金属抗癌配合物研究报告进展
金属抗癌配合物的研究进展
Research Progress of Metal Anti-cancer Coordination
Complexes
XXX
(华中师范大学，武汉430079>
摘要：癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病。当前治疗癌症的主要方法有手术、放射、化疗、基因疗法和免疫疗法等。自六十年代末发现顺铂有抗癌活性以来，金属配合物的抗癌性引起人们的广泛关注，越来越多的研究人员致力于合成高效、广谱、低毒新型的金属抗癌药物。金属配合物包括有机铂类化合物、有机锡配合物、有机锗配合物和茂钛衍生物、多酸化合物等。本文综述了最近几年新开发的金属配合物在抗癌方面的研究进展和应用现状。
关键词：金属配合物抗癌
Abstract：Cancer , one of the common and frequently-occurring diseases , seriously threats human being health.The main treating methods of cancer include surgery, radiation, chemotherapy, gene therapy and immunotherapy and so on.Since people found Cisplatin which has anticancer activity the late sixtiesmetal complexes has caused widespread concern.A growing number of researchers dedicated to efficient new metal anti-cancer drugs that is synthetic, broad-spectrum, low toxicity . The metal complexes include organic platinum compounds, organic tin complex, organic germanium complex and titanocene derivative, acid compounds.This review highlights the development and actualityof metal complexes in recent years.Key words：Metal coordination Complexes。Anticancer 1 引言
生命是宝贵的，同时也是脆弱的，癌症造成的死亡率不容忽视。因而开发和研究新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。遗憾的是无论内科治疗还是外科手术都无法根治癌症。目前主要运用综合治疗方法，将化疗与辅助抗癌药物联合运用于临床进行治疗，其中的一部分肿瘤已经取得相当高的治愈率,但大多数药物只是起到缓解病情的作用。因此很多国家都在抗癌药物的研究和发展上投入了大量的人力、物力和财力,特别是随着人们对癌症形成机制和金属配合物药理作用的深入研究, 新抗癌活性的金属配合物不断被合成和制备出来，希望在不久的将来人类能够解决这个难题。
2 铂类抗癌药物
自1967 年美国密执安州立大学教授Rosenberg B. 和Camp V. 发现顺铂具有抗癌活性
以来,铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了快速的发展[1]，顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了新的希望,现在已成为癌症化疗不可缺少的药物。
第—代铂族抗癌药物—顺铂，顺铂(Cisplatin>是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ>的简称,分子式是cis-Pt[(NH3>2Cl2] ,相对分子质量为300。顺铂是结构相对简单的典型混配型金属配合物，是最经典的无机配合物。其抗癌作用强，抗癌活性高，与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。在其作为临床药物的三十年里发挥着巨大的作用，运用它已合成了数千个新的铂配合物，同时进行了抗癌活性研究，使其用于筛选和发现新的临床抗癌药剂。顺铂对多种恶性肿瘤<如膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、
卵巢癌、恶性淋巴瘤等）有治疗作用[2]。它具有高效性，但由于它具有肾毒性会引起恶心呕吐，进而限制了其普及和发展。
第二代铂族抗癌药物—卡铂(Carboplatin>和奈达铂(Nedaplatin>[3]，卡铂是1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ>的简称,是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt(NH3>2CBDCA。卡铂具有化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍，除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂，作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药且交叉度达到90%，而与非铂类抗癌药物则无交叉耐药性。由于其非血液系统方面的毒性低，在西方卡铂更易被患者接受[4]。奈达铂是顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ>，限制剂量的毒性是骨髓抑制。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。希望去寻找比母体化合物顺铂和卡铂疗效更好,毒性更低,药学特性得到改善的化合物。扩大抗癌谱。开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。第三代铂类抗癌药物就是在这样的背景下发展起来的。
第三代铂类抗癌药物有奥沙利铂、乐铂(Lobaplatin>全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ>以及一些正在开发中的药物。奥沙利铂不仅改善了前两代铂类药物的毒副作用,而且扩大了它们的活性谱。通过单用或联合用药,对结、直肠转移癌等有较好的疗效[5]。铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤:跨膜运转,水合离解,靶向迁移,作用于DNA四个步骤，每一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。
当前，科学家们致力于研究出比顺铂和卡铂疗效更好,不良反应更小,药学特性得到改善的铂类配合物，从而扩大抗癌谱、开发与顺铂和卡铂没有交叉耐药性的新型抗癌药物。
熊正平[6]等人在探讨奈达铂 FU）方案栓塞治疗中晚期肝癌的疗效及安全性的实验中。运用了202例中晚期肝癌患者，对他们采用奈达铂 FU）方案与超液化碘油乳剂化疗栓塞进行治疗,即用NDP 100mg/m2行肝动脉灌注,5-FU1000mg/m2和超液化碘油5～40ml混合成乳剂行肝动脉栓塞。参照国际组织抗癌药物毒性分级标准评价毒性反应,用Child-Pugh评分观察肝功能,并且随访患者的存活时间。结果 表明在202例中晚期肝癌患者获CR 11例,PR 108例,SD 42例,PD 41例,有效率为58.9%。其副作用是血液学毒性为中性粒细胞减少且会恶心呕吐。在经过术后41例由Child-Pugh A级升至B级,5例由Child-Pugh A级升至C级,11例由Child-Pugh B级升至C级。其中伴随的肾功能损害很轻。由此可见，奈达铂 史琳[7]等人利用合适的载体基团手性中心和离去基团合成水溶性好、活性高的新型铂<Ⅱ）配合物。其具体的方法是选择合成<1R,2R）-N1-<2-亚甲基吡啶）-1,2- 环己二胺和<1S,2S）-N1-<2-亚甲基吡啶）-1,2- 环己二胺,并以这两个化合物为载体基团配体,选用氯离子、硫酸根、草酸根、丙二酸根、1, 4-丁二酸根、1,1- 环丁二羧酸根为离去基团,合成新型铂<Ⅱ）配合物。采用MTT法测定配合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF- 7的体外抗肿瘤活性。结果表明所得铂<Ⅱ）配合物可以很好地克服铂类抗肿瘤药物水溶性差的缺点,其对不同肿瘤细胞显示出不同的抗肿瘤活性,其中对人乳腺癌细胞MCF- 7作用较为明显。因此，在奥沙利铂结构的基础上,利用载体基团手性中心及离去基团的选择合成新型铂配合物在设计更为合理的含手性中心的奥沙利铂类似物方面具有重要的指导意义。 2018年，高永宏[8]等人目的合成一种新的抗肿瘤铂络合物(QLNC-801>——1,1-环戊二羧酸环己二胺合铂(Ⅱ>。方法以左旋-反式-1,2-环己二胺和四氯亚铂酸钾为原料,水为溶剂,在室温下反应合成左旋-反式-1,2-环己二胺-顺式二氯合铂(2>。以四丁基溴化铵为相转移催化剂,丙二酸二乙酯与1,4-二溴丁烷在碱性条件下反应生成1,1-环戊二羧酸二乙酯,再经水解生成1,1-环戊二羧酸(3>,3在弱碱性条件下与硝酸银反应生成1,1-环戊二羧酸银(4>。2和4在水中,于40～50℃反应生成目标化合物QLNC-801。以卡铂和奥沙利铂为阳性对照药,对目标化合物进行体外细胞毒活性和体内抗肿瘤活性评价。结果与结论目标化合物的合成总收率为36%,其结构经元素分析、质谱和核磁共振氢谱等确证。体外对人胃癌SGC7901、人结肠癌HT29和人肺癌A549细胞株的IC50值分别为7.8、31、25μmol.L-1。体内实验以13、26、52 mg.kg-1剂量给药后对小鼠Lewis肺癌移植瘤的抑瘤率分别为52.7%、69.5%和86.7%,对小鼠结肠癌C38的抑瘤率为44.3%、70.6%和75.7%,体外细胞毒活性和体内抗肿瘤活性与奥沙利铂相当,毒副作用相对较低。目标化合物的合成工艺稳定、操作简便。 杨旭清[9]等人研制出新型抗癌药物“双环铂”，“双环铂”是铂类药物的第四代产品，区别正常细胞和发生癌变的细胞的能力强，像“巡航导弹”一样，在人体内高选择性杀死癌细胞而不伤害正常的组织。它有一个保持稳定的特异笼状分子结构，只有遇到癌细胞时才会与其发生作用从而切割和阻隔异常的DNA或RNA，，从根本上解决了癌细胞的发展和扩散问题。它具有胃肠道反应不明显、肾毒性低于顺铂、血液毒性低于卡铂、蛋白结合率低的特点。 3 有机锡类配合物 SnOOCCH3对癌细胞的生长具有抑制作用,随后Crowe也报道了1972年Brown首先发现Ph 3 一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性,从此，这一领域的研究引起了人们极大的兴趣,，人们对其合成及生物活性的研究倍加重视。之后的一段时间里,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发现有些锡化合物的抗癌活性比顺铂还要高出很多,但是它的副作用大而且抗瘤谱狭窄[10]。 芳醛缩氨基酸类Schiff碱有机锡(W>配合物[11]，即将氨基酸引人药物分子可以增强药物的脂溶性、缓解药物对细胞的毒性，又由于氨基酸类Schiff碱配体含有多个强负电性的配位原子(如氧、氮等>，具有多样的配位模式和较强的配位能力，这类化合物对肿瘤、病菌、衰老等有一定的抑制作用，人们对芳醛缩氨基酸类Schiff碱有机锡(fv>配合物非常关注。一些配合物的体外抗肿瘤活性实验表明，它们对7种人类肿瘤，如MCF-7,EV SA-T,W iDr,IG ROV,M I9MEL.A 498和H226的活性比目前临床使用的抗癌药物顺铂(Cisplatin>和卡铂(Carboplatin >更好，有一定的应用前景。 有机锡羧酸酯化合物具有抗癌的性质，其中心离子锡的配位方式有很多因素决定，如与锡直接相连的烃基结构、含有孤对电子的杂环酸。2003年，Mala Nath[12]等人合成及表征了数种有机锡 近期Jose′ S. Casas 等人合成和表征了有机锡 检验，结果表明对癌细胞株HeLa-229, A2780 和A2780cis，合成的有机锡维生素衍生物表现出了高效的抗癌活性，甚至比顺铂的体外抗癌活性还要高。 4 钯配合物 钯是贵金属元素中的一种,具有未充满的4d轨道,可与多种组分配位。钯的二价离子为d8电子构型,8个电子占据较低能级的四个d轨道(dxy,dyz,dxz,dz2>， 采取dsp2杂化轨道方式与配体键合，从而形成平面四边形结构的配合物。这种构型使其易于吸收能量而使位于较低能级的d电子激发到较高能级。 钯<Ⅱ）离子为相对软的Liwis酸，可以多选择软碱螯合配体配位原子为N、P、S形成配合物。 印度学者Puthraya K H等人[14]较早系统探究近20组钯<Ⅱ）配合物Pd 联吡啶，Aa为氨基酸根）对L1210白血病细胞、P388淋巴细胞、S180肉瘤和艾氏腹水肿瘤细胞的抑制活性。肿瘤细胞中DNA分子含量相对较高，因此，DNA分子被视为抗肿瘤化合物活性功能的主要靶标。最近报道，巴西达斯克鲁泽斯大学的研究人员通过长达13 年的努力，成功研制出一种含有钯原子的有机化合物[15]，在体外进行动物活体实验，发现这种含有钯的有机化合物具有有效治疗癌症和防止癌细胞发生转移的作用。在实验中，研究人员让60只白鼠患上死亡率最高、扩散最快的一种乳腺癌，其后用合成的含有钯的金属有机化合物对患有乳腺癌的小鼠进行治疗。结果表明百分之八十白鼠肿瘤缩小，有的甚至完全消失。 当前，用于化疗的铂化合物通过作用于细胞的DNA分子阻止细胞分裂，在杀死癌细胞的同时也损害了良性细胞．而新研制成的钯化合物主要作用于细胞的蛋白质特别是促进肿瘤生长和转移的酶，具有很强专一性和选择性，只选择性的杀癌细胞，对患者的毒性远远小于目前的化疗药物．至今研究人员还不清楚这种化合物对治疗哪些恶性肿瘤最为有效，但相信其至少对多种肿瘤有缓解作用．长期以来，很多研究人员试图获得一种含有钯原子的有机金属化合物，但都没有成功．这种化合物具有巨大的经济和工业价值，现在越来越多的人投身于它的研究之中。 5 有机锗化合物 锗原子序数为32,原子量为72.59,非为人体必需的微量元素。它可以合成多种具有抗癌作用的有机锗化合物。最早报道有机锗化合物具有抗癌活性是在1927年，报道了其对肝癌、肺癌、胃癌等血管丰富部位的癌症的治疗作用。其后，有机锗化合物的合成和生物活性成为了化学、医学及工农业应用中的一个重要课题，近几年的研究显示有机锗化合物具有广谱抗肿瘤活性，可以出色的担任作为辅助免疫化疗剂的重任[16]。有机锗化合物的安全性很大，几乎没有任何的毒害作用。它能诱导血中的干扰素，活化细胞，调节B细胞的免疫功能，从而显示出抗肿瘤及抗病毒的活性。但由于很多的有机锗化合物多是聚合态，故而水溶性和脂溶性不是太好，进而影响了它的开发和利用。进一步的研究和合成出具有有效抗癌活性的有机锗化合物具有重要的意义。 6 茂钛衍生物 19 7 9 年K oe pf 等人[17]首次报道二氯二茂钛具有抗癌活性，在1984年，徐维钟[18]等人将氟原子引入有机化合物合成了一类新的二茂钛 全氟有机酸衍生物。合成时所用溶剂及反应系统都必须干燥、隔潮。在 反应结束后, 以苯洗涤沉淀, 直至滤液接近无色, 然后以热丙酮提取沉淀, 当提取液浓缩冷却后, 析出结晶, 即合成的二茂钛全氟有机酸衍生物。实验显示它具有明显抗癌活性, 而且毒性明显降低。 周丽[19]用葡萄糖酸及乳糖酸与二茂钛合成组装物。其具体的步骤是称取葡萄糖酸钠放入单口烧瓶中，加入蒸馏水，盐酸调节溶液pH，，搅拌溶解，滴加溶有二氯二茂钛的三氯甲烷溶液，半小时内滴完，溶液分层，继续室温搅拌反应3 h，有机相颜色变浅，水相成橘红色。停止反应，分液漏斗分离，水相用三氯甲烷萃取三次，旋转蒸干溶剂，乙醇重结晶得到深红色晶状体即为产物。质谱显示产物为单取代的葡萄糖酸二茂钛酯和乳糖酸二茂钛酯。利用细胞毒性实验(MTTassay>检测了乳糖酸二茂钛酯目标化合物对肺癌细胞(A-549>和胃癌细胞(Bel-7402>的杀伤作用来研究乳糖酸二茂钛酯的生物活性。，可以得出目标化合物乳糖酸二茂钛酯对胃癌细胞(Bel-7402>有一定的抑制作用。 7 其它金属抗癌配合物 早在1912年，德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的病人。这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能。Cristina Marzano[20] 合成表征了基于三唑的水溶性三羟甲基膦铜 株的毒性远远高于顺铂。2009年7月新华社报道， 墨西哥国立自治大学化学系科学家研制出一种新药，通过活体实验证明这些药具有抗癌效果，能够在直肠癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌等的治疗方面发挥作用。它是一种铜配位化合物。虽然药物在使用时表现出非常强烈的毒性，可是经过15天治疗后它在动物体内的血液化学水平就会恢复正常。 Hana Kostrhunova[21]深入研究了锇与DNA的作用机理，证实了金属锇类配合物也具有抗癌行为，而且展现出很高的活性。Iris H. Hall[22]深入研究钽 物的细胞毒性及作用机制。研究表明这类结构的配合物对各种类型的白血病、淋巴瘤均有良好的抑制作用。 8 结束语 癌症严重影响人类健康、威胁人类生命，制备出抗癌类的药物是一项重要的任务和使命。具有抗癌作用金属配合物很多，但效果很好且真正应用于临床的广谱金属抗癌药物却十分有限,而且不同的金属配合物存在不同程度的毒副作用。大多数金属抗癌药物仍处于体外实验阶段并未真正的应用于医学治疗，对其中的一些抗癌机理的研究至今还不是很成熟，对金属抗癌药物的研究仍然处在摸索实验的阶段。在今后的工作中，不仅要注意研究和开发一些新的金属配合物，还应重视现有的有机类配体同人体必需金属离子所形成的配合物的研究，以便尽快开发和研制出更高效、低毒的金属抗癌新药。随着人们对金属配合物的抗癌机理及其构效关系的进一步认识, 金属配合物的抗癌前景将更为广阔。 参考文献 [1]杨一昆,普绍平,高文桂1 顺铂的应用及铂族金属抗癌药物的研究进展[J ]1 中国新药杂志1999. 8 (12> :797 - 800 . [2]科普园地，金属类抗癌药物研究新进展，林燕庾莉萍，2018 年第1 期pp76-78 [3]Lebwohl D , Canetta R1Clinical development of platinum complexes in cancer therapy :an historical perspective and an update[J ]1 Eur Cancer ,1998 , 34 (10> :1522. [4]郭建阳1 ,郑念耿2铂类金属抗癌药物的研究进展V ol. 20 No. 2 2003 年 5 月贵州大学学报(自然科学版> [5]《国外医学.药学分册》1999年01期第三代铂类抗癌药物奥沙利铂的研究进展 郭德嵩陈世铭 [6]奈达铂联合氟尿嘧啶栓塞治疗中晚期肝癌的临床观察 熊正平黄芳梁赵玉黄斌黄满平李国文古善智《临床肿瘤学杂志》2018年第11期3 页1023-1025页 [7] 手性N-单取代1,2-环己二胺类铂<Ⅱ）配合物的化学合成及体外抗肿瘤活性 史琳高传柱孙艳艳高丽苟少华奚涛 出处】《药学进展》2018年第12期 6 页 560-565页 [8] 《中国药物化学杂志》2018年01期 1,1-环戊二羧酸环己二胺合铂(Ⅱ>的合成与抗肿瘤活性研究 高永宏王西照宫新江赵树雍严守升范传文 [9]超分子抗癌药物双环铂的结构研究 杨旭清，金祥林，宋勤华，汤卡罗，杨振云，张肖锋… - 中国科学: 化学, 2018年第5期 [10]金属抗癌配合物的最新研究进展 徐绍彬 [11]第25卷第2期有机锡( IV >Sehiff碱配合物的研究进展 2003,25(2>,81^86 方小牛胡荣华许亚平 [12]Mala Nath Sandeep Pokharia, Xueqing Song. New organotin(IV> derivatives of dipeptides as models for metal–protein interactions: in vitro anti-tumour activity Appl. Organometal. Chem. 2003。 17: 305–314 [13]J ose′ S. Casas a, Alfonso Castina, Fe′lix Condori. Synthesis, structure and cytotoxicity of diorganotin(IV> complexes of 2,6-lutidine-a2,3-diol (Lu>: The crystal structures of Lu and [SnMe2(H2O>(Lu-2H>] Journal of Organometallic Chemistr y692 (2007> 3547–3554 [14]Puthraya KH，Srivastava TS，Amonkar AJ，et al. J Inorg Biochem，1986， 45-54. [15] (摘自“中国化工信息网” [16]科技与开发 2003 第四期，有机锗化合物的开发骆萌 [17] Koepf, H . and Koepf一Ma i e r , P,.angew . Che m . , Int. E d .E n gl . , 19 79 ,18 . 4 7 7 . [18]第5 期1 9 8 难年1 0 月有机化学地5 , o e t . , 1 9 8 4二茂钦全氟有机酸衍生物的合成和抑瘤实验 徐维钟吕沛锉陆锦成杨干坪章龚丽. ( 中国科学院上海有机化学研究所> 张素夙脊彬 ( 中国科学院_ 日每药物研究所> 366-368 [19]广东化工 2009 年第11 期 https://www.360docs.net/doc/a312222531.html, 第36 卷总第199 期葡萄糖酸及乳糖酸与二茂钛组装物的合成及 其抗癌性研究 周丽 22-23 [20] Cristina Marzano,* Maura Pellei, Davide Colavito,Synthesis, Characterization, and in Vitro Antitumor Properties ofTris(hydroxymethyl>phosphine Copper(I> Complexes Containing the New Bis(1,2,4- triazol-1-yl>acetate Ligand， J. Med. Chem.2006, 49, 7317-7324 [21] Hana Kostrhunova, Jakub Florian, Olga Novakova, Anna F. A. Peacock, Peter J. Sadler, andViktor Brabec*, DNA Interactions of Monofunctional Organometallic Osmium(II> Antitumor Complexes in Cell-Free Media J. Med. Chem. 2008, 51, 3635–3643 [18]I ris H. Hall,1* Courtney E. Tolmie,1 Betsy Jo Barnes ,Cytotoxicity of Tantalum(V> and Niobium(V> Small Carborane Complexes and Mode of Action in P388 Lymphocytic Leukemia Cells Appl. Organometal. Chem. 14, 108–118 (2000> 多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽 雄黄抗癌作用的研究进展 【摘要】中药雄黄在我国传统医学中应用历史悠久，近年来在肿瘤的治疗中发挥着越来越大的作用，本文介绍雄黄抗癌作用的研究与进展，包括治疗研究、作用机理、不良反应及其新剂型—纳米雄黄的研发等，并对雄黄抗癌作用的未来进行展望。 【关键词】雄黄；肿瘤；治疗；机制；纳米雄黄 中药雄黄在祖国传统医学中有悠久的历史，早在我国第一部药物学专著《神农本草经》就有记载，其主要成分为As2S2 和As4S4，并夹杂少量As2O3和其他重金属盐。传统医学认为雄黄具有解毒、燥湿、祛痰、截疟等作用，现代医学研究表明，雄黄还具有抗肿瘤作用。自20世纪50年代开始，国内许多学者将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于治疗血液系统肿瘤及部分实体瘤，取得了可喜的成果，特别是在白血病治疗方面疗效显著，其作用机理及纳米药物新剂型也在深人研究之中。现将雄黄抗癌作用的研究进展状况作一综述。 1 治疗研究 1.1 抗血液系统肿瘤大量文献报道了中药雄黄对恶性血液病的治疗研究，临床实践显示，雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞白血病(CML)等缓解率较高，且具有毒不良反应少、无骨髓抑制和交叉耐药性、不易并发DIC 等优点。早在上世纪50年代末，曾有人用雄黄治疗一位白血病患者，取得较好疗效。周蔼祥等人利用雄黄复方制青黄散治疗CML，有效率达86%。黄世林［1］用自制的复方黄戴片治疗APL 60例，60 d内完全缓解（CR）59例（98.3%），部分缓解(PR) 1例，与砒霜相比，毒不良反应明显减少。陆道培院士［2］以高纯度的As4S4治疗110例14岁以上的APL患者,CR率为100%，且As4S4的纯度越高，药物的不良反应越小。其后他又总结了经维甲酸（ATRA）治疗CR 后以As4S4巩固维持治疗的103例APL患者疗效，1～6年无病生存率为96.7%～87.4%，表明单用As4S4可以巩固维持治疗APL患者。此外，雄黄还能有效治疗ATRA耐药的APL患者，并改善出血倾向［3］，为ATRA治疗后复发的病人找到了新的治疗手段。 体外实验显示，As2S2和STI571、As4S4和Imatinib联合使用比单用任何一种均能更显著地诱导CML急变期K562细胞凋亡，提示As2S2和STI571、As4S4和Imatinib联合使用具有协同作用，有可能提高治疗CML的疗效［4,5］。雄黄用于治疗多发性骨髓瘤和原始细胞过多性难治性贫血缓解率及长期生存率也较高［6,7］。 1.2 抗实体瘤雄黄经适当配伍，可治疗宫颈癌及子宫颈癌前病变，能使宫颈核异质细胞逆转，是探索治疗子官颈癌又一新药。张国珍等用其喷涂治疗早期子宫颈癌2例，均获痊愈。对71例宫颈核异质患者逆转治疗，逆转为巴氏1级者11例，逆转为巴氏2级者60例，总逆转率为100%。将雄黄与轻粉、冰片、砂相配治疗13例皮肤癌患者，总有效率达76.9%。近几年，临床用安宫牛黄丸（含雄黄）治疗脑、肺、纵膈等部位的肿瘤取得了显效。细胞实验研究表明，As2S2可以抑制肺腺癌细胞SPC A1的生长，并诱导其凋亡，抑制细胞周期的 【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。 金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为： 顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于 龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/a312222531.html, 中医药治疗恶性肿瘤的研究现状 作者：盛丽娜 来源：《健康必读（上旬刊）》2018年第05期 【关键词】中医院；治疗；恶性肿瘤 【中图分类号】R47 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2018）05-0271-01 恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织2003年公布的数据显示，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者620万，占总死亡人数12%。预计到2020年，全球癌症发病率将比现在增加50%，每年新增癌症患者人数将达到1500萬人[1]。因此，恶性肿瘤（以下简称肿瘤）的防治已成为医学界普遍关注的重要课题。中医药治 疗肿瘤是一种多途径、多层次、多渠道及多靶点的整体综合治疗，“带瘤生存”和生命质量提高是其显著特点[2]。中医药治疗肿瘤的研究现状主要表现在中医对肿瘤的认识治法、实验研究 和临床应用方面。本文着重从这几方面做一综述。 1 中医对肿瘤的认识和治法 中医对肿瘤积块的经典论述首见于《灵枢·百病始生》中的论点：“若内伤於忧怒，则气上逆，则六输不通，湿气不行，凝血温裹而不散，津液墙渗，著而不去，而积皆成矣。”在中医学中，气是指具有营养和推动机体发展变化的、无形的、有很强活力的物质及其功能，天气、地气、人气共同推动人的生命活动，完成各种新陈代谢。气行则血行，气结则血瘀，气利则水畅，气滞则水停痰阻[3]，究其病机，主要是气滞而导致血瘀内停，至于湿热、风寒、痰浊均 是促成气滞血瘀的间接因素，所以在治疗中应注重活血化瘀、扶正固本、化痰散结、清热解毒[4]。徐振晔[5]等提出。中医药分阶段防治恶性肿瘤术后复发转移优化方案：第一阶段为“扶正”；第二阶段为西医“祛邪”为主，结合中医扶正；而第三阶段，即本阶段中医“扶正祛邪并重” 2 中医药治疗恶性肿瘤的实验研究 经过50多年的发展，中医药在治疗恶性肿瘤方面取得了可喜的成就，大量的临床实验阐述了中医药治疗肿瘤的机制，主要表现在以下方面 2.1 中药的抗癌机制 2.1.1 抗突变作用 基因突变或染色体畸变是导致癌变的重要途径。实验研究表明，某些中药或复方具有抗突变作用。如人参、绞股蓝、绿茶、半枝莲、黄芪、六味地黄丸等均有抗突变作用 铂类金属抗癌药物的研究进展 前言 自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类 金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统 计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、 更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大 抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关 于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。 实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并 没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。 这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体 变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。 会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓 入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。 这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可 能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图 激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院 化学系 021131097 魏永懿 50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后， 茵体成丝状。 它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和 学生姓名 学号 类型网络教育 专业 层次 指导教师 日期 目录 摘要 (3) 一、绪论 (3) 二、胃癌 (4) （一）大蒜素 (4) （二）白英 (4) 三、肝癌 (6) （一）大蒜素 (6) （二）苦参碱 (7) 四、胰腺癌 (8) 五、其他 (9) 六、结论 (10) 附录 (10) 参考文献 (11) 致谢 (12) 中药抗肿瘤作用研究进展 摘要 肿瘤是临床上一种常见的疾病，其存在严重影响到人类的健康。从现代医学的角度看，基本上多是采用西医疗法对患者进行治疗。而随着中医药的逐渐发展，在治疗肿瘤领域，中医药的治疗优势越发凸显。经过长时间的临床研究证实，在研究抗癌药物时，从不同的植物当中萃取天然的抗肿瘤活性物质是其中一个非常重要的方式。采用我国传统的中医疗法对癌症进行治疗时，增效减毒的作用尤为明显。特别是最近几年，通过一系列研究发现，将癌细胞进行体外培养之后，以中药对其进行试验可以发现具有很强的一直肿瘤生长的作用，同时能够帮助患者提高其机体棉衣功能，并且对细胞周期和凋亡等都会产生一定的影响。为此，本文主要以胃癌、肝癌、胰腺癌以及其他肿瘤疾病等为例对中药抗肿瘤作用的研究进展进行了分析。 关键词：中药；抗肿瘤；研究进展 一、绪论 肿瘤是全球疾病致死的重要元凶之一，癌症则是属于恶性肿瘤。目前治疗肿瘤的手段主要是西医治疗，包括手术、放射治疗和化学药物治疗等等。但放化疗的不良反应大，长期应用易产生耐药性;中医中药作为我国的传统医学，具有多靶点、多环节、多效应的作用特点。大量实验研究和临床实践表明，中医中药的治疗手段是调动机体免疫 功能和整体抗病能力的新的全身治疗方法，越来越多的中药天然有效成分及其提取物被发现有助于治疗肿瘤等疾病，不良反应少，不易产生抗药性，有效缓解患者的痛苦，干预性好[1]。本文以胃癌、肝癌、胰腺癌等疾病为例，综述了中药抗肿瘤作用的研究进展。 二、胃癌 在临床消化道肿瘤当中，胃癌是其中一种最为常见的肿瘤，并且在所有恶性肿瘤当中，其发病率居于首位，因此也对人类的健康形成了极大的威胁。这种肿瘤的发病原因有多种，地域环境、癌前病变、饮食习惯、基因、遗传甚至幽门螺杆菌感染等都有可能导致胃癌的产生。 （一）大蒜素 大蒜可以对胃癌细胞直接产生抑制迁移、抑制增殖的作用，同时还能对胃癌细胞进行诱导，从而使其不断凋亡。此外，大蒜还能防止致癌因子的形成，这也能够帮助人们有效减少胃癌的发生。我国一些学者充分借助MTT、Western blot以及RT-PCR等方式对胃癌细胞的形态进行观察，并且对P38和Caspase-3蛋白和基因的表达进行观察[2]。研究表明，大蒜素能够有效抑制胃癌细胞SGC-7901的生长，这一现象的产生则很可能是因为在大蒜素的作用下，P38的表达量以及Caspase-3表达量的增加，从而对胃癌细胞产生了一定的抑制作用。 此外，还有部分学者在对胃癌细胞SGC-7901的迁移变化情况进 1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 ?抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 ?抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 ?抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 ?核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ?DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。 2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。 第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长 西洋参抗癌研究进展——以结直肠癌为研究范例 喻春皓1, 2, 4, 王冲之1, 2, 袁钧苏1, 2, 3* (美国芝加哥大学 1. 唐氏植物药研究中心, 2. 麻醉与重症监护系, 3. 临床药理与药物基因组学委员会, 伊利诺伊州芝加哥 60637; 4. 淮阴工学院生命科学与化学工程学院, 江苏淮安 223003) 摘要: 癌症是由细胞生长调控机制失控而引起的多种疾病群。目前使用的化疗药物许多来源于植物, 因此 从中草药及食源植物中筛选新的抗肿瘤药物是一个有效途径, 包括先导化合物的发现及相应化疗衍生物的开发。本文主要以人参属药材抗结直肠癌为例, 对西洋参抗癌研究进展加以综述。西洋参除具有潜在抗癌作用外, 在癌 症治疗中常被用作为辅助药物来缓解因化疗药物引起的毒副作用。研究表明, 高温炮制西洋参及其人参皂苷的 肠道菌群代谢产物可显著增加抗癌活性, 揭示化学物质与构效关系。源于中草药成分及临床研究数据将有助于 开发新的抗癌药物。 关键词: 西洋参; 结直肠癌; 化疗; 不良反应; 肠道菌群 中图分类号: R285 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 07-0986-07 Progress in anti-cancer research of American ginseng: with an example of colorectal cancer YU Chun-hao1, 2, 4, WANG Chong-zhi1, 2, YUAN Chun-su1, 2, 3* (1.Tang Center for Herbal Medicine Research, 2. Department of Anesthesia and Critical Care, 3. Committee on Clinical Pharmacology and Pharmacogenomics, University of Chicago, Chicago IL 60637, U.S.A.; 4. School of Life Science and Chemical Engineering, Huaiyin Institute of Technology, Huaiyin 223003, China) Abstract: Cancer is a group of various diseases, all of which involve unregulated cell growth. Many currently used chemotherapeutic drugs are derived from botanicals. Thus, searching botanical sources for novel oncology medications, including identifying the lead compounds and their derivatives for chemoprevention, is an essential step in advancing cancer therapeutics. This article mainly focuses on the data from our previous American ginseng anti-colon cancer studies. In addition to the potential role of American ginseng on cancer, the herb as an adjuvant for cancer treatment is presented, including describing the attenuation of adverse events induced by chemotherapeutic agents and increasing of quality of cancer patient life. Since heat-treated American ginseng and ginsenoside gut microbiome metabolites showed significant increases in cancer chemopreventive effects, active constituents of the steamed herb and their gut metabolites should be clearly identified, and the structure-activity relationship should be further explored. Data obtained from herbal medicine studies and clinical trials will help develop useful anticancer agents. Key words: American ginseng; colorectal cancer; chemotherapy; adverse effect; gut microbiome 癌症是由控制细胞生长增殖机制失常而引起多 收稿日期: 2013-02-04; 修回日期: 2013-05-27. 基金项目: 美国NIH/NCCAM项目(P01 AT 004418, K01 AT 005362); 江苏省自然科学基金项目 (BK2008194); 2011年江苏省优 秀中青年教师及校长境外研修计划项目. *通讯作者 Tel: +1-773-702-1916, E-mail: cyuan@https://www.360docs.net/doc/a312222531.html, 种症状的一类疾病。癌细胞除了生长失控外, 还会局部侵入周边正常组织甚至经由体循环系统或淋巴系统转移到身体其他部位或器官。化疗是利用一种以上具有细胞毒性的抗肿瘤药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式。 抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者 抗癌药物的发展历史，现状及趋势 5071109116 武杰一、抗癌药物发展历史 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认是从20世纪40年代开始的，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达十，60年代已累集了丰富的资料，研发出20种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法,早在几百年前，不发达的医学科学不能对当时肿瘤的有解释时，中草药是治疗肿瘤的主要药物。 在20世纪初，西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多，于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物，该药物沿用至今，即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些，但总要分裂的，于是化疗也会杀死大量的正常细胞，这成为化学药物的必然困境。包括激素药物、栓塞类药物，都具有与化学药物相似的问题。 在西方化学药物研究举步不前的时候，中国开始研究中成药物治疗肿瘤，当时认为肿瘤是毒，所以采用中医中的“以毒攻毒”法，用斑蝥、蟾酥、蜈蚣、全蝎等的提取物制成了大量的抗癌中药。 80年代，证明癌并非毒，而是自身细胞变化产生的，可是具体变化还不清楚，在当时中医药的提取和制药技术不成熟，研究的抗癌药物治疗率非常低，所以为此就出现了用于增强肿瘤病人抵抗力的保健品，保健品使用的是灵芝、雪莲、人参、冬虫夏草、硒蛋白等。当然保健品对肿瘤细胞本身是没有意义的。 90年代是我国药品发展的重要时期，肿瘤的研究取得了很大的发展，人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白，如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶、Caspase 蛋白等。于是开始研究能控制或破坏这些蛋白的药物，这也是当前中药中比较普遍的抗癌药物。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的，药物破坏了部分蛋白，基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充，于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。 2000年后，临床中出现了针对个别基因的治疗药物。目前的医学研究确定癌细胞是很多个基因一同变异的，恢复个别基因不能解决根本问题，所以单基因治疗的药物有效率较低，通常所说的基因疗法都是指单基因治疗，是基因治疗肿瘤中最不成熟的治疗手段。 二、抗癌药物现状 我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有200种，其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在100种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类：烷化剂，如氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药(或称来自天然药物的抗肿瘤药)；激素类；金属铂类；其它抗肿瘤药；辅助抗肿瘤类药；免疫调节剂(免疫增强剂类)。前7种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上，后两种适应证较多，在治疗其它疾病中也广泛采用。 2003年5月出版的《新编药物学》(第十五版)第十九章共收载了抗肿瘤药6大类74种 金属抗癌配合物的最新研究进展 徐绍彬 （化学化工学院，1081109001） 摘要自顺铂显示出抗癌活性以来，金属配合物的药用性引起人们的广泛关注，越来越多的科研人员致力于合成高效、广谱、低毒的新型的金属抗癌药物。本文对最近几年新开发的金属配合物在抗癌方面的研究应用现状做一综述。 关键词金属配合物抗癌 癌症是一种常见病和多发症, 对癌症的治疗显得尤其紧迫。开发新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。但无论是内科治疗还是外科手术都无法根治癌症。联合治疗时代的到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要地位,尽管目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物运用于临床,而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率,但大多数药物只能是缓解病情。因而各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力,特别是随着人们对金属配合物的药理作用的认识的进一步深人, 新的抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，有望在不久的将来能有所突破。本文对最近几年合成的一些金属配合物如铂类、锗类、钌、铜、银、金等具有抗癌活性的化合物的研究应用状况进行综述。 1 铂类配合物 铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物结构如图1.2 所示 。其中以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( Ⅱ) ,由德国爱斯达制药有限公司开发研制。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。 图1.1 第一代主要铂类抗癌药物的结构 Carboplatin Spiroplatin Nedaplatin CHIP 图1.2 第二代主要铂类抗癌药物的结构 铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展 摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要 的一类。金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。近些年来，新的 高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。其中有铂类抗癌药物 应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。 关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理 1. 引言 癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。 2. 铂类抗癌药物 铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用， 被喻为现代工业的维生素。1967年，美国科学家Rosenberg[1]首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplatin)于1978年上市。第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin)于1986年上市。第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)于1996年在法国上市。随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一[2]。 2.2 顺式构型的铂类抗癌药物 2.2.1 第一代铂类抗癌药物—顺铂 顺铂(Cisplatin)是顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，分子式是cis-Pt[(NH3)2Cl2]，相对分子质量为300。其结构式为： 顺铂是最经典的无机配合物，1965年美国生理学家Rosenberg等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用，Rosenberg意识到了潜在的科学意义。目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。其特点是:抗癌作用强，抗癌活性高，与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。它致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等[3]铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科—生物无机化学的形成和发展。当然顺铂也有缺点，临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。顺铂虽 抗肿瘤中药有效部位及化学成分研究进展 【摘要】查阅大量近几年相关文献，对中药抗肿瘤的有效部位筛选、有效成分的分离、鉴定研究进展进行综述。中药抗肿瘤研究目前已初具规模，在抗肿瘤的部位筛选、有效成分等方面的研究中已取得一定的成绩。但中药抗肿瘤的研究应在传统中医药理论指导下进行。随着科学的发展，人们对肿瘤的病因、病机、治疗等方面有了新的认识，这对中药抗肿瘤的研究提出了严峻的挑战。 【关键词】中药抗肿瘤；有效部位；有效成分 肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一，据WHO统计，肿瘤已成为人类健康头号杀手。传统的化学药物治疗和手术、放疗等结合，虽成功的提高了多种恶性肿瘤的治愈率，但由于较强的副作用以及耐药性，使得寻找新的治疗肿瘤的研究刻不容缓。中药为中医治病的物质基础，中药在治疗癌症中具有多方位、多靶点、不易产生耐药等优势，符合肿瘤多因素、多环节致病的机理，其抗肿瘤的有效成分及作用机理研究已成为目前国内外研究的热点。通过查阅大量文献，本文就近几年抗肿瘤中药有效部位筛选、有效成分分离、鉴定方面的研究进展状况进行综述。 1抗肿瘤中药有效部位筛选 丁霞等[1]对龙葵不同提取部位体外抗肿瘤作用进行研究，实验证明龙葵水提物、醇提物具有体外抗肿瘤作用，其石油醚和正丁醇部位是体外抗肿瘤作用的活性部位。钟振国等[2]研究发现青天葵石油醚和醋酸乙酯部位具有明显的抑瘤作用。而中药青龙衣氯仿提取物和醋酸乙酯提取物为其抗肿瘤作用的有效部位[3]。梁洁等[4]通过实验研究发现美味猕猴桃根乙酸乙酯提取物及正丁醇提取物对S180实体瘤生长有显著的抑制作用(P<0.05,P<0.01)，能够明显延长H22肝癌腹水瘤小鼠生命存活时间(P<0.05,P<0.01)，且具有一定的免疫促进作用，从而证实美味猕猴桃根的乙酸乙醇提取物和正丁醇提取物在小鼠体内具有明显的抗肿瘤作用。邢旺兴等[5]发现通光藤的水溶性化学部位和脂溶性部位均有明显的抗肿瘤作用。单保恩等[6]对中药五加皮药理研究发现，五加皮不仅在体外对多种肿瘤细胞增殖有抑制作用，在体内也有较好的抗肿瘤效果。白英中主要化学成分有甾体皂苷类、甾体生物碱类等。临床上多用于治疗肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多种癌症，韩重等[7]研究白英抗肿瘤成分提取最佳工艺, 以薯蓣皂苷元的质量分数为考察指标最佳提取条件为: 用50%的乙醇,提取3次,每次1h。 2抗肿瘤中药有效成分研究 大量研究工作证明，许多中草药某些提取部位或某些化学成分具有抗肿瘤的功效。徐哲等[8]分离鉴定了皂角刺中的八个化合物：黄颜木素、齐墩果酸、3β-acetoxyolean-12-en-28-oic aci、木栓酮棕榈酸、白桦醇、β-谷甾醇、胡萝卜苷，并采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法对此8个化合物的体外抗肿瘤活性进行研究，结果发现黄颜木素以及3β-acetoxyolean-12-en-28-oic aci对体外培养的肿瘤细多肽类抗肿瘤药物研究进展
雄黄抗癌作用的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展
金属抗癌药物的应用和发展
中医药治疗恶性肿瘤的研究现状
铂类金属抗癌药物的研究进展.
中药抗肿瘤作用研究进展
抗癌药物分类
西洋参抗癌研究进展_以结直肠癌为研究范例_喻春皓
抗癌药物的研究发展历程
抗癌药物
金属抗癌药物的最新研究进展
金属配合物作为抗癌药物的研究
抗肿瘤中药有效部位及化学成分研究进展