原发性肝癌

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原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）

原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的恶性肿瘤，前者称肝细胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC），后者称胆管细胞癌（cholangiocarcinoma），是我国常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在消化道恶性肿瘤中列第三位。

一、【流行病学】

发病率高，死亡率高，近年流行病学资料提示发病率有上升的趋势。本病可发生与任何年龄，以40～49岁为多，男女比2～5：1。

二、【病因和发病机理】

（一）、病毒性肝炎

乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染作为肝癌的直接病因目前尚未得到证实，但是就目前研究认为肯定与肝癌的发生密切相关。

依据

①流行病学结果提示病毒性肝炎与原发性肝癌的发病率的地理分布相一致；原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史；高发区人群HBsAg阳性率高于低发区；

②组织学显示肝癌细胞中有HBsAg存在；

③分子生物学证实乙肝病毒的DNA序列可整合到宿主肝细胞核DNA中。

（二）肝硬化

一般认为血吸虫性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。在欧美国家肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，而我国与病毒性肝炎有关。

依据

①原发性肝癌合并肝硬化者占50～90%；

②病理发现肝癌合并肝硬化多为肝炎后的大结节性肝硬化。

（三）黄曲霉素（Aflatoxin，AF）

黄曲霉素B1是具有强烈毒性的致癌物质，被列为一类致癌物。

依据①流行病学发现在粮油、食品受B1黄曲霉素污染严重的地区，肝癌的发病率高；

动物实验发现AF可使多种动物急性和慢性中毒，急性中毒主要是肝坏死、出血、肾炎和肺充血，慢性主要致突变、致畸和致癌作用；

（四）饮用水污染

目前研究提出饮用水是独立于肝炎病毒感染和黄曲霉素等以外的肝癌危险因素，其有机致癌物质（如六氯苯、苯并芘， MCYST等）污染与发病密切相关。

（五）其他化学物质——如酒精

（六）、其他

三、【病理】

（一）分型

1、病理大体分型

（1）巨块型：最多见，大小癌块直径>10cm者称之，结节数量可呈单个、多个或融合成块，形状多为圆形，质地坚硬，呈膨胀性生长，此类癌块组织易出现坏死，引起肝破裂。

（2）结节型：为大小、结节数目不等的癌结节组成，一般直径5cm左右，多位于肝右叶，与周围组织界限不如上型清楚，常伴有肝硬化。

（3）弥漫型：为米粒状至黄豆大小的癌结节组成，分布于全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝肿大不明显甚至缩小。

（4）小癌型：小癌型是指早期、体积较小的肝癌，标准为单个结节最大直径<3cm 或癌结节数不超过2个，最大直径之和<3cm。

2、病理细胞学分型

（1）肝细胞型：此型占肝癌的90%，癌细胞由肝细胞发展而

（2）胆管细胞型：此型较少见，由胆管细胞发展而来。

（3）混合型：此型更为少见，为上述两型同时存在或呈过渡形态，既不象肝细胞，又不象胆管细胞。

※（二）、转移途径

1、血行转移：肝内血行转移是发生最早，也是最常见的转移方式，为肿瘤侵犯肝内门静脉分支形成瘤栓，然后脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支癌栓形成可导致门脉高压。血行肝外转移最常见的部位是肺，其次是肾上腺、骨、肾、脑等部位。

2、淋巴转移：以肝门部淋巴结转移最多，也可转移至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。

3、种植转移：较少见，从肝脏脱落的癌细胞可种植于腹膜、胸腔、横膈等处引起血性胸腹水。种植盆腔在卵巢形成较大肿块。

四、【临床表现】

原发性肝癌早期起病隐匿，早期缺乏典型症状。临床上将经AFP检测或/和B超发现而缺乏临床症状和体征的早期小肝癌称之“亚临床肝癌”或“1期肝癌”。中晚期常见的症状和体征有：

（一）主要症状

肝区疼痛、乏力、纳差及消瘦是肝癌较为典型的临床症状。

1、肝区疼痛：是肝癌最为常见的症状，多为持续性胀痛或钝痛，为迅速增长的肿瘤细胞使肝包膜牵拉所致。如肿瘤细胞生长缓慢则可完全无痛或轻微疼痛，疼痛与肿瘤的部位有关，如侵犯膈肌可出现右肩和右背放射性疼痛；向后生长可出现腰痛。当出现剧烈而突发性疼痛或伴有腹膜刺激征时，应警惕癌结节破裂出血的可能。

2、消化不良症状：为首发症状时，常易被忽视。

3、乏力、消瘦、全身衰竭，晚期病人可呈恶液质。

4、发热：一般为低热，多为持续性午后低热，除外感染因素外，主要原因是癌热，与肿瘤代谢旺盛，肿瘤坏死产物吸收有关。

5、转移灶症状：肿瘤转移之处可出现相应的症状，有时可成为本病的首发症状，故应引起注意。如?转移至肺可出现咳嗽咯血；?胸膜转移可出现胸痛和血性胸水；?癌栓栓塞肺动脉或其分支可引起肺梗塞，出现突发性严重胸痛和呼吸困难；?癌栓阻塞下腔静脉可出现下肢严重浮肿甚至血压下降；?癌栓栓塞肝静脉导致Budd—Chiari综合征；?骨转移可出现局部疼痛乃至病理性骨折；?脊柱转移可出现局部疼痛甚至截瘫；?脑转移可出现相应的临床症状和体征甚至脑疝形成。

6、伴癌综合征：是指癌肿本身代谢异常或癌组织对机体发生各种影响引起的内分泌或代谢方面紊乱而引起的临床症候群称之伴癌综合征。常见的有：

①自发性低血糖症：约10～30%的患者可出现，严重者可导致昏迷、休克甚至死亡。原因?肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质；?肿瘤抑制胰岛素酶使其降解减少；?肿瘤分泌 细胞刺激因子使胰岛素合成分泌增多；?癌组织消耗葡萄糖增多。

②红细胞增多症：2～10%患者可出现，与循环系统中促红细胞生成素增多有关。

③罕见的还有高血钙、高血脂、类癌综合征、性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等。

（二）体征

1、进行性肝肿大：是最常见的具有特征性的体征。肝脏质地坚硬，表面凹凸不平，可触及结节或巨块，边沿不整齐，常有不同程度的压痛。如突出右肋弓或剑突下可出现局部饱满或隆起；如位于膈面可出现膈面抬高而在肝下缘触不到肝脏；有时可闻及肝区血管杂音（系由于巨大的癌肿压迫肝动脉或腹主动脉、或丰富的血供所致）或肝区摩擦音（肝包膜受累所致）。

2、肝硬化征象：多见于合并肝硬化和门脉高压的患者，可有脾肿大、腹水甚至侧枝循环的建立。脾肿大主要是门静脉或脾静脉内癌栓形成或外肿块压迫所致；腹水一般为漏出液，一旦出现，增长迅速，往往为顽固性腹水，肿瘤侵犯肝包膜或向腹腔内破溃以及凝血机制障碍可出现血性腹水。

3、黄疸：一般为晚期患者的常见体征，当肝癌广泛浸润是引起肝细胞损害出现肝细胞性黄疸；当肿瘤侵犯肝内胆管或肝门淋巴结转移肿大压迫胆道可出现进行性梗阻性黄疸；当肿瘤坏死组织和血块脱落入胆道引起急性胆道梗阻出现梗阻性黄疸。

五、【临床分型、分期】

三型：

①单纯型：临床及实验室检查无明显肝硬化表现者；

②硬化型：临床及实验室检查有明显肝硬化表现者；

③炎症型：病情发展迅速，并有持续性癌性发热或ALT升高一倍以上者。

三期：

1期：无明确肝癌症状与体征者；又称亚临床型肝癌。

2期：介与1期与3期之间；

3期：有黄疸、腹水、远处转移或恶液质之一者。

1期肝癌为亚临床型肝癌，绝大多数为小肝癌，但下列情况除外：

①肝癌虽小但邻近肝脏边缘或带蒂下垂易被扪及者；

②早期出现远处转移者；

③肝癌虽小但邻近肝脏表面易破裂出血者；

UICC提出的TMN分期标准（参考）

T：原发性肿瘤；N：淋巴结；M：转移

T1：①孤立性肿瘤；②最大直径≤2.0CM；③无血管浸润。

T2：T1中3项条件有1项不符合者；

T3：T1中3项条件有2项不符合者；

T4：多发肿瘤分布超过一叶或肿瘤累及门静脉或肝静脉的主要分支。

N：局部淋巴结；N0：无局部淋巴结转移；N1：有局部淋巴结转移

M：远处转移；M0无远处转移；M1：有远处转移

1期：T1，N0，M0；

2期：T2，N0，M0；

3期：①T1，N1，M0；②T2，N1，M0；③T3，N0，N1，M0；

4A期：T4，N0，N1，M0；

4B期：T1～T4，N0，N1，M1

六、【并发症】

（一）肝性脑病

（二）上消化道大出血

（三）肝癌结节破裂出血

约10%肝癌患者因癌结节破裂出血致死。肿瘤增大、坏死或液化时可自发破裂，或因外力作用而破裂。破裂局限于肝包膜下，产生局部疼痛，肝包膜下出血增多则形成迅速肿大的痛性包块；也可突破肝包膜入腹腔引起急腹痛和腹膜刺激征，大出血可导致死亡，小破口则表现为血性腹水。腹腔穿刺、B超CT或检查具有重要的诊断意义。

（四）、继发感染

七、【实验室和其他检查】

（一）肿瘤标志物AFP的检测

就肝癌而言，AFP仍是特异性最强的标志物和诊断肝癌的主要指标。

1、诊断标准

（1）AFP>500μg/L，持续4周。

（2）AFP由低浓度逐渐升高不降。

（3）AFP在200μg/L以上的中等水平持续8周。

注意除外妊娠、生殖腺胚胎瘤、少数转移性肿瘤如胃癌、肝炎、肝硬化。

2、AFP在慢性肝病中的变化

约20～45%慢性肝病中AFP呈低浓度阳性，一般波动在25～200μg/L，一般ALT与及病情呈同步关系；如AFP呈低浓度阳性（50～200μg/L）持续大于2个月，ALT正常，应警惕亚临床肝癌的存在。

3、AFP异质体

原发性肝癌、继发性肝癌、生殖腺胚胎瘤和良性肝病等均可合成AFP，但是AFP在糖链上的结构有所差异，在糖基化过程中表现与植物凝集素如扁豆凝集素（LCA）和刀豆凝集素（ConA）反应时呈现不同的亲和性，从而分出不同的异质体。应用亲和层析和电泳技术可将AFP分为LCA结合型（AFP-R-L）和LCA非结合型（AFP-N-L）。临床意义一是可作为良恶性肝病的鉴别指标之一，肝癌患者AFP-R-L明显高于良性肝病；二是对小肝癌有一定的诊断价值，因为AFP异质体对肝癌的诊断不受AFP的浓度、肿瘤的大小和病期早晚的影响。

4、AFP单克隆抗体

较现有AFP的异种多克隆抗体更敏感、特异性更强；近年来已用此开展大量的动物实验研究（如核素扫描和导向治疗），目前正逐步向临床过渡。

（二）血清酶学检查

目前已有数十种血清酶检测用于肝癌的诊断，对肝癌的诊断有一定的价值，但是对肝癌诊断的敏感性抑或特异性不尽人意；或者操作复杂、实验的稳定性及重复性差，目前尚无任何酶学检查可代替AFP的检测。在诊断困难时可选用2～3项联合检测，有望提高肝癌的检出率。目前比较成熟的、可与AFP互补的有GGT-2，ALP-1。

（三）超声显影

可显示直径>2cm的肿瘤，并可定位，结合AFP检查更具有诊断价值。现彩色多普勒血流成像还可提供病灶血流情况，有助于良恶性病变的鉴别。

（四）CT

意义同上，如结合肝动脉造影可发现直径<1.0cm的肿瘤，是目前诊断小肝癌或微小肝癌的最佳方法。

（五）血管造影（数字减影肝动脉造影）——意义同上。

（六）MRI——能清楚显示癌内结构特征，对显示子瘤和癌栓有价值。

（七）肝穿刺活检——目前多在影象引导下进行，从而减少了盲目性。但是该检查属创伤性检查，存在一定的危险性。

（八）、剖腹探查

八、【诊断】

（一）早期发现

早期发现系指肿瘤生长至3～4cm前即被发现，也就是说发现肝癌于亚临床阶段。是肝癌早期诊断和根治手术实施的重要环节，AFP和B型超声检查是早期发现的重要手段，高危人群的普查是发现早期肝癌的重要方法。

1、高危人群：是指年龄>40岁，有下列情况之一者：?有5年以上肝炎病史或乙肝血清抗原标记阳性者；?有5～8年以上酗酒史并有慢性肝病临床表现者；?已确诊的肝硬化患者。

2、普查措施：?对高危人群每半年普查一次，因为有研究最快速生长的肝癌B超显示从1cm进展到5cm需4～6个月；?对高危人群AFP低浓度阳性者（50～200μg/L），应每半月复查一次，进行动态观察直至排除或明确诊断；?有部分小肝癌AFP可阴性，故最好B超与AFP同步筛选检查。

（二）早期诊断

1、定性检查

（1）AFP定量检查

AFP在200μg/L以上的中等水平持续8周。并排除假阳性情况。按此标准小肝癌占42。8%，被国内学者推崇。AFP异质体检查增加了肝癌诊断的特异性。

（2）其他：目前比较成熟的、可与AFP互补的有GGT-2，ALP。AFP在低浓度时也有较高的阳性率65%～70%，能使小肝癌检出率达84.2%。

2、定位诊断

首选B超或CT检查，如不能肯定选择肝动脉造影。

（三）诊断标准

1、若无其他肝癌证据，AFP对流免疫法阳性或放射免疫法≥400μg/L，持续4周。并排除妊娠、活动性肝病、生殖性胚胎源性肿瘤、转移性肝癌者。

2、影象学检查肝内有明确的实质性占位性病变，能除外肝血管瘤和转移性肝癌并具备下列条件之一者：

①AFP≥200μg/L；

②典型的原发性肝癌影象学表现；

③无黄疸而GGT-2、ALP明显增高；

④其他器官有明确的转移灶，或有血性腹水或在腹水中找到癌细胞；

⑤明显的乙肝血清学标志阳性的肝硬化。

九、【鉴别诊断】

（一）继发性肝癌：AFP一般为阴性；关键在于肝外原发癌的证据和病理检查。

（二）肝硬化：PHC多发生在肝硬化的基础上，二者鉴别常很困难，若肝硬化病人出现进行性肝脏肿大，明显的肝区疼痛，可扪及质地坚硬的结节，应高度疑诊肝癌进一步检查。

（三）活动性肝病：AFP和ALT动态曲线观察有助于判断。

（四）肝脓肿：①一般其病较急，均有炎症的临床表现，如寒战、高热、大汗；②右上腹及肝区疼痛明显，肝脏肿大、触痛、叩击痛；部分患者可见右侧胸腹壁发红、水肿及右上腹肌紧张；③白细胞记数增高；④影象学显示液性暗区。经皮肝穿刺对鉴别诊断及病因诊断具有重要价值。

（五）其他肝脏良恶性占位性病变：影象学检查为主，如诊断困难往往需剖腹探查。

十、【治疗】

（一）手术治疗

是目前PHC根治的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机地争取手术切除，手术适应症有①诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者；②肝功能代偿良好的1、2期患者；

③心、肺、肾功能良好可耐受手术者。

对较大的肿瘤估计一期切除困难，可先栓塞，然后再手术切除。

（二）肝动脉栓塞化疗

近年来开展的此方法显示出很好的疗效，目前已成为肝癌非手术疗法中的首选方法；也可作为较大肿瘤手术切除的先期疗法。

（三）放射治疗

以往认为PHC对放射治疗不甚敏感，疗效不满意，副作用较大，限制其应用范围。现随技术的不断改进，疗效明显提高，有报道早期病例，如能耐受较大剂量的治疗，疗效仅次于手术治疗，但是对早期患者还是应以手术治疗为主。

（四）其他：如肝动脉插管化疗、穿刺酒精注射疗法、射频，生物和免疫治疗等。

（五）并发症的治疗

十一、【预后】

1、瘤体<5.0CM，能早期手术者预后较好；

2、癌肿包膜完整，尚无癌栓形成者预后较好；

3、机体免疫状态良好者预后较好；

4、合并肝硬化或有肝外转移者预后较差；有并发症发生者预后更差；

5、ALT显著升高者预后较差。