肿瘤抗血管生成疗法

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制 主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院 总目标： 我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。 具体目标： 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用 背景和理由 血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相

肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法

wcjd@wjgnet.com 世界华人消化杂志 2012年2月18日; 20(5): 385-388ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 文献综述 REVIEW 肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法 常宗宏, 汪 泳, 吴汉平 www.wjgnet.com ? ■背景资料 肝癌是一种病死率极高, 对血管依赖性强的实体性肿瘤. 对于肝癌的治疗已经向多种方法的序贯综合治疗发展. 常宗宏, 汪泳, 吴汉平, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化内科 甘肃省兰州市 730050 常宗宏, 医师, 主要从事消化系统疾病诊治及消化内镜工作.作者贡献分布: 本论文写作由常宗宏完成; 文献检索由汪泳完成; 吴汉平完成英文翻译. 通讯作者: 常宗宏, 医师, 730050, 甘肃省兰州市, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化内科. changzonghong@163.com 收稿日期: 2011-05-16 修回日期: 2011-12-19接受日期: 2012-02-17 在线出版日期: 2012-02-18 Anti-angiogenesis-based combined therapy for primary liver cancer Zong-Hong Chang, Yong Wang, Han-Ping Wu Zong-Hong Chang, Yong Wang, Han-Ping Wu, Depart-ment of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital, Lan-zhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China Correspondence to: Zong-Hong Chang, Physician, De-partment of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China. changzonghong@163.com Received: 2011-05-16 Revised: 2011-12-19 Accepted: 2012-02-17 Published online: 2012-02-18 Abstract Primary liver cancer (PLC) is a form of cancer with a high mortality rate, and nearly eighty-five percent of PLC patients can not tolerate operation due to the combination with cirrho-sis. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is the first choice to cure unresectable liver cancer, but its effect is limited by portal vein blood supply. TACE cannot induce the ne-crosis of all tumor cells, and the residual tumor cells after operation is the source of relapse. Radiotherapy is a common therapy, but it may promote tumor angiogenesis and induce large hepatocellular carcinoma resistance and re-lapse. In this context, anti-angiogenesis therapy comes into focus. Researchers have studied to combine anti-angiogenesis therapy (achieved by antagonizing vascular endothelia growth factor (VEGF) and endothelial progenitor cells (EPCs)) with chemotherapy or radiotherapy to improve prognosis. The data from several groups show that anti-angiogenesis therapy restrains tumor grow and metastasis both in vitro and in vivo. Anti-angiogenesis-based combined therapy can increase survival and improve prognosis. Key Words: Primary liver cancer; Antiangiogenesis therapy; Vascular endothelial cell growth factor; Chemotherapy; Radiotherapy Chang ZH, Wang Y, Wu HP. Anti-angiogenesis-based combined therapy for primary liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(5): 385-388 摘要 肝癌死亡率极高, 发病隐匿, 且85%合并肝硬化不能耐受手术. 肝动脉化疗栓塞术(trans-catheter arterial chemoembolization, TACE)是不能手术切除肝癌的首选治疗方法之一, 但由于门静脉血供的残存, 单纯TACE 难以使肿瘤细胞完全坏死, 术后癌细胞残留是复发的根源. 放疗亦作为治疗肝癌的常规手段, 但其促进肿瘤血管新生, 因而促使大肝癌放疗抗拒和放疗后复发、转移. 而抗血管治疗能够抑制肿瘤血管形成, 降低血管通透性, 提高内皮细胞对放射的敏感性及促进瘤细胞凋亡和减少肿瘤内的乏氧细胞数, 从而抵抗放射抗拒. 综上, 与单一的手术、化疗、放疗及抗血管治疗相比, 肝癌的综合治疗能提高患者生存率, 改善预后. 治疗策略的制定需要掌握不同肿瘤的生物学特性, 权衡各种治疗方案的利弊. 关键词: 肝癌; 抗血管治疗; 血管内皮细胞生长因子; 化疗; 放疗 常宗宏, 汪泳, 吴汉平. 肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法. 世界华人消化杂志 2012; 20(5): 385-388 http://www.wjgnet.com/1009-3079/20/385.asp 0 引言 肝癌是一种病死率极高, 对血管依赖性强的实体性肿瘤[1]. 全世界范围内, 每年大约有50万人死于此病, 占肿瘤致死原因的第4位和肿瘤发病率的第8位[2]. 我国肝癌每年的新发病例约13万, 占全世界新发病例的45%, 死亡率仅次于胃、食管而居第3位, 部分农村地区占第2位, 仅次于 ■同行评议者 高润平, 教授, 吉林大学第一医院肝病科

肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

文献综述 肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨 大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者，特别是晚期肿瘤患者，可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。但是，任何药物都不是万能的，许多靶向药物也具有或多或少的副作用，而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物，如贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），舒尼替尼（sunitinib malate, SU11248, 索坦）和索拉菲尼（sorafenib，BAY 43-9006，多吉美），范德他尼ZD6474、V andetanib)，沙利度胺（thalidomide）, 雷利度胺（lenalidomide）等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。 1、凝血功能紊乱：出血和血栓 人体正常血管内皮具有保持血管完整性，维持正常凝血和抗凝的功能。然而，一些炎症（如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症）可能打乱这一平衡，使之向血栓形成前的状态发展。而在微血管内部，内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡，从而影响血管的完整性和血液的流动。 一项包含12617例患者的荟萃分析发现，在所有实体瘤的患者中，不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ，其中严重出血事件的患者为3.5%。然而，使用贝伐单抗的患者，与对照组相比，发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。而RR也与贝伐单抗的剂量成正比，每周剂量5mg和2.5 mg的患者，其相对危险度分别为3.02和2.01。严重出血的风险也增加（RR=1.91）[1]。1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中，轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。另外，很多抗血管生成的药物的使用过程中，都发生了一定比例的静脉血栓事件。如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中，有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中，也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。一项荟萃分析发现：在使用贝伐单抗的患者中，不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%，其中包括致死性血栓事件[8]。对于年龄超过65岁，既往发生过血栓事件的患者，使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险

最新抗肿瘤血管生成药品

目前，威胁人们生命的恶性肿瘤发病率逐年上升，医学专家们一直在寻找能遏制癌细胞的新药，最新研究结果显示：Avastin(贝伐单抗)能抑制多种恶性肿瘤的生长和转移，并很少产生化疗常见的副作用。 血管生成对正常成人的作用有限，只出现在伤口愈合和胚胎发育的过程中。在血管生成过程中，VEGF（表皮生长因子)蛋白刺激血管的生长、存活和修复。为了获取维持生长所必需的营养和氧气，肿瘤形成自己的血管。这种肿瘤形成新生血管的过程称肿瘤血管生成，而肿瘤血管生成对于肿瘤生长和扩散（转移）到机体其他部位是一个必不可少的过程。Avastin是一种抗体，能特异性结合并抑制VEGF（促进肿瘤血管生成的关键因素），从而有利于控制肿瘤的生长和转移。 Avastin使肿瘤周围的小血管收缩，有利于阻断肿瘤生长所需的氧气和营养供应。肿瘤形成的新生血管还不成熟，易渗漏。因新生血管具有这种异常通透性，可妨碍抗癌药物的治疗，如化疗。而Avastin能促使已有的成熟血管改变形状，使总体治疗策略的疗效得到最大限度的发挥。另外，Avastin抑制新生血管的生长，进一步限制了肿瘤的血液供应。 目前为止，超过500000名患者接受过Avastin治疗。针对Avastin治疗不同阶段（晚期或早期）的各种肿瘤(包括结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等)，全球正开展一个综合性的临床研究项目，含450多项临床试验。 在欧洲，Avastin已获准用于四种常见癌症晚期阶段的治疗，包括结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾癌。这几种癌症每年导致近300万人死亡。在美国，Ava stin是获得FDA批准的首个抗血管生成药物，用于乳腺癌、结肠直肠瘤、恶性胶质瘤的治疗。 最新抗肿瘤血管生成药品 公司名称：陕西西安盛合治公司 联系人：袁媛女士 ( 业务员 )