四环素类抗生素分子结构
硫酸庆大霉素
Gentamicin sulfate salt
青霉素G钠
Penicillin G Na
氯霉素
盐酸土霉素
阿霉素Doxorubicin hydrochloride
利福平
盐酸四环素
红霉素Erythromycin
盐酸四环素
青霉素的发展历史
青霉素的发展历史 青霉素(Penicillin，或音译盘尼西林)又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼 西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指分 子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素， 是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β-内酰胺类抗生素(β-lactams),β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试，以防过敏。 一．青霉素的发现 20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面， 科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历 山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。1928年2月13日英国伦敦大学圣玛莉医学院细菌学教授弗莱明在他一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖 子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌 的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以 在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。1938年由麻省理工学院的钱恩（Earnest Chain, 1906-1979）、弗洛里（Howard Florey, 1898-1968）及希特利（Norman Heatley, 1911-2004）领导的团队提炼出来。 二．青霉素的药效 1．青霉素的药理 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中 的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 2.青霉素的分类 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
抗生素的发展史
抗生素的发展史 摘要：抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，回顾了扰生素的各个发展阶段和现在国内外的概况以及发展前景。同时，新抗生素的发现是无止境的。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生素科学正向广度和深度发展。 关于抗生素的早期历史, 可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面, 可以找到很多利用微生物或其产物治疗疾病的记载。例如是关于“曲”的应用。左传中公元前年记载说“叔展曰有麦曲乎?日:无。……河豚腹疾奈何”给人的印象是用麦曲可以治疗消化系统的疾病。根据近年的研究证明“曲”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”。欧洲、南美等地在数世纪前也曾应用发霉的面包、旧鞋、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病[2]。所以，用细菌的产物治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而已。 德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”，即磺胺的前身。几乎就在同时，弗莱明发现青霉素，甚为可惜的是，因为无人理会弗莱明的发现，他没有对其进行深人探讨，从而暂时中断了这项工作。青霉素被埋没了10年。在这10年中青霉素的应用仅作为一种选择培养基来培养百日咳杆菌。直到第二次世界大战爆发，青霉素才重新被重视和开发。它的出现成为许多细菌感染性疾病的“克星”，甚至被认为扭转了人和细菌大战的局势。在英美科学家的协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且产量日益增加。正是有了抗生素，在第二次世界大战期间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素【3】。因此，青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献，被誉为是人类医学史上的一个重大的里程碑。20世纪30年代，另一个开创抗生素新纪元的药物——链霉素也问世了。在当时看来，它是青霉素一种非常理想的补充。青霉素作用于革兰氏阳性菌，链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，在用于治疗时万一出现了抗药菌株，两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。 链霉素的发现引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代。霎时间，许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种。在短短的一二十年间，相继发
世界医药发展史
这篇文章引自网络，是《化学和工程新闻》中由Daemmrich和Mary Ellen所撰写的长篇文章的一部分内容，阐述了制药工业的历史和将来的发展。我觉得不错，特转过来跟大家分享。 世界医药发展史 引 制药工业开始于19世纪中叶，从医疗事业的边缘进入了医疗事业的核心，并成为全球的工业行业。制药工业获得了现今显着的地位，政府一方面支持药品的研究开发，以提高人类寿命，提高人类的生活质量，预防疾病；同时，也强化了监管，包括其安全性和药效。政府还要采取措施平息民众对于制药企业通过新药产品和促销得到高额回报的怨言。医疗体制改革在全球都在展开。 医药行业面临的挑战是科学家、工业界、政府相关部门、医生、病人在新药从实验室走向实际使用的过程中复杂的相互作用和影响。 作为政府批准部门也处于两难的境地，如果不批准，很多人的心血将白费，如果批准，可能在上市后带来一系列的不良反应，甚至诉讼。最近发生的COX-2抑制剂事件、抗抑郁药物自杀倾向不良反应等就是很好的例证。而对于FDA的职员审查近5万页的注册资料又谈何容易。 制药界面临同样的困难，投资者需要及早的投资回报，高的投资回报率，希望制药企业研制和上市所谓“重磅炸弹”药品，但是，实际上，药品开发难度越来越大，新药往往后继无产品，随着FDA等药品监管部门的谨慎态度和病人对于不良反应的自觉认识提高，对于制药企业开发HIV/爱滋病、疟疾等预防药物，病人反应是不能治根，价格昂贵。Harris Poll咨询公司最近的民意调查发现人们对于制药企业的满意度从1997那的79%降到2004年的44%，下降幅度之大达到35%。其实中国的病人和消费者对于制药企业和保健品行业，包括卫生部门的支持率可能也在下降。只是缺乏统计数据。这可能是公众的道德标准和制药企业作为企业要最大化盈利之间的矛盾。 1870-1930 在这个阶段，早期的药剂师在实验室开始成批生产当时常用的药品，如吗啡、奎宁、马钱子碱等；同时在1880年，当时的染料企业和化工厂开始建立实验室研究和开发新的药物。例如，默克制药公司开始时就是1668年在德国Darmstadt建立的一个小药房，它开始批发药品始于1840年代。在1830年代到1890年代从药房成长为药品批量生产商的类似的企业还有德国先令制药公司、瑞士的霍夫曼-拉-罗氏制药公司、英国的威康制药公
四环素类抗生素的环境行为研究进展
动物医学进展,2011,32(4):98 102 Pr ogress in Veterinary Medicine 四环素类抗生素的环境行为研究进展 贺德春1,许振成2*,吴根义1,丘锦荣2,秦国建1 (1.湖南农业大学资源环境学院,湖南长沙410128;2.环境保护部华南环境科学研究所,广东广州510655) 摘 要:四环素类抗生素被广泛用于动物疾病的治疗,并长期以亚治疗剂量添加于动物饲料中用于动物疾病的预防和促进动物生长。由于四环素类抗生素大量使用使其在环境中普遍存在,并导致了细菌耐药性。研究表明某些四环素类抗生素在环境中具有一定的持久性,因此其在环境中行为引起了众多学者的关注。论文回顾了四环素类抗生素在环境中残留、迁移转化等方面的研究进展,重点阐述近年来有关四环素类抗生素环境行为方面的研究新成果,并探索提出今后应该开展的研究方向。 关键词:四环素类;环境行为;残留;吸附;降解 中图分类号:S859.799.9文献标识码:A文章编号:1007 5038(2011)04 0098 05 自20世纪40年代以来,抗生素不仅作为药物用于动物疾病的治疗,同时也作为饲料添加剂用于疾病的预防与促进动物的生长,提高畜禽生产效率,兽用抗生素的使用在促进养殖业快速发展,改善人 收稿日期:2011 01 17 基金项目:环境保护部公益基金(200809093) 作者简介:贺德春(1979-),男(土家族),湖南溆浦人,讲师,博士研究生,主要从事农业毒害污染控制及环境行为研究。 *通讯作者 [19] C arriz o L C,Ru ete C M,M anucha W A,et al.H eat shock pro tein70exp ress ion is associated with inhibition of renal tubule epithelial cellapoptosis during recovery from low protein feed ing[J].Cell Stres s C hap erones,2009,11(4):309 324. [20] M orimoto R I.Regu lation of the heat shock tran scriptional resp on se:Cros s talk b etw een a family of heat s hock factors, m olecular chap er ones an d negative regulators[J].Genes Dev,2008,12:3788 3796. [21] 曾 炯,黄兴国.肉鸡应激机理及其研究进展[J].江西饲料, 2009(6):1 4. [22] 许竟成,蔡亚非.动物热激蛋白的研究进展[J].资源开发与 市场,2009,25(7):619 622. [23] 赵书景,毛献灵.热休克蛋白与动物机能关系的研究[J].上 海畜牧兽医通讯,2009(4):41 43. [24] 刘东武,陈志伟.营养元素调控热休克蛋白研究进展[J].河 南师范大学学报,2009,37(1):134 136. [25] 董云伟,董双林,纪婷婷.水生动物热休克蛋白研究进展[J]. 中国海洋大学学报,2008,38(1):39 44. Advance in Heat Stress Mechanism Effect in Animals LI Lin,XU Chen yi,YANG Shu hua,LONG Miao,H E Jian bin (College of A nimal H u sbandr y and Vete rinary M ed icine,S heny ang A g ricultu ral Univ ersity,S heny ang,L iaoning,110161,China) Abstract:Studies hav e show n that the amount of heat shock pr otein's synthesis increases in anim al to avo id the irrever sible damag e that caused by heat stress to the anim al.The heat shock pr otein is a g eneral class of cellular chapero ne protein that can be produced by all living cells after stimulated by the stressor,w hich can participate in the protein folding,assembly,and transpo rt and other activ ities in cells'life processes, and also play s an im por tant ro le in the regulatio n of cell grow th,survival and differentiation.T herefo re, the mechanism,results and pro tection of heat shock protein in the heat stress is described fr om the partici patio n in the heat stress.A s the results of previous studies is summ arized,scientific and detailed outlook to the research prog ress of the heat shock protein may be appeared in som e important o f biomedical area,so as to provide a reliable theoretical basis to reduce the adv erse effects of the heat stress in liv estock produc tion practice effectively. Key words:heat stress;heat shock pr otein;mechanism
四环素类抗生素研究进展
塑ｊ竖匿药垫堕生２旦箜盈鲞筮２翅Ｈ！域塑型堂』删：趔至堂：ｙ丛婴：№：！ ５４５ 四环素类抗生素研究进展 张建成 四环素类抗生素是ｌ临床上广泛应用的广谱抗生素，因其既有抗生作用又有抗炎作用…，近年来临床上用四环素治疗不少非感染性疾病，取得了很好的疗效【２Ｊ。此外，在包括美国在内的一些国家，四环素还被大量用作生长促进剂投喂给动物。故其在药品市场中占有重要地位。 ｌ 四环素类抗生素的历史回顾 １９４８年，高效广谱、具有口服活性的第一个四环素类金霉 素（ｃｌＩｌｏｎｅⅡａｃｙｃｌｉｌｌｅ）从链霉菌踟ｒｅｏｆａｃｉｅｎｔｓ中提取得到。在随后短短几年内土霉素和四环素也被从链霉菌发酵液中分离得到，这三种四环素类抗生素都显示了完全的交叉抗性，它们有着相似的，广泛的抗菌谱，不仅对革兰氏阳性，革兰氏阴性和支原体，甚至对立克次体和衣原体之类的微生物都有活性ｂＪ。１９５７年，去甲环素也被发现，通过对这些抗生素进行降解研究，发现 它们具有极为相似的化学结构，有四个环线形相连构成主体骨架，从此“四环素”被看成一
类新的抗生素Ｈ１。 随着四环素类抗生素化学结构被逐渐澄清，许多实验室加 入到开发半合成品的研究工作中。美他环素、多西环素和米诺环素为一些最重要的半合成品，称为第二代四环素。 为了获得在中性ｐＨ值下，水溶性良好、利于吸收的四环素类衍生物，通过对酞氨基团的修饰，得到了毗咯烷甲四环素和赖甲四环素拉．６Ｊ。 ２细菌对四环素类抗生素的耐药机制 四环素类抗生素的广谱抑菌作用是通过干扰细菌蛋白质的合成起作用的。四环素类有既抑制７０ｓ，又抑制８０ｓ核糖体的功能，能和１６ｓｒｌ州Ａ上临近与氨酞ｔＲＮＡ连接的区域形成可逆复合物。从作用机制上看是非选择性的，但四环素类抗生素对细菌有选择性毒性，因为原核细胞中的主动转运体系能使药物特异地透过细胞，真核细胞却能主动地外排这类抗生素。在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中都有外输泵基因，而且大部分外输泵基因都具有四环素抗性。四环素外输泵蛋白属于主要异化超家族（ｈⅡ丐），是目前Ｔｅｔ蛋白中研究最清楚的。所有ｔｅｔ外 输泵基因都编码膜相关蛋白可将四环素泵出胞外，降低了细胞内药物浓度保护了胞内的核糖体，从而产生耐药性¨Ｊ。Ｔｅｔ（ｘ） 基因是唯一通过产生灭活四环素的酶而耐药的。已报道两株厌氧拟杆菌转座子上携带有Ｔｅｔ（ｘ）基因。１＇ｅｔ（ｘ）产生４４ｋｕ胞浆蛋白，它在氧和ＮＡＤＰＨ存在时可化学修饰四环素，序列分析表明这个酶与其他ＮＡＤＰＨ需要的氧化还原酶有同源性。 细菌对四环素类抗生素的耐药机制主要有两点：（１）由质粒或转座子编码排出系统；（２）
抗生素的发展与应用现状
抗生素的发展与应用现状 摘要：:20 世纪 20 年代末青霉素的发现，开辟了抗生素化疗的新时代，许多感染性疾病从此得到了有效控制，随后，各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展。就其发展史而言，抗生素的研究、生产可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质三个发展阶段；按其化学结构的特点，抗生素可分为β2内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素、四环类抗生素、大环内酯类抗生素和抗癌抗生素 5 大类，自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，发展至今，抗生素的发现极大推动了感染性疾病的治疗，但随之而来的是抗生素滥用造成大量耐药菌出现、院内感染和真菌感染发病率显著增加，给感染的控制带来了巨大的困难和挑战，越来越受到医学界的广泛关注，推进抗生素的合理应用势在必行。 关键词：抗生素；发展；应用；抗生素滥用；合理使用抗生素； 引言：抗生素，作为现在临床上应用最为广泛的药物种类之一，其自青霉素发现并被用于临床，挽救了无数患感染性疾病的病人的生命，随着科技的发展，抗生素的研制、开发与利用也发展迅速，发展至今，抗生素的种类已达到几千种，在治疗感染性疾病中发挥了重要作用，但随着细菌耐药性不断加强，抗生素滥用已造成大量耐药菌的出现，给感染疾病的治疗和控制带来了巨大困难，我国作为抗生素药物用量大国，控制抗生素的使用已经迫在眉睫，近年来，部分省市已经相继出台了控制抗生素使用的相关政策，叫停二级以上医院门诊患者静脉输液，严格按照抗生素药物分级管理制度合理使用抗生素。本课题简述了抗生素的发展史及应用现状，抗生素作为抗感染疾病的特效药，有其两面性，只有合理使用抗生素，才能确保用药安全有效。 1、抗生素的发展 最初认为，抗生素是微生物在代谢过程中产生，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质 [ 1 ]。然而，抗生素的迅速发展很快就突破了这一定义：在来源上，已不局限于微生物，它包括高等动、植物产生的代谢物，也包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能上，从抗菌到抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等物质亦属抗生素范畴。纵观抗生素的发展史，抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段 : 1.1 天然抗生素的发展阶段 1928 年，英国科学家 Alexander Fleming ( 1881 - 1955 ) 偶然发现了青霉素，1938 年，Chain 和 Florey 等科学家又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素。40 年代初
细菌对四环素类抗生素的耐药机制研究
细菌对四环素类抗生素的耐药机制: 四环素类药物为广谱抗生素，发现于20世纪40年代，是通过阻止氨酰tRNA与核糖体结合位点（A）的结合来阻止菌体蛋白合成的一类抗生素，具有广泛的抗菌活性。在临床中以其有效的杀菌作用及较小的副作用而被广泛用于治疗人和动物的细菌性感染。此外，在包括美国在内的一些国家，四环素还被大量用作生长促进剂投喂给动物。近年来，耐药性的出现限制了它们的使用。在20世纪50年代中期以前， 主要的共生菌和病原菌都对四环素敏感，例如,1917?1954年分离到的433株不同的肠杆菌仅 2%对四环素耐药。而Lima等的研究表明,1984 1993年间60%的S . flexneri分离株对四环素、链霉素和氯霉素耐药。 1?四环素类抗生素家族 20世纪40年代发现了四环素家族的首批成员金霉素（chlor tetracycline ，氯四环素）和土霉素（oxyte tra cycline，氧四环素），随后又相继发现其他四环素类药物，其中有些为天然分子，如四环素（tetracycline ）；有些为半化学合成产品，如美他环素（methacycline ，甲烯土霉素）、多西环素（doxycycline ）和美满霉素（minocycli ne，米诺环素）等。随着研究的不断深入，水溶性好或口服吸收率高的新型半合成药物如罗利环素（rolitetracycline ）和赖甲环素（lymecycline ）相继问世；最新研制出的甘氨酰环素已完成I 期临床试验，目前正在进行H期临床试验。而一些早期的药物，如氯莫环素（clomocyclinc ）、罗利环素、赖甲环素和金霉素在各国都已不再使用。
四环素类抗生素研究现状及进展
四环素类抗生素研究现状及进展 摘要：四环素类抗生素被广泛用于动物疾病的治疗，并长期以亚治疗剂量添加于动物饲料中用于动物疾病的预防和促进动物生长。由于四环素类抗生素大量使用使其在环境中普遍存在，并导致了细菌耐药性。研究表明某些四环素类抗生素在环境中具有一定的持久性，因此其在环境中行为引起了众多学者的关注。论文回顾了四环素类抗生素在环境中残留、迁移转化等方面的研究进展，重点阐述近年来有关四环素类抗生素环境行为方面的研究新成果。 关键词：四环素类抗生素；环境行为 Tetracycline antibiotics research status and progress Name:LiuQiong Abstract：Studies have shown that the amount of heat shock protein′s synthesis increases in animal to avoid the irreversible damage that caused by heat stress to the animal.The heat shock protein is a general class of celluar chaperone protein that can be produced by all living cells after stimulated by the stressor,which can participate in the protein folding,assembly,and transport and other acitivities in cel ls′ life processes,and also plays an important role in the regulation of cell growth,survival and differentiation.Therefore,the mechanism,results and protection of heat shock protein in the heat stress is described from the participation in the heat stress. As the results of previoud studies is summarized,scientific and detailed outlook to the research progress of the heat shock protein may be appeared in some impartant of biomedical area. Keywords：tetracylines; environmentalbe havior 近年来，由于抗生素在医疗和畜禽养殖业的大量使用所导致的环境污染问题日趋严重，已成为国内外研究的热点之一. 进入环境中的抗生素除了会造成化学污染外，还可能会诱导环境中抗性微生物和抗性基因的产生，并加速抗生素抗性的传播和扩散. 这些抗性微生物可能会通过直接或者间接接触（如食物链）等途径进入人体，增加人体的耐药性，从而给人类公共健康带来威胁. 目前致病菌耐药性的增加和扩散已经成为全球疾病治疗所面临的一个巨大问题. 据报告，美国每年有超过两百万人受到抗性病原体感染，14000 人最终死亡（Pruden et al., 2006）. 而越来越多的证据显示，致病菌耐药性的扩散与环境抗性微生物和抗性基因紧密相关（Zhang et al., 2009c），因此尽快
青霉素发展史
青霉素发展史 在与疾病生死搏斗的漫长而悲惨的历史中，人们唯一可以做的就是听天由命，眼睁睁地看着身边的病人一个个死去。而1941年诞生并被运用到临床医学的青霉素的出现，点燃了人们内心希望的火种，传染病不可战胜的神话成为了历史。 青霉素，又称盘尼西林(Penicillin)是一种全新的抗菌素，能杀灭多种病菌(如肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌等)和治疗多种炎症(如肺炎、关节炎、脑膜炎、坏疽、梅毒等)，延长了人类的平均寿命。此外，青霉素使用的安全范围非常大，除少数对它过敏的人外，大多数病人都能用它来杀菌消炎。并且，它的毒性低，是一种有效而安全的理想药物。 青霉素是由英国的细菌学家亚历山大·弗莱明首先发现的。1928年，弗莱明因忘了清洗自己专门培养细菌的培养皿，意外地发现了一种能杀死葡萄球菌的青色细菌。经过无数次的实验，弗莱明证明这种青色细菌能杀菌，他将这个发现写进了论文，并把它命名为“青霉素”。1939年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩得到了英国和美国的相关组织和基金会的支持，经过不懈的努力提纯出青霉素的结晶。 1940年，青霉素时入临床试验阶段，经过对五位受试者的临床观察证明青霉素具有较好的效果。1942年，青霉素在美国大批量生
产。这些青霉素不仅纯度相当高，而且产量也很高，很快就被广泛运用到临床治疗中，大大降低了疾病的死亡率，拯救了无数人的生命。在二战期间，青霉素也起到了非常大的作用，挽救了无数伤员的生命，与原子弹、雷达一起被视为二战中最伟大的三大发明。1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。 20世纪80年代以后，特别是1985-1990年，青霉素的产量急剧增长，市场需求扩大，发展十分迅速，可以说是进入了青霉素发展的黄金时期。 直到今天，青霉素仍然是流行最广、应用最多的抗菌素。通过数十年的完善，青霉素类的抗生素已有数十种之多，在临床上主要用于治疗：葡萄球菌传染性疾病，如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等；溶血性链球菌传性疾病，如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。可以说，青霉素是第一种能够治疗人类疾病的抗生素，自它诞生起，便掀起了医学界寻找抗菌素新药的高潮，将人类带进了一个合成新药的崭新时代，是人类发展抗菌素历史上的里程碑，同时也是人类医学史上的一个奇迹。 目前在青霉素的生产中，主要是通过生物工程获取。发酵过程是制药企业和化工企业的重要生产环节，同时也是一个非常复杂的生物化学过程。随着企业生产规模的逐步扩大，对生产过程的自动化各项指标的要求也越来越高，控制方案也向着更加复杂、更加高级的方向发展，这些都给青霉素的自动化生产带来了一定的难度，传统的控制方法已经无法满足这种时代大生产的要求。因此，生产厂家也在不断
浅析抗生素的发展历程及作用机制
2019年第8 期 抗生素是微生物或其他生物生命活动过程中产生的一类次级代谢产物或其人工衍生物，在低浓度下能抑制或影响其他生物的生命活动[2]。抗生素主要作用于细菌性疾病的治疗，总的来说，抗生素就是用来治疗细菌感染和致病微生物感染的一种药物。 1抗生素的发展历程 抗生素起初是由英国科学家Fleming 在20世纪20年代发现的，但是直到第二次世界大战爆发，青霉素才被人们接受和使用，成为战争中一类非常重要的药品。在20世纪40年代末，美国科学家瓦克斯曼发现了可以用来治疗结核病的一种抗生素，名为链霉素。随后，科学家们又陆续发现了许多种抗生素，并且大规模应用于工业生产。随着抗生素的发展研究，抗生素已不再是生物合成的物质，还包括生物与一些利用生物方法和化学方法合成的效果更好的，对各种微生物有抑制作用的半合成化学物质，被称为半合成抗生素。半合成抗生素的出现对人类疾病的治愈有很大的帮助，使人类的医疗技术水平更上一层楼。但是，由于人类使用了大量的抗生素，出现了一些超级细菌[3]，这些细菌就像是有了保护罩，抗生素不对其发挥作用，因此对人类造成了威胁。 1.1青霉素 青霉素是人类发展史上第一个被发现的抗生素，但是青霉素并不是对所有的病原菌都有抑制杀死作用，青霉素主要对革兰氏阳性细菌有效。青霉素作用机制主要是影响革兰氏阳性细菌细胞壁的合成。青霉素与细胞壁成分中的肽聚糖单体五肽尾末端结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，为结构类似物，可与后者竞争转肽酶的活力中心，阻止两个肽聚糖单 体之间肽桥的形成，造成细菌细胞壁的缺损，容易裂解，可以起到杀死细菌的作用。 1.2抗生素发展前景 在人类与细菌战斗的过程中，抗生素作为人类的武器，随着医疗科技的发展，各种药效强、副作用小的新型抗生素出现。在现在市场上，头孢类抗生素占主要地位，生产量比较大。但是由于抗生素的不断使用，各种超级细菌也随之出现，人们逐渐认识到滥用的后果，于是各大医院开始对抗生素的使用严加控制。为了治疗多种细菌引起的病症，各种新型合成抗生素需求增大，研究新型抗感染类的抗生素药物具有广阔的发展前景[4]。 2抗生素的作用机制 抗生素的总类众多，从目前来看，已经有万种抗生素和7000多种半合成抗生素。抗生素的作用机制大致分为4类：（1）能够抑制细菌细胞壁的合成类抗生素，这类抗生素主要作用于含肽聚糖特别丰富的革兰氏阳性细菌，例如青霉素中含有β-内酰胺环，可以与细菌细胞壁中的肽聚糖特异性结合，从而起到抑制细胞壁合成的作用。（2）改变细胞膜的通透性合成类抗生素，革兰氏阴性细菌细胞膜中的磷脂含量特别丰富，例如多黏菌素主要作用于膜磷脂从而使膜溶解，可以特异性抑制革兰氏阴性菌生长。（3）抑制细菌蛋白质的合成合成类抗生素，蛋白质是细胞生长所必须的，如果蛋白质合成过程受到破坏，那么细胞会死亡。细菌细胞在进行蛋白质的合成时，将70S 型的核糖核蛋白体分裂为50S 和30S 这两种亚单位。氯霉素是50S 核糖体亚基的抑制剂，四环素、卡那霉素等是30S 核糖体亚基的抑制剂。（4）抑制核酸的合成类抗生素，主要是对DNA 和RNA 的合成起到抑制作用。新生 霉素可以作用于细菌DNA ，从而阻碍细菌生长，而利福霉素则将特异性结合到细菌RNA 聚合酶上，抑制细菌生长。 不同的微生物对不同的抗生素敏感性不同，所以抗生素有一定范围的作用对象，这种范围就称作抗生素的抗菌谱[5]。有一些抗生素如四环素、氯霉素等可以同时作用于革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌以及衣原体、立克次氏体，被称为广谱型抗生素。但是有一些抗生素只对一部分细菌起作用，如红霉素、青霉素只对革兰氏阳性细菌起抑制作用，新霉素和链霉素对革兰氏阴性细菌起作用，对真菌起抑制作用的有放线菌和灰黄霉素等，这样的抗生素被称作狭谱抗生素。在进行治疗时，应严格根据抗生素的抗菌谱和药用特性进行治疗，严格控制使用计量和时间，以达到最好的效果。 3小结 由于现代科技和医疗水平的不断提高，各种新型的抗生素渐次出现，抗生素是人类对战细菌不可缺少的武器，但是我们在使用抗生素的时候应控制在要求的范围内，以免造成人类不可控制的后果。对新型抗生素的研究，在我国市场上有很大的发展前景。 参考文献： [1]徐积恩,朱明珍.抗生素[M].北京：科学出版社,1982:222. [2]杨清香.普通微生物学[M].北京：科学出版社,2010:156~157. [3]郑秀玲.抗生素应用分析[J].中国社区医师（医学专业）,2012:3~5. [4]杜捷.浅谈抗生素发展[J].科技创新导报,2008(4):201. 浅析抗生素的发展历程及作用机制 河南师范大学生命科学学院 许一欣 摘要：近年来，抗生素被医疗界使用，主要用来治疗细菌性感染的疾病[1]，为人类的健康做出了很大的贡献，可以说 抗生素是人类发展史上的伟大里程碑。抗生素最初被认为是在微生物中产生的，但是由于生产技术的发展，抗生素已经不局限于仅有生物合成的化学物质，可以由化学和生物方法合成，新抗生素的发现是永无止境的，抗生素正在向更深的方向发展。 关键词：抗生素；青霉素；半合成抗生素；超级细菌；作用机制；抗菌谱 机电·教育·推广 57
抗生素历史现状
抗生素历史现状 人类寿命的增加，约有10岁得益于抗生素的广泛使用；今天抗生素的开发已近枯竭，而已经严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切地需要新型抗生素 1941年2月，伦敦拉德克利夫医院。48岁的警察艾伯特·亚历山大因伤口化脓感染，正濒临死亡边缘。 亚历山大是因为刮脸不慎划破皮肤，引发细菌感染的。在那个年代，由于缺乏特效药，感染就意味着死亡。尽管医院使用了当时最好的抗菌药——磺胺，但亚历山大的病情仍不断恶化。无奈之下，医生摘除了他的一个眼球引流脓肿，希望能控制病情，结果反而是肺部也开始出现感染。 看着病菌一步一步吞噬亚历山大的肌体，无计可施的医生决定，用牛津大学病理学系刚刚送来的一种仍在实验中的药物试一试。这是一种看上去有点像玉米淀粉的黄色粉末，溶解后，每隔3小时给感染者注射一次。 几次注射后，奇迹出现了——亚历山大的炎症开始减退，体温也恢复了正常，他甚至可以坐起来进食。 但一茶匙的药很快就用完了，亚历山大的病情再次恶化。由于仍处于实验阶段，牛津大学也没有更多的药物。为了能继续治疗，医生甚至把亚历山大的尿液收集起来，从中提取残留的药物，以挽救他的生命。 亚历山大终究没有逃脱病菌的魔爪，不久就离开了人世。但这种神奇的黄色粉末却给医生们留下了深刻的印象——它是一种杀灭细菌的强有力的武器。 这种新药就是青霉素。 艰难的无抗生素时代 远在公元前1550年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。最近，有人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一种抑菌霉，具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。但是，古埃及人只是这么做，并不知道这么做的医学意义在于抑菌。 得出许多疾病是由于微生物感染而引起的这个认识，是微生物学的奠基人巴斯德的功劳。可以感染人体引起人类疾病的微生物有五类：细菌(如大肠杆菌)、病毒(如冠状病毒)、真菌(如扁平苔藓)、原生生物(如疟原虫)、蠕虫(沙虫)。其中，能够被抗生素有效杀灭的是细菌。 著名的美国科学史家乔治·萨顿在他的《科学史导论》中发表评论说：“战争是外科之母。”战争需要外科，可是外科的安全又由什么来保证呢？ 19世纪60年代，一位名叫辛普森的外科及妇产科医生发出感慨说：“躺在任何一家医院手术台上的病人，都要比滑铁卢战场上的士兵具有更多的死亡机会。”中国古代典籍《汉书·外戚传》有“妇人免乳大故，十死一生”的说法。到了公元5世纪，还有描述妇女生产时“下地坐草，法如就死也”(陈延之《小品方》)的恐怖记载。可见，当时，因为外科手术和生产而引起的死亡率是何等的高。
药物发展史
药物发展史 l9世纪末，化学工业的兴起，Ehrlich化学治疗概念的建立，为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。在此基础上发展用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。 20世纪30年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。1940年青霉素疗效得到肯定,β内酰胺类抗生素得到飞速发展。化学治疗的范围日益扩大，已不根于细茵感染的疾病。随着1940年woods和FildeS抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代谢学说发现抗肿搐药·利尿药和抗疟药等。药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。30比~40年代发现的化学药物最多，此时期是药物化学发展史上的丰收时代。 进人50年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药·改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。例如利用潜效(Latentiation)和前药(Prodrug)概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后·精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。非甾体抗炎药是60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。 60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。定量构效关系(QSAR)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。QSAR常用方法有Hansch线性多元回归模型，Free-WilSon加合模型和Kier分子连接性等。所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系(2D-QSAR)。50~60年代是药物化学发展的重要时期70年代迄今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。另外，分子力学和量子化学与药学科学的渗透，X衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式，探索构效关系提供了理论依据和先进手段，现认为SD－QSAR与基于结构的设计方法相结合，将使药物设计更趋于合理化。 对受体的深入研究·尤其许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和秸抗剂的发展，寻找特异性地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如β和α肾上腺素受体及其亚型阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物;组胺H2受体阻滞剂能治疗胃及十二指肠溃疡。内源性脑啡酞类对阿片受体有激动作用，因而呈现镇痛活性，目前阿片受体有多种亚型(如δεγηκ等)为设计特异性镇痛药开拓了途径。 酶是高度特异性的蛋白质，生命活动许多是由酶催化的生化反应，故具有重要的生理生化活性。随着对酶的三维结构、活性部位的深入研究，以酶为记点进行的酶抑制剂研究，取得很大进展。例如通过干扰肾素(Renin)-血管紧张素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系统调节而达到降压效用的血管紧张汞转化酶(ACE)抑制剂，是7O年代中期发展起来的降压药。一系列的ACE抑制剂如卡托普利、依那普利·赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重要药物。3羟基-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，对防治动脉粥样硬化、降血脂有较好的疗效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用于防治血栓形成。 离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。7O年代末发现的一系列钙拮抗剂(Calcium Antagonists)是重要的心脑血管药，其中二氢砒锭啶类研究较为深入·品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通通调控剂为寻找抗高血压、抗心纹痛和I类抗心律失常药开辟了新的途径。
药物发展历程
药物研发流程 2010年4月 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的 靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的 销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%， 受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确 认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基 因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完 全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启全国注册建筑师、建造师 考试备考资料历年真题考试心得模拟试题动而导致的表型的改变等）。二是利 用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。 例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标 准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强 度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关 系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规 避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、
浅谈抗生素的研发及现状
浅谈抗生素的研发及现状 摘要：20 世纪20 年代末青霉素的发现, 开辟了抗生素化疗的新时代, 许多感染性疾病从此得到了有效控制, 随后, 各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展。随着各种病症和各类抗生素新药的不断出现, 抗感染类药物的市场将发生巨大的变化, 而临床用的新型抗感染类药将成为市场上的新焦点, 故研究新型抗感染类药物具有广阔的市场前景。 关键词：抗生素发展现状 一、抗生素的概述 （一）、抗生素的定义 抗生素（Antibiotic）是生物（包括微生物、植物和动物在内）在其生命活动中产生的（或由其它方法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或杀灭他中生物功能的有机物质。青霉素、链霉素、红霉素等都是人们所熟知的抗生素。（二）、抗生素的分类 抗生素的种类繁多，性质复杂，用途多样。随着新抗生素的不断出现，需要将抗生素进行分类，以便研究。一般以生物来源、作用对象、作用机制、生物合成途径、化学结构作为分类依据。主要分类方法有[1]： 1、根据抗生素的化学结构分类 （1）、?-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素和最近发现的一序列抗生素。 （2）、氨基糖苷类抗生素包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素等。 （3）、大环内酯类抗生素如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。 （4）、四环类抗生素如四环素、土霉素等。 （5）、多肽类抗生素较重要的有多粘菌素、杆菌肽等。 （6）、多烯类抗生素属于这类抗生素的有制霉菌素、两性霉素B等。（7）、苯烃基胺类抗生素属于这类抗生素的有氯霉素。 2、根据抗生素的生物来源分类 （1）、放线菌产生的抗生素在已发现的抗生素中，有放线菌产生的抗生素占一半以上，放线菌中又以链霉菌属产生的抗生素为最多。 （2）、真菌产生的抗生素如青霉素、头孢菌素等。 （3）、细菌产生的抗生素又细菌产生的抗生素的主要来源是多粘杆菌、枯草杆菌等。 （4）、植物及动物产生的抗生素例如从被子植物蒜和番茄中制得的蒜素和番茄素；从动物内脏中制得的鱼素（ekmolin）等。 3、根据抗生素的生物合成途径分类 （1）、氨基酸、肽类衍生物如青霉素、头孢菌素等寡肽抗生素。 （2）、糖类衍生物如链霉素糖苷类抗生素。 （3）、以乙酸、丙酸为单位的衍生物如红霉素等丙酸衍生物。 二、抗生素的发展 （一）、世界抗生素的发展
抗真菌药物的发展历程
抗真菌药物的发展历程 0945051185 药学一班冯霞兰 真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。 真菌感染是一种常见病，特别是居住环境较差、卫生习惯不好、气候潮湿、生活质量低下的人群更容易发生。真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。 由于抗生素的大量使用或滥用、皮质激素作为免疫抑制剂的大量应用以及器官移植或诸如白血病、艾滋病等严重疾病，深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重，因而对抗真菌药物的研究与开发日益受到重视。临床上抗真菌药物按结构不同可分为：抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物及其他抗真菌药物。 1.抗真菌抗生素 抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，多烯类抗真菌药物的发展始于1950 年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物——制霉菌素，从而引发了人们对抗真菌药物的研究。从1951年至今已经发现由放线菌产生60多种多烯类抗生素，其中代表药物为两性霉素B。两性霉素B系于1955 年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，抗真菌谱广，对多种深部真菌感染相关真菌如白色念珠菌、新
型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等都具有良好的抑制作用，高浓度时还有杀菌作用，可用作这些真菌引起的系统性感染首选治疗药物。然而两性霉素B显著的毒副作用限制了其临床应用。为了降低两性霉素B的毒性、同时保留其广谱抗真菌活性，人们开始开发两性霉素B的新剂型：1983年研制成功两性霉素B脂质体制剂，并进行了用于治疗真菌感染的动物模型实验；1988年上市的两性霉素B脂质复合体制剂具有较优的治疗指数。近年来，两性霉素B的新剂型开发又取得了新进展，如两性霉素B 胶质分散体和纳米制剂等。 非多烯类抗生素主要对浅表真菌感染有效，其代表药物主要为灰黄霉素和西可宁。灰黄霉素对皮肤真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。西可宁用于浅表真菌感染，疗效与灰黄霉素相似，不良反应少见。 2.唑类抗真菌药物 唑类抗真菌药物为近年发展起来的一类合成抗真菌药，于60年代末问世，克霉唑和咪康唑为这类药物的先驱。克霉唑原是一个广谱口服抗真菌药物，1971年Bodey回顾克霉唑的药理作用和体内活性，指出其口服吸收不规则、剂量与药物浓度不成线性关系，不适用于全身给药，仅局部应用于治疗皮肤黏膜真菌感染。1978年Jassen研究组报道了另一个唑类抗真菌药—酮康唑，后对酮康唑进行结构改造，于1984年发现了对曲霉有效的伊曲康唑。1985年又发现了氟康唑，并有三项研究阐述了其体内外活性以及治疗系统及局部念珠菌感染的潜在效用。1988年报道的SM-8668/SCH39304临床试