局部晚期直肠癌精准治疗

局部晚期直肠癌精准治疗路在何方？

来源：丁香园作者：grazy33

近日来自纪念斯隆- 凯特琳癌症中心的Garcia-Aguilar 教授在JCO 发表了关于局部晚

期直肠癌（LARC）治疗的综述，文中总结了LARC 治疗中的最新进展及由此引发的争议，这些争议可能正是未来LARC 研究的方向。

随着外科病理学的发展、外科技术和仪器的改良、新的成像方式的出现以及新辅助治疗的广泛应用，结直肠癌的治疗在过去30 年取得了非常大的进展，患者的局部复发（LR）减少，生存期和生存质量都得到明显提高，这些进展主要表现在以下几个方面：

肛提肌外腹会阴联合切除术

沿直肠系膜筋膜锐性分离的直肠全系膜切除术（TME），是目前公认的标准术式。发生于肛直肠环附近的LARC 涉及肛提肌或肛门外括约肌，沿直肠系膜筋膜切除的术式会在肿瘤靠近环周切缘处形成「外科腰」（图1A 和1B）。

图1. 肛提肌外腹会阴联合切除术（ELAPE）示意图。（A-B）蓝色箭头指示ELAPE 手术标本的「外科腰」，（C-D）橘色箭头指示没有「外科腰」的ELAPE 手术标本，（D）接

受放化疗的LARC 患者ELAPE 手术标本，白色箭头指示完整的直肠系膜，橘色箭头指示没有「外科腰」

但即便采用TME，与保肛手术相比，腹会阴联合切除（APE）的环周切缘残留肿瘤阳性率更高进而导致LR 增加。除了肿瘤生物学和侵袭模式不同，切除范围不够可能是重要原因。近年出现的肛提肌腹会阴联合切除术是一种更为彻底的术式，切除范围包括全部肛提肌、直肠系膜和肛管。其优点在于明显降低了术中穿孔率、切缘阳性率及LR，而并发症发生率并未增加。

肛提肌腹会阴联合切除术目前仍然存在争议。该术式最早在欧洲被采用，但基于人群的调查分析并未显示该术式优于标准腹会阴联合切除术。尽管如此，肛提肌腹会阴联合切除术强调了制定手术方案时完善术前影像学以及精准的外科技术的重要性。

微创TME

腹腔镜已经成为结肠癌治疗中的优选方法，但直肠癌手术操作空间狭小、难度更大，限制了腹腔镜的应用。

3 项多中心前瞻性随机临床试验比较了腹腔镜操作与开放式TME（表1 和2），结果显示与开放式切除术相比，腹腔镜操作手术时间延长，但出血量较少、肠道功能恢复更快且住院时间缩短，手术死亡率、术中及术后并发症、手术切缘残留肿瘤阳性率和淋巴结检出量两组无显著差异。

由于这些临床试验开展的时间、试验设计、纳入标准、随机化及新辅助治疗应用的差异，切缘阳性率在腹腔镜组差异很大。CLASICC 是在腹腔镜开展早期进行的，操作技术尚不熟练，而COREAN 则是在近期有了丰富的腹腔镜操作经验后完成的。这些数据提示随着操作经验的累积，腹腔镜的一些技术限制可以被攻克。

鉴于CLASICC 并非专门设计用于比较直肠癌患者不同治疗方式之间的差异，COREAN 允许15% 的差异作为非劣效性的界值，因此评价腹腔镜微创治疗还有赖于进一步的研究。

此外，达芬奇平台目前也被应用于LARC 患者的TME。基于达芬奇平台的外科设备能够在狭小的骨盆间隙中获得最佳视野并进行灵活操作，这种技术已被引入微创前列腺切除术和微创子宫切除术。回顾性分析显示基于达芬奇平台的TME 与腹腔镜TME 在直肠系膜切除的完整性、切缘残留阳性率和短期肿瘤复发方面没有差异。

尽管如此，由于腹腔镜直肠系膜切除术尚未成为LARC 患者的标准术式，并且目前暂无高质量的循证医学证据，因为对其的争议仍将持续。

磁共振成像

T2 加权磁共振成像（T2W-MRI）分辨率高，能够清晰显示直肠、直肠系膜筋膜、肛提肌和其它骨盆结构与肿瘤的解剖关系（图2A 和2B）。弥散加权MRI（DW-MRI）和动态对比增强MRI（DCE-MRI）等技术能提供更高的对比度和高级功能序列，对肿瘤生物学过程进行定量分析，如微循环、血管通透性和组织细胞结构。这些技术可能有助于直肠癌患者对新辅助治疗应答的早期评价。

图2. 齿状线上1 cm 局部晚期肿瘤的T2 加权磁共振成像。黄色箭头指示肿瘤，白色箭头指示肿瘤与肛提肌的关系。图像分辨率高，肛提肌、肿瘤和直肠系膜的解剖关系显示清晰。（A）冠状面T2 加权图，（B）轴位T2 加权图

现代CT 扫描能够通过多平面重建提供更准确的解剖结构，但是图像分辨率低于直肠腔内超声（ERUS）。ERUS 最适合显示肠壁不同层次结构，但是探测距离有限。因此CT 可用于排除远处转移，而ERUS 适合早期结肠癌的分期。但前两者的图像分辨率均低于MRI。

肿瘤与直肠系膜筋膜的距离即术中环周切缘位置是术前评估最重要的参数之一，决定LR 和生存期。干净的切缘、无肠壁外静脉浸润、T2 或T3 < 5 mm 且不侵及内括约肌平面提示直肠癌患者的预后良好。多项研究证实MRI 预测环周切缘的敏感性和特异性均超过90%。

MRI 在直肠癌患者术前评估的价值已达成共识，但如何根据MRI 图像选择治疗方式仍有争议。美国根据TNM 分期选择，T3N0 或TXN1-2 建议TME 后联合应用放化疗（CRT）（图3A）。欧洲和斯堪的纳维亚则根据MRI 图像特征对患者进行风险划分（图3B），不同风险等级选择不同治疗方式。

基于MRI 的风险分层已被用于临床实践指南和临床试验设计，但是这种根据MRI 风险分层选择的治疗方式是基于直肠癌治疗专家的前瞻性观察研究而没有经过前瞻性随机临床试验验证。

图3（A）2015NCCN 局部晚期直肠癌指南；（B）欧洲/ 斯堪的纳维亚基于磁共振成像和随后的治疗决策建立的疾病分层模型。Cape- 卡倍他滨；CapeOx- 卡培他滨联合奥沙利铂；CRT- 放化疗；CT- 化疗；FLOX- 氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂；FOLFOX- 输注氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂；FU- 氟尿嘧啶；inf- 输注；LR- 局部复发；LV- 亚叶酸；MRF- 直肠系膜筋膜；RT- 放疗；TME- 直肠全系膜切除

绝大多数接受新辅助CRT 的LARC 患者都有不同程度的肿瘤应答，33% 患者能达到病理完全应答。肿瘤应答能否作为调整手术方式的依据是当今LARC 治疗中最富争议的问题之一。

临床检查和传统成像技术能够检测到肿瘤的萎缩，但无法准确判断肠壁或肠系膜淋巴结是否有残留癌细胞。

MRI 对于接受过新辅助治疗后的LARC 患者进行重新分期的价值存在争议。T2W-MRI 判断肿瘤应答的依据是当肿瘤纤维化时信号密度会减弱。基于T2W-MRI 的肿瘤消退分级与患者良好的肿瘤应答和生存期改善密切相关。有研究报道T2W-MRI 检测到的肿瘤体积变化70% 以上与肿瘤应答有关。

尽管如此，无论形态学评价还是肿瘤消退评价都不足以成为肿瘤完全应答的预测因子，因此用于调整治疗方式不可靠。

DCE-MRI 通过测量对比试剂的药代动力学判断肿瘤微循环。研究显示DCE-MRI 在新辅助治疗前后的半定量灌注参数与肿瘤应答有关，但结果有矛盾之处。DW-MRI 以动态的细胞水平的水分子运动为基础，比T2W-MRI 等传统方式具有更高的信噪比。有研究证实DW-MRI 在评价直肠癌应答方面比传统方式有更好的表现。

尽管结果令人振奋，但基于MRI 进行风险分层能否作为指南用于调整新辅助治疗后患者的手术方案仍需要进一步的验证研究。

新辅助放疗和新辅助CRT

术前短期放疗（SCRT，5 Gy/d，总剂量25 Gy）或常规分割放疗（1.8-2.0 Gy/d，总剂量45-50 Gy）联合氟尿嘧啶化疗方案能够改善LARC 患者局部肿瘤状况。

前瞻性随机临床试验比较了SCRT 与CRT，结果显示SCRT 病理完全应答率较低而切缘阳性率较高，保肛、局部复发、远处转移、总生存期及晚期毒性反应两组无差异。尽管如此，SCRT 后7 天内手术比间隔6-8 周在治疗周期、资源有效利用及成本方面获益更大。而增大常规分割放疗每次放射剂量会增大延迟中毒风险，且肿瘤消退分级低于SCRT。

出于治疗依从性、安全性和成本考虑，研究者更倾向使用SCRT。更新的一项临床试验显示CRT 可能在降低LR 风险方便比SCRT 更有效，但由于SCRT 组肿瘤位于远端者更多，可能会影响LR，因此SCRT 与CRT 孰优孰劣仍有争议。

化疗可通过口服卡培他滨或连续静脉输注氟尿嘧啶，多项临床试验证实口服卡培他滨的效果不亚于静脉输注氟尿嘧啶。而口服用药对患者更方便，因此在临床实践中更受欢迎。

氟尿嘧啶之外是否需要增加奥沙利铂作为放疗增敏剂也存在争议，由此展开了多项临床试验，结果显示添加奥沙利铂会导致毒性增加，对治疗不利。

仅有一项代号为CAO/ARO/AIO-04 的研究显示添加奥沙利铂后产生了更高的病理完全应答率，而毒性没有增加。但是在这项试验中氟尿嘧啶的使用剂量和时间在对照组与奥沙利铂组中不同，可能导致了结果的不同。因此目前尚无证据支持在LARC 治疗中增加奥沙利铂作为放疗增敏剂。

生物靶向治疗也被提出作为LARC 患者综合治疗的一部分。由于抗血管内皮生长因子和抗内皮生长因子受体的II 期临床试验结果均不理想，目前尚无有效的靶向治疗方案。

与CRT 和TME 相关的全身化疗

过去LR 是LARC 患者的主要问题，但现在患者更多地发生远处复发，因此推荐接受新辅助放疗和/ 或化疗及TME 的患者进行术后辅助化疗。

综合了21 项随机试验的荟萃分析显示术后基于氟尿嘧啶的化疗对LARC 患者有效。与结肠癌相似，进行了CRT 和TME 的LARC 患者常常接受氟尿嘧啶或卡倍他滨联合奥沙利铂的辅助化疗。术后化疗的建议就是基于这些数据以及来源于结肠癌的分析。

尽管建议这类患者进行术后化疗，仅有不到50% 的患者能够按照要求如期完成化疗，27% 的患者完全不接受术后化疗，而其余的患者则会由于各种原因中断或延迟化疗，比如术后并发症、恢复缓慢、临时造瘘等。包含了10 项研究的系统综述提示术后化疗每延迟4 周，总生存期缩短14%。因此有专家提出将辅助化疗分割，分别在术前和术后进行数轮以提高肿瘤应答。

另一种方式就是将全身化疗全部放在CRT 和手术之前。这种新辅助化疗相比标准辅助化疗有多种潜在的优势。由于其治疗间期短，患者依从性更高且能更早处理潜在的微小转移灶，从而减少远处转移，延长生存期。此外还能够增强原发性肿瘤的应答，早期识别无应答者以及更早进行回肠造口还纳术。

近期纪念斯隆- 凯特琳癌症中心（MSKCC）证实了CRT 之前进行FOLFOX 治疗的安全性和有效性，这种治疗没有诱发严重不良反应且患者依从性极高。所有接受TME 的患者均达到完整切除，近半数患者的肿瘤应答超过90%，其中30% 达到病理完全应答或者临床完全应答。

化疗也可作为巩固性治疗在CRT 完成后、手术之前进行。TIMING 临床试验显示单独应用CRT 的病理完全应答率为18%，而在CRT 之后进行2 轮、4 轮和6 轮巩固性FOLFOX 治疗，LARC 患者病理完全应答率分别增加至25%、30% 和38%，而不良反应与手术并发症并未增加。

综上所述，在新辅助治疗中，无论CRT 之前还是之后应用全身化疗，患者都能耐受并且获益。尽管还缺乏来源于大样本前瞻性研究的可靠证据，但是NCCN 指南已经考虑将新辅助化疗作为LARC 患者的一种治疗方案（图3A）。

「更少可能是更多」

过去30 年LARC 患者的综合治疗的进展包括术前CRT、TME 和术后辅助化疗，这些方式改善了直肠癌患者的预后，但这是以牺牲患者的生存质量为代价。目前我们面临的挑战是如何根据患者和肿瘤特征选择更精确的治疗方案，既保证疗效同时又能维持患者生存质量的治疗方式。

LARC 患者LR 风险取决于肿瘤分期及肿瘤与肛缘和直肠系膜筋膜的距离。直肠上段距直肠系膜筋膜较远的肿瘤TME 术后复发风险低，而且放疗有明显损害，包括肠梗阻、髋部骨折、泌尿生殖障碍和直肠炎，这类患者是否有必要接受放疗？

越来越多的证据显示MRI 风险分层为中度的直肠癌患者不放疗是安全的，如距肛缘5-12 cm 且不侵及直肠系膜筋膜的患者。MSKCC 目前也正在研究选择性应用放疗的安全性与有效性（图4A）。

图4（A）PROSEPECT 临床试验设计。II/III 期随机临床试验，评价选择性应用放疗与非选择性应用放化疗对LARC 患者的影响。1 个周期，14 天；FUCMT，氟尿嘧啶或卡培他滨联合放疗，5.5 周。

通过肿瘤成像和内镜下肿瘤应答评价肿瘤消退分级。原发性肿瘤患者接受6 个周期FOLFOX 化疗后进行重新分期，若没有进展迹象，则组1 的患者进入FUCMT 治疗。（B）纪念斯隆- 凯特琳癌症中心II 期临床试验，评估非手术治疗的可行性。该研究将评价接受诱导性化疗、巩固性化疗、直肠全系膜切除或非手术治疗的LARC 患者3 年无病生存期。

TME 是当下LARC 患者最重要的治疗方式。但是33% 的患者接受新辅助CRT 后即可达到病理完全应答。这类患者预后良好，LR 低于1%，5 年生存期高于95%。这类患者是否还有必要接受手术？非手术治疗能够改善生存质量并减少成本，但挑战在于如何准确识别达到完全病理应答且非手术治疗（NOM）会安全有效的患者。

尽管临床完全应答与病理完全应答并不总是一致，而且现在的成像设备无法区分组织纤维中的残余癌细胞，但是一些机构已经报道了CRT 后临床完全应答的患者选择性应用保肛或非手术方式的经验，结果显示NOM 的效果并不亚于TME（表3）。

对于新辅助治疗后达到临床完全应答的远端LARC 患者，NOM 可能替代TME，但是对于其它患者，NOM 的安全性和有效性仍存在争议。即便达到严格的临床完全应答，仍有部分患者会局部复发，NOM 的成功有赖于复发的早期诊断和及时治疗，因此严密监测非常重要。此外，局部复发的临床完全应答患者，其远处转移风险和预后尚无研究。

表3. LARC 患者CRT 后非手术与手术治疗预后

局部切除（LE）已被用于I 期结肠癌患者。近年来LE 被作为TME 的替代方式用于治疗CRT 后降期的LARC 患者，以避免直肠全切引发的后遗症。Perez 和Park 的研究显示LE 在部分应答的LARC 患者中局部复发、远处复发、5 年生存情况均不乐观。可见LE 不足以治疗部分应答的患者，而在完全应答的患者中，如前所述采用NOM 更佳。因此LE 并不是安全的治疗方式。

鉴于之前的临床研究中CRT 后达到临床完全应答的患者比例较小且治疗观察方式不统一，NOM 在特定患者中的有效性还需要进一步研究。目前包括作者所在癌症中心的研究在内的若干前瞻性观察性研究和II 期临床试验，正在检测NOM 的可行性。

结语

过去数十年临床研究的进展极大地改善了LARC 患者的预后，LARC 患者目前普遍采用的治疗范式是CRT、TME 和辅助治疗，研究者正努力将这一模式转变为更精准的个性化治疗，以最大限度提高患者生存质量。基于肿瘤特征和对治疗的应答将患者进行风险分层，使得个性化治疗成为可能。找到肿瘤应答的预测因子和识别早期应答的通路是开启未来个性化精准治疗大门的钥匙。