欧盟药品注册技术要求
第五章欧盟药品注册技术要求 5.1 欧盟概况 欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014年10月，欧盟共有28个成员国，人口超过5亿，是世界上最大经济实体。2014年1~9月我国和欧盟贸易额达到4.58千亿美元，累计同比增长10.2% 欧洲理事会（European Council）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。 欧洲议会（European Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁
塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧盟委员会（European Commission），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国28名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。 5.2 欧盟的医药管理制度及机构 5.2.1 欧盟的医药管理法规 欧盟药品管理法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。
欧盟药品注册知识简介
随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。 既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司利用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等很大价值的权益，在早期的COS证书和FDA认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，国内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点利润，完全没有市场的主动权且还有技术机密无法保证的风险。 现在企业的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没得到改善，特别是后来介入的咨询公司因为出发点不一样也都说法不一，这让企业更是无法判断。 所以现在国内企业迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴于此，中国药学会与FDA、COS专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在11月举办了欧洲药品（COS / CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官员，Q7A核心专家等参与研讨培训，国内70多家企业近百名代表参加了研讨学习。在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富，经过一番整理，现作一简单的介绍。 一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介 随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。 1、这种合作通常基于以下几个方面： A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定） 共同体法（欧盟法规和解释） 其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）； B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2、有关合作已经在以下领域开展： A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）； B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商； C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1、简介
欧盟药品GMP
欧盟药品GMP简介 欧盟（EU）是欧洲联盟（European Union）的简称，总部设在比利时首都布鲁塞尔，是由欧洲共同体（European Communities）发展而来的。至2009年1月，欧盟共有包括英、法、德等共27个成员国。欧盟的制药业相当发达，是欧洲重要的支柱性产业之一，在国际药品市场起着十分重要的作用。欧盟的药品管理非常系统、完善，深得国际制药业的认可。不少发展中国家效仿欧盟药品的管理模式，取得了可喜的成果。 欧盟通过ICH（人用药品注册技术标准国际协会）、PIC/S（药品检查合格计划）组织等方式，扩大了国际间的合作交流，尤其是发展中国家的合作与交流。 1、欧盟药品管理机构 欧洲药品管理局（EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products）是欧洲药品注册审评及检查的主管机构。欧盟药品的审评及检查是由欧洲药品管理局和欧盟成员国共同承担的。 欧洲药品管理局于1995年1月1日正式开始运作，其理事会由各成员国各派出2个代表（其中1个为候补代表）、1名欧洲议会代表、2名欧洲委员会代表以及病人组织代表、医生组织代表、兽医组织代表各1名组成。 无论是按集中审评程序还是按互认审评程序申报，欧洲药品管理局的使命就是协调所申报药品的安全性、有效性和质量的技术评价。，并处理二个申报程序中的各种科学问题。集中审评程序的实际工作由欧洲药品管理局承担，但在互认程序中，只有成员国的专家在审评过程中出现严重分歧时，才由欧洲药品管理局进行仲裁。 欧洲药品管理局下设人用药品委员会、兽药委员会、罕用药委员会及草药委员会等4个专家委员会。 人用药品委员会（CHMP）是欧洲药品管理局在人用药品领域的专家班子，它按（EC）No726/2004法规要求，处理人用药品注册审评中的各种科学及技术等方面的问题。 兽药委员会（CVMP）是欧洲药品管理局在兽药领域的专家班子，它按（EC）No726/2004法规要求，处理兽药注册审评中的各种科学及技术等方面的问题。 罕用药委员会（COMP）成立于2001年，全面负责审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物相关。与治疗多发病、常见病的药品不同，所谓的罕用药品实际上大多是细胞毒性药物，副作用比较大，有高活性、高致敏性并可能导致患者生命危险的药物。 草药委员会（HMPC）成立于2004年，是欧洲药品管理局在草药领域的专家班子，它按（EC）No726/2004法规要求，处理草药注册审评中的各种科学及技术等方面的问题。 2、欧盟药品GMP 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。 欧洲药品管理局（EMEA）是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，约有3500名欧洲专家，承担了欧洲药品管理局及委员会的工作。 欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令和法规，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。该级别文件相当于我国的《药品管理法》及《药品管理法实施条例》。 第二层面是指由欧盟委员会依据法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。