个体化用药方案设计
个体化用药方案设计记录表
浅谈个体给药方案的制定
浅谈个体给药方案的制定 作者高宝根 在疾病的治疗过程中，一方面要根据病情选择合适的药物，另一方面要搞清药物的体内过程。后者就是依据药动学和药效的原理来计算出每种药物在体内的参数。同一种药物在不同人体的药——时曲线不同，参数值也不同，有时有很大的差别；药品说明书上的用药剂量和用药间隔是根据健康人体参数得到的，所以说明书上用量和用法只能作为参考。实际情况是：不同病人，体征不同，肝、肾功能不同，原来的参数已经完全不适合病人，同一种药物在不同病人之间参数有很大差异，这就决定了不同病人的用量用法是不同的，况且在联合用药中药物的相互作用也可以使药物的体内参数发生变化，即说明书上的用法和用量已经完全不符合病人的实际情况。所以要使药物起到事半功倍的效果，一定要做到病人用药的个体化，即依据某种药物或联合用药时病人体内参数变化制订用药剂量、用药间隔，使疾病组织保持有效的浓度，这是临床药学工作的主要内容和临床药师的主要责任。 炮弹的运行依据炮手的经验和大炮的方向及角度，其弹头不能准确地摧毁军事目标，且对周围非军事设施破坏大；而导弹通过参数来控制运行路线，其弹头能够准确地摧毁军事目标，且对周围非军事设施破坏小，使现代战争的发生了根本的变化。 在国外临床药师依据参数制订个体化给药方案比较普及，用药精确就象使用导弹一样，疾病得到了很好的控制和治愈，并使药物的不
良反应和副作用很小；而我国的用药过程一般没有临床药师的参与，临床医生普遍根据经验和说明书用药，用药粗放就象使用炮弹一样，病人用药效果不佳，药物的不良反应和副作用很大，药源性疾病发生率高，药源性损害事件频发，所以某些药物通过参数制定个体化给药方案将会使一些疾病的治疗得到质的飞跃。 2011-12-15
个体化用药基因检测
个体化用药基因检测 临床意义：药物反应的个体差异是药物治疗中的普遍现象，也是临床药物治疗失败与不良反应发生的重要原因。其中各种药物相关代谢酶的基因单核苷酸多态性（SNP）成为影响患者药物治疗有效性及毒副反应的重要因素之一。明确患者基因多态性（SNP）是药物精准治疗的前提。目前为止，美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物，CFDA也推荐卡马西平等药物通过筛查基因避免发生诸如表皮剥脱性皮炎严重不良反应。仁济医院检验科为更好地服务于临床，开展基于患者基因SNP的个体化用药基因检测项目。具体个体化用药基因检测项目见“检验信息-临床分子诊断菜单”。 采血时间：周一至周六门诊时间 检测时间：周一至周五 报告时间：5个工作日 高敏HBV-DNA（检测下限20 IU/mL）检测
临床意义：为了满足临床对乙肝患者病毒DNA基线水平评估、药物疗效与耐药监控、治疗终点判定及治疗后复发的早期检测。检验科开展高敏乙肝病毒DNA （高敏HBV-DNA）检测。高敏HBV-DNA检测灵敏度高（检测下限20 IU/mL），线性范围宽（20 – 109 IU/mL），核酸提取、纯化、加样实现全自动化操作，降低人为误差，提高检测准确性。检验过程从核酸提取开始加入内标，全程监控（提取+扩增），防止假阴性。 采血时间：周一~周六 检测时间：周一~周六 报告时间：3工作日 高通量基因测序产前筛查（胎儿非整倍体无创产前基因检测） 临床意义：仁济医院是国家卫生计生委批准的“高通量基因检测技术进行产筛与疾病诊断”试点单位，为了满足临床诊断需求，检验科和妇产科联合在国家卫生计生委规范要求下开展新项目“高通量基因测序产前筛查”的检测。 无创胎儿染色体非整倍体产前检测项目（简称无创DNA）是筛查胎儿染色体疾病，降低出生缺陷的项目，是一种精确的筛查技术，准确率为99%。本项目定性检测孕周为12－24周的高危孕妇（如产前常规筛查胎儿染色体异常高风险、35岁以上高龄孕妇等）所孕育胎儿的染色体非整倍体（13-三体、18-三体、21-三体）。通过抽取孕妇外周血（8－10mL），通过高通量测序平台对母亲外周血游离胎儿
基因检测基因分型指导临床个体化用药
基因分型检测指导个体化用药 据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为：住院病人中，每年约有19.2万人死于药品不良反应；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人。 人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。处方中的剂量多是常规剂量，对患者来说未必准确，没考虑个人代谢耐受因素，长期过量用药，很可能导致慢性药物中毒。 基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。实际上，每个人有自己特有的药物代谢基因，决定着药物的代谢和耐受剂量，只有根据自己的耐受剂量服药，才是最合理的安全剂量。进行药物代谢相关基因型检测，合理调整用药剂量，使长期用药更安全，毒副作用更小，效果更好。 药物基因组学正是从已知基因对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应个体多样性。从基因水平研究证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。揭示药物反应多态性这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。通过对药物疗效与安全性的遗传体质评估，减少药物毒副作用及耐药现象发生，实现“个性化用药”的目标。 我们第四军医大学药学系药物基因组教研室经过研究，已开发了结核病用药指导的基因检测，乙肝治疗药物拉米夫定、抗凝剂药物华法林以及铂类、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤类等肿瘤化疗药物的用药指导基因检测项目，倡导基于基因分型的个体化合理用药。同时还开发了人乳头瘤病毒筛查与宫颈癌预警项目。 1.结核病用药指导的基因检测： 近年来，结核分枝杆菌耐药现象日趋严重，大大削弱了抗结核药物的疗效。目前结核菌的耐药性问题已成为结核病疫情上升和难以控制的一个重要原因。研究表明，结核分枝杆菌基因中基因突变所引起的耐药性是结核分枝杆菌产生耐药的主要方式。多数导致结核分枝杆菌耐药的基因突变机理比较明确，异烟肼、利福平、乙胺丁醇是一线抗结核药物。kat G 基因的点突变与异烟肼耐药性密切相关，kat G 基
以长效CCB为主体的高血压病联合用药策略
以长效CCB为主体的高血压病联合用药策略 根据高血压治疗的循证医学证据，多项大型临床试验研究结果，以及临床使用疗效观察，结果与其他类降压药比较，长效钙拮抗剂降压药最适用于我国高血压人群，以其为主体的高血压病联合用药疗效更佳，降压外优势亦明显，是一种具有重要推广意义的高血压治疗策略。 标签：高血压；钙拮抗剂；联合；策略 根据中国成年人群高血压患病率调查研究，患病人数中国大陆18.8%，估计总患病人数超过1.6亿[1]。各项大型临床研究努力探索，寻求理想的治疗高血压之道，一个主要的观点就是“降压是高血压患者治疗的主要收益来源”。所以，评价不同联合用药方案优劣，首先应看是否有效稳定控制血压。 1 以二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）为主体的联合治疗方案，对我国高血压患者疗效突出 由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究，其观察人群达到5万多例，随访10周后，完成方案人群的血压达标率（舒张压≤90mmhg）为86.97%[2]。充分说明以长效CCB为主体加ACEI或β受体阻滞剂，降压达标率非常高。这为临床高血压患者用药，提供了良好的依据。在实际临床运用中同样发现，应用其他类降压药物血压控制不满意时，更换氨氯地平加依那普利，可有效稳定控制中重度高血压，且血压波动小，药物耐受性好，副作用发生率极低。因此，以长效CCB为主体的联合治疗方案，是我国高血压患者治疗最常用、最有效的联用方案。 2 以CCB为基础的联合方案更适合心脑血管病患者 FEVER（中国高血压患者）研究显示，CCB+利尿剂，主要终点脑卒中的发生率降低28%，所有心脏事件减少34%[3]。抗高血压主要目的就是防止心脑血管意外事件发生，降低致残率和病死率，提高患者生存质量。通过大型研究数据显示，以CCB为基础的联合治疗方案，就能显著降低上述意外事件的发生率，为高血压伴心脑血管病患者用药，提供了切实可行的参考依据。故以CCB为基础的联合方案更适合心脑血管病患者。 3 以CCB为基础的降压方案禁忌症少，适用人群广 既往研究已证明，CCB对盐敏感性高血压及老年单纯收缩期高血压疗效好，对服用非类固醇抗炎药或嗜酒患者依然有效，CCB还不影响患者糖和脂的代谢，对肾功能不良的患者也不需调整用药剂量和定期监测血清钾浓度，对心衰患者也可安全使用，如苯磺酸氨氯地平。对高血压患者降压明显，却对正常血压降压作用不明显。故CCB可以在盐敏感性高血压、老年单纯性收缩期高血压、肾功能受损患者、合并糖尿病患者、服用非类固醇抗炎药或嗜烟酒患者中，放心应用，
抗肿瘤药物个体化用药OK
个体化用药---抗肿瘤药物 摘要综述抗肿瘤药物个体化用药的现状和应用前景,收集国内外相关文献对抗肿瘤药物个体化进行总结和分析。抗肿瘤药物的个体化可以提高药物疗效及降低药物的毒副作用，提高患者的生存质量，将成为肿瘤治疗的必然趋势。 关键词肿瘤；抗肿瘤药物；个体化用药； 一、肿瘤的概述及分期 1.1 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。 1.2 TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤的分期系统。首先由法国人Pierre Denoix于1943年至1952年间提出后来美国美国癌症联合委员会(AJCC,American Joint Committee on Cancer)和国际抗癌联盟(UICC,theInternational Union Against Cancer)逐步开始建立国际性的分期标准，并于1968年正式出版了第1版《恶性肿瘤 TNM分类法》手册。目前它已经成为临床医生和医学科学工作者对于恶性肿瘤进行分期的标准方法。 TNM分期系统是基于肿瘤的范围（“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母），淋巴结播散情况（“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母）
，是否存在转移（“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母）。 1.3 TNM分期标准
1.4 每一种恶性肿瘤的TNM分期系统各不相同，因此TNM分期中字母和数字的含义在不同肿瘤所代表的意思不同。TNM分期中T，N，M确定后就可以得出相应的总的分期，即I期，II期，III期，IV期等。有时候也会与字母组合细分为IIa或IIIb等等。I期的肿瘤通常是相对早期的肿瘤有着相对较好的预后。分期越高意味着肿瘤进展程度越高。I A期不化疗；I B期有争议；I B期---IIIA期先手术，再化疗；B期先化疗，再可能手术；IV期以化疗为主或对症支持治疗。 二、肿瘤治疗中化疗药物用法用量的选择 2.1 临床实践中化疗药物的用法用量有几处与说明书的不一致，如下例，应该如何选择参照标准？
高血压药物治疗的新靶点和新策略
高血压药物治疗的新靶点和新策略(2) 高血压是一种复杂性生物网络疾病：高血压的产生不仅与心肌收缩力，心输出量和外周血管阻力有关，而且与神经内分泌调节和肾脏水盐平衡密切相关。在高血压的发生过程中，又与代谢、炎症、免疫、应激、损伤、修复、再塑、细胞表型、增殖、迁移、凋亡、自噬有关。涉及心肌、平滑肌、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪、血液等多种细胞和组织。在这些细胞和组织上又有各种受体、离子通道和信号传递通路，更有近百种基因转录和表达的改变。它们相互联系、彼此交织，形成一个生物网络系统。高血压是一种综合征，可由多重致病因素所引起，具有不同病因和不同病理过程。随着细胞和分子生物学，特别是“组”生物学的发展，对高血压的认识亦在不断深入。新的靶点、新的通路、新的机理、新的技术将不断推进高血压的药物治疗的进展。 肾素血管紧张素系统是关键：肾素血管紧张素系统（R AAS）在心血管的生理和病理调节中起着十分重要的作用。它不仅调控着血管阻力和心脏的功能，而且亦直接参与中枢神经、自主神经和肾脏水盐平衡的调控。肾素血管紧张素系统本身亦是一个复杂的调节网络，它不仅具有肾素、血管紧张素、转换酶和醛固酮几个主要的成分，更有着各自的合成、代谢、受体、作用、通路和调节。近年来对肾素及其受体、血管紧张素1-7和mas受体以及Apelin-APJ的研究，丰富了R AAS的内容。此外，由于血管肽酶的作用，心钠素和缓激肽系统亦参与进泛RAAS。这些都是高血压药物作用的新靶点，并且开发出一系列高血压治疗的新药物，例如肾素抑制剂、AT2R激动剂、血管肽酶抑制剂、醛固酮合成和受体抑制剂和多种抗高血压的疫苗等等。此外，中性内肽酶（NEP）不仅可以参与血管紧张素的代谢，还可以抑制心钠素和激肽酶的降解，其作用可优于ACEI，亦是高血压药物的新靶点。 应该指出RAAS是一个复杂系统，其成员有致高血压作用（如AT1R），亦有抗高血压作用（如Ang 1-7, Mas）；NEP既可促进Ang 1-7的产生，又可促进ANP和BK的降解。RAAS不同成员之间还有互相调节作用。因此，药物的靶向性、选择性和特异性将特别重要，如Domain-Selective-ACEI等。 内皮细胞的作用：内皮细胞在高血压的发生中具有重要作用。它具有多种内皮衍化收缩和舒张因子（ERCFs和EDRFs），包括内皮素、前列腺环素、ROS、NOS、HO等，又是血液粘附、血小板凝聚和多种细胞因子和生长因子作用的靶细胞。它们在血管局部炎症、免疫、再塑和张力调控中起着重要作用。现在开发的新药有ETAR拮抗剂、ETBR的激动剂、NO的释放剂、SGC激活剂、环氧化酶抑制剂、心钠素受体激动剂、生长因子阻断剂和多种血小板抑制剂等等。 细胞信号传导体系：在心血管细胞上有各种生长因子，细胞因子和生物活性多肽的受体，分属GPCR和TK相关的受体，具有AMPK、P13K/AKT、JAK/STAT、NF-KB、PKC 、Wnt、Notch 、Rac、TLR、SPAK-WNK等多重细胞信号传递通路，可以通过心肌和平滑肌细胞Na 、Ca 离子通道，调节肌肉收缩反应；可以通过多种转录因子和基因表达，调节细胞增殖、迁移、肥厚和细胞外基质的代谢。它们在高血压的发生中起着中介和桥梁作用。它们是高血压药物治疗的重要靶点，包括各种激酶抑制剂和离子通道的拮抗剂和阻断剂等等。 受体阻断剂等等，目前又开发出许多第二、三代新药，如Nebivolol等等。β受体和Imidazolin激动剂、神经节阻断剂、选择性血管受体阻断剂和心脏α中枢和自主神经系统：中枢特别是脑干和外周自主神经系统可以通过神经介质和心脏、血管、肾等组织效应器上的相应受体，调节RAAS的分泌，调节心肌和平滑肌的收缩；调节心率、血容量和心输出量；调节水电解质的平衡，以维持血压的稳定。它们是高血压药物治疗的一个重要靶点，并开发出一系列抗高血压药物，包括中枢 肾脏的作用：肾脏是控制血容量和水电解质的主要器官，其中肾小管上皮钠通道（ENac）、Na、Cl运载体（NCC）、Na-H交换体（NHE）和Na泵都是主要调节的靶分子。它们是醛固酮、加压素、心钠素、内源性洋地黄和各种利尿药主要作用的部位。此外，肾小动脉和致密斑还是循环血液中肾素、肾髓质降压肽、VitD、促红素等肾源性激素的主要来源。最近还发现肾脏还可产生一种Renalase，它具有强大降压和保护
个体化用药
1、人CYP2C19基因分型检测 ?【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染 ?【适用科室】：心内科、神经内科、血液科、血管外科、精神科、消化科 1.临床意义： 细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称药酶,是体内药物代谢的主要酶系,CYP2C19基因编码的S-美芬妥英羟化酶是其重要成员。CYP2C19酶的遗传多态性使不同个体间酶活性存在显著不同。 CYP2C19基因存在至少18种基因多态性，其中*2型和*3型是中国人群中最常见的两种等位基因型,分别为CYP2C19基因 c.681G>A和c.636G>A的点突变。这些点突变引起CYP2C19基因编码 的酶活性丧失,代谢底物的能力减弱,从而引起相关药物代谢的个体化差异,导致相关药物对于不同患者的疗效明显不同。 经由S-美芬妥英羟化酶代谢的临床常用药物包括氯吡格雷、伏立康唑、质子抑制剂类药物、抗抑郁类药物、以及抗癫痫类药物等。 通过检测患者CYP2C19基因型，判断患者代谢速率类型,合理调整用药剂量,是提高相关疾病治愈率,减少毒副作用的有效途径。
2.CYP2C19基因多态性个体化用药 业界对CYP2C19的基因多态性与药物代谢的关系有着广泛研究，大量证据表明CYP2C19的基因多态性与药物的个体差异有着密切的联系。美国FDA已经规定在氯吡格雷等多种药物的包装上加上“Black label“，建议在用药前检测CYP2C19的基因型。 图A：在接受氯吡格雷治疗的1459例研究中，由于心血管病、心肌梗塞或中风等引起的死亡事件在CYP2C19突变者中为12.1%，而在野生型中为8.0%（携带者的HR：1.53；95% CI，1.07-2.19） 图B：在1389位接受PCI（经皮冠状动脉支架术）的患者中，确定的或可能形成支架血栓的患者在CYP2C19突变者中为2.6%，在野生型中占0.8%（HR：3.09；95% CI，1.19-8.00）。
高血压个体化药物疗效的预测模型分析(最终版)
高血压个体化药物疗效的预测模型分析 李璞，安宁 (兰州大学，兰州730000，中国) 摘要： 高血压是全球重大可控性慢性疾病，已成为脑卒中、冠心病和心肾功能衰竭等的主要原因。目前，我国高血压患病率大于20%，患者超过2亿，且发病率呈逐年上升趋势，因此，高血压的防治是我国人口与健康领域面临的重大问题[1]。高血压药物疗效正从群体化研究走向个体化研究，因此一个有效的预测模型为人们药物治疗高血压提供了科学的依据，也为建立一个健全合理的高血压预测方案提供了研究方向。对高血压的早防早治、个体化药物治疗的疗效具有十分重要的科学意义。 关键词：高血压；预测模型；个体化 引言： 高血压是一种全球性的流行病！全球每年有700万人死于高血压，15亿人受到高血压的影响。高血压是导致心脏疾病、中风、肾脏疾病和糖尿病最大的独立死亡危险因素[2]。 根据相关调查数据[3]，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压（占90%），轻度高血压占60%以上。然而，我国人群正常血压（<120/80mmHg）所占比例不到1/2。估计我国每年新增高血压患者1000万人，对处于正常高值血压范围内的高血压易患人群，应特别注意改善不良生活方式，预防高血压发生。 我国高血压患者总体的知晓率、治疗率和控制率明显较低，分别低于50%、40%和10%[4]。因此加强高血压疾病的防止工作，通过有效的药物治疗来控制高血压显得至关重要，要定期测量血压、规范管理、合理用药，利用科学的预测模型来分析个体对于降压药物的物理疗效反应是改善我国人群高血压知晓率、治疗率和控制率的根本，同时对于高血压疾病提前预测防治有重要的意义。 药物治疗高血压采用的治疗策略： 目前除了通过学习解除压力、饮食控制、规律性运动如慢跑、骑脚踏车、游泳等，停止抽烟、喝酒等日常的生活方式干预之外，药物治疗在高血压治疗中也占据重要的地位。目前高血压病的治疗策略仍然是临床医师基于群体研究结果，根据高血压指南、结合医生的一些临床经验为患者开具处方。对于首诊明确为高血压的患者个体，治疗初期药物的选择有一定的试探性。患者必需在医生的指导下，谨慎的选择药物，并调整其剂量，切忌对已购药自行服用，高血压必需长期持续的治疗，医生要定期至门诊追踪，及时记录血压的变化，患者应保持高血压的治疗是永久性的基本态度。不同的抗高血压治疗、ACEI、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂或利尿剂，当血压控制在正常范围内，对肾脏的保护程度是相同的。一项研究资料表明[5]，伴有高血压的糖尿病性肾病患者．药物治疗2年，通过家庭自测血压监测，2年内血压水平绝对控制在正常范围，血压的平均水平是 135/81nmaHg，结果发现β-受体阻滞剂、ACEI和钙拮抗剂对于肾小球滤过率(GFR)的改善相互间没有显著性差异。如果不进行降压治疗，那么这些患者GFR每年以10~15mL/min的速率下降。Syst-Eur试验亚组分析了钙拮抗剂治疗收缩期高血压预防老年性痴呆的报告，发现用钙拮抗剂治疗2年以上，特发性痴呆的发生率下降50％[6]。临床实践中，降压药物的选择与调整原则主要取决于患者个体服药后的降压疗效、禁忌症、不良反应、以及价格。在临床应用历程中，最近更新的2009年版ESH《欧洲高血压指南》指出，噻嗪类利尿剂、ACEI、CCB、ARB、β受阻滞剂均可用于患者的初始及维持治疗。 然而每个患者对于同类的药物治疗，即使药物品种和服药剂量相同，服药的方法相同，其血压反应是各不相同的，服药后尚需根据短期内血压反应，以及临床实践中心血管事件等情况，进行个体化的剂量、甚至是药物种类的调整，反复的临床实践，直至获得满意的疗效[7]。面对每一位患者，在反复调整药物过程中，势必会增加患者就医次数，并可能因为没有及时有效地治疗，而出现并发症或病情加重。在这样反复调整再观察的临床治疗过程中，往往给患者个体带来了药物不良反应、治疗目标无法尽快实现等严重后果，影响了患者的生活质量、浪费了医疗资源。 因而为了提高降压药物治疗的效果，针对每一个高血压患者可能合并有不同的疾病，冠心病、糖尿病、高血脂症、外周动脉粥样硬化等，要根据患者个体特点选择最适宜的治疗药物。高血压的个体化药物治疗是相关领域研究的一个重要目标。为了解决多种药物如何选择，学者们提出：同样药物治疗前提下，是否存在药物疗效的协同影响因素，使得不同个体的药物反应有相同的作用，如何能够确定这些因素，是临床治疗中尚未解决
麻醉领域的个体化用药,药物基因组学(Evan Kharasch)
Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40
临床个体化用药
个体化用药研究 充分考虑每个病人的遗传因素(即药物代谢基因类型)、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方式称为个体化用药。个体化用药能够减少药物浪费、减轻病人的经济负担和时间花费。 个体化用药是现代医学用药的重大进展,我国临床药理学的快速发展始于20世纪70年代,而国外发展得更早一些[1]。临床药代动力学理论的建立和完善,使得治疗医学领域产生了一门重要技术—治疗药物监测(TDM),并在近二十多年的医学实践中发挥重大作用。随着人类基因组学的发展,以及临床药物疗效与毒副作用个体多样性的表现,近三年来,国外又提出了药物基因组学,它可以提高用药的安全性和有效性,减少药物不良反应的发生,为发展个体化用药提供了新的理论依据。 一、药物动力学研究与个体化用药 临床药代动力学理论为临床个体化给药提供了理论基础。80年代后期,在我国形成了治疗药物监测的新体系。治疗药物监测的目的,是通过测定体液(或血液)中药物浓度,利用药代动力学的原理和计算方法,使给药方案个体化,提高药物的疗效、避免或减少毒性反应。临床使用的药物中有一部分可通过此法进行检验。药代动力学的主要内容是随着时间变化,药物及其代谢产物在生物体液、组织和排泄物中定量变化的规律。为了较为正确地描述需采用适当的数学模型,建立微分方程。一般用房室模型来说明不同药物进入体内的转运。 例如环孢素在小肠吸收时可被小肠壁上皮细胞中的CYP3A酶系代谢或被小肠上皮细胞表达的P一糖蛋白阻止吸收，吸收后主要经肝脏的CYP3A酶系代谢。因此，环孢素在人体内的吸收和消除都具有非线性药动学特点，血液中药物谷浓度与服用剂量不成比例，稍微增减剂量，均会引起血药浓度较大波动。药师应告知病人不要随意减量。临床上将环孢素改为150 mg／d与125 mg／d交替使用，这样易致血药浓度波动大，建议改为135 mg／d，结果血药浓度稳定在130 ng／m左右，环孢素在体
临床给药方案的计算
临床给药方案的计算 研究药物代谢动力学的目的之一是根据药物的动力学参数及其方程式估算给药的适当剂量（D 或X ）、恰当的给药间隔时间（t ）以及在体内及早达到和维持稳态平衡血药浓度(C ss ），用以制订一般的给药方案；对具体的病人（个体化）制订给药方案时，则需考虑到该病人的具体情况（如肝、肾、心功能、有无酸、碱中毒，尿液PH 值等）加以调整。 给药方案的设计是根据所需达到的有效浓度制订剂量和给药间隔时间（或静滴速度），如可以固定剂量而调整给药间隔时间；也可固定给药间隔而调整剂量。 以下所列举的一些计算公式可用于一室模型药物，但也适用于二室模型者。 (1)静脉滴注给药 一室模型静滴公式： 或 式中 为滴注速度；K 为消除速率常数；V d 为表观分布容积； 为分布容积系数（V d ／体重）；BW 为体重（kg ）。 例1 以利多卡因静滴治疗心律失常患者，期望能达到的稳态血药浓度为3μg ／ml ，该患者，体重60kg ，应该以什么滴注速度恒速滴注？利多卡因的k ＝0.46/小时；V d ＝100L( = 1.7 L/kg )。 计算： = 3μg /ml ×100L ×0.46/小时=3mg/L ×100L ×0.46/小时=138mg/小时=2.3mg/分 例2 上述病人，为了及早地使血药浓度达到稳态血药浓度，应静脉注射多少？ 静脉注射负荷量(D 0*)=C SS ?V C 式中V C 为中央室分布容积，利多卡因的V C =30L 计算：D 0*=3μg ／ml ?30L=3mg/L ?30L=90mg 例3 上述病人，如以160mg ／小时速度滴注，要求达到血药浓度3μg ／ml ，需持续滴 K V C K d SS ??=0K BW C K SS ???'?=00K ?'?' K V C K d SS ??=0