好医生--药物性肝损伤题库及答案
好医生药物性肝损伤(1)
1.药物性肝损伤哪一年中华肝病学会制定相关指南，统一命名？ D
A:2012年
B:2013年
C:2014年
D:2015年
E:2016年
2.全球有多少种上市药物具有潜在肝毒性？ B
A:1000多种
B:1100多种
C:1200多种
D:1300多种
E:1400多种
3.我国引起肝损伤的药物比例最大的是A
A:中药
B:抗生素
C:抗肿瘤药
D:激素
E:抗结核药
4.我国抗生素引起的肝损伤比例是B
A:0.23
B:0.176
C:0.14
D:0.1
E:0.087
5.引起DILI的常见药物有E
A:氟氯唑西林
B:阿托伐他汀
C:双硫仑
D:双氯芬酸
E:以上都是
6.严重肝损伤的非遗传因素不包括E
A:年龄
B:妊娠
C:慢性乙肝
D:丙肝
E:肺炎
药物性肝损伤(2)
1.RUCAM 因果关系评分量表于哪一年发布, RUCAM评分量表是设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI 诊断工具 D
A:1990年
B:1991年
C:1992年
D:1993年
E:1994年
2.药物性肝损伤按严重程度分为几级？D
A:3
B:4
C:5
D:6
E:7
3.ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5属于哪级肝损伤？ C
A:轻度肝损伤
B:中度肝损伤
C:重度肝损伤
D:致命
E:无损伤
4. VBDS代表什么？A
A:胆管消失综合征
B:肝小静脉闭塞症
C:结节性再生性增生
D:肝窦阻塞综合征
E:胆汁淤积性肝炎
5.DILI肝组织病理学包括 E
A:肝脏炎症
B:胆汁淤积
C:脂肪变性
D:血管病变
E:以上都是
6.固有型DILI的特征包括A
A:潜伏期短
B:不可预测
C:个体差异明显
D:与药物剂量密切相关
E:以上都是
药物性肝损伤诊治（三）考试
1.哪一年，人们首次用乙酰半胱氨酸治疗乙酰氨基酚的中毒，结果证实是安全有效的？A
A:1979年
B:1980年
C:1983年
D:1986年
E:1989年
2.哪一年美国FDA制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则？D
A:2010年
B:2011年
C:2012年
D:2013年
E:2014年
3.从法律角度控制药物处方量，以避免急性肝功能衰竭：英国和法国通过立法等手段控制对乙酰氨基酚的销售：药房的销售对乙酰氨基酚：严格限制在多少克以内？D
A:10克
B:12克
C:14克
D:16克
E:18克
4.慢性肝病患者避免应用哪些药物? E
A:阿戈美拉汀
B:酮康唑
C:泰利霉素
D:托伐普坦
E:以上都是
5.DILI处理的基本原则包括E
A:及时停用引起或可疑的肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物
B:充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，决定是否停药
C:根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗，不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用，无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效
D:ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植
E:以上都是
6.出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物E
A:血清ALT或AST>8×ULN
B:ALT或AST>5×ULN，持续2周
C:ALT或AST>3×ULN且TBil>2×ULN或INR>1.5
D:ALT或SAT>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和
／或嗜酸性粒细胞增多(>5％) E:以上都是
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
. 引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？ 如果以谷丙转氨酶升高胆汁淤积型和混合型。临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、升ALT/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，（ALT）和或谷氨酰转）和/高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP倍正常上限时， 为胆汁淤积型。升高幅度超过2GGT）明显升高为主要表现，AKP肽酶（. GGT升高的表现，为混合型升高的表现，也有AKP或有些患者，既有ALT哪些指标异常预示严重的肝损伤？等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。 ALP/GGTALT/AST、此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显通常意味着肝脏的损伤更严重，凝血酶原时间明显延长，升高、白蛋白明显降低、肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转 氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可在药物此时的转氨酶下降并不是好事情。出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，2倍正常上限，同时总胆红素水平超过水平超过3性肝损伤的患者中，如果ALT。10%倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可 高达 言前 据世界卫生组织统计，由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。以 上的急性肝功能衰竭是由位。在美国，50%药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5。此外， 有研究发现，氨药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应基转移酶升高的成人中有10%-50% 该重视药物所引起 的肝损害。定义及流行病学引起肝由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过 敏反应从而对肝脏造成损害，的发生大多数DILI组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。人同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，是由于特异质 或意外反应所致。具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的然而，们传统上认为特异质反应呈剂 量非依赖性。对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其诸多药物已被证明有剂量依 赖组分,因所包含的患者人数, 在大多数临床药物试验中，发生率在1/10000 - 1/ 100000范 围内，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数10000最多不超过 的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究DILI药物而言，使用者用药后发生大部 分在既往报道的许多研究中，受到研究方法的局限性。药物与肝损伤的关系尚不确定。而流行病 的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。药品不良反应 少报漏报情况人所共且许多研究有偏倚，且，许多研究来自于三级转诊中心，真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为也不例外。因此，我们对知，当然DILIDlLI. .
药物性肝损伤的机制
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450 药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450 氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2 CYP2E和CYP3A4 的作用下，转化为毒性产物NAPQ1在服用治疗剂量时，NAPQ在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH NAPQ便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3- 甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4- 环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂
2015药物性肝损伤诊治指南
2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断，应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B） 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B） 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B） 4.在??免疫性肝炎（AIH）基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时?肝组织学检查加以鉴别。（2C） 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B） DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之?）：（1）?清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） 8.对成?药物性ALF和SALF早期，建议尽早选?N-?酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程?少3 d。（1A） 对于?童药物性ALF/SALF，暂不推荐应?NAC。（2B）
2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
肝功能异常及药物性肝病处理参考预案
附件一：肝功能异常及药物性肝病处理参考预案 参照国家食品药品监督管理局药品神评中心2013年10月发布的《中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）》制定 药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。 (一) 药物性肝损伤的发生机制 DILI的发生分为可预测性和不可预测性，前者通常与药物剂量相关，后者多为特异质性。DILI的发病机制与药物、宿主或环境因素相关，也可能三者协同作用，目前认为多由药物代谢相关的酶缺陷、酶活性低下或个体免疫应答异常所致。 （二）药物性肝损伤的诊断 DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程，即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有数种半定量的DILI诊断标准，其中RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果关系评估法）评分表为国际医学科学组织委员会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的用于DILI诊断的量表（见附录1）[1],较为广泛地得到肝病学专家的认可[2,3]。其主要参数是：用药、停药与发病的关系，风险因素（年龄、酒精、怀孕），其他肝损伤因素的排除，合并用药，对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。 DILI有急慢性之分，急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上
[4]。CIOMS将药物导致的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。 １.肝细胞型: 仅丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）>2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）或R≥5[R值为ALT实测值相对于正常值上限的倍数与碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值相对于正常值上限倍数的比值]； ２.胆汁淤积型：仅ALP>2×ULN或R≤2； ３.混合型:ALT (>2×ULN)及ALP均升高且2 < R< 5[5]。 （三）药物性肝损伤的严重程度分级 通常将急性DILI的严重程度分为5级： 1级（轻度）：仅肝酶增高，大多数患者适应。患者血清转氨酶(aminotransferase）或ALP水平升高，但总胆红素(total bilirubin，TBil)＜2.5 mg/dl(42.75umol/L)，这种变化为可恢复性，并且无凝血功能异常（国际标准化比值，international normalized ratio，INR＜1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A）2组，症候群包括：疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被认为是由DILI所引起； 2级（中度）：检测到肝细胞功能轻度丧失。患者转氨酶或ALP 水平升高，且TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）； 3级（中至重度）：血清ALT、ALP、胆红素或INR升高，且因
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有
易造成药物性肝损伤的常用药物
造成药物性肝损的常用药物 在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。 诸如临床上几乎所有的抗肿瘤药物（顺铂、卡铂、阿霉素等）、抗结核药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等）、精神科用药（氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平、地西泮等），心脑血管科的部分用药（阿司匹林、硝苯地平、普萘洛尔等）和内分泌科部分用药（甲亢用药）等均能导致肝脏的损害。 药物性肝损伤的防治如不及时进行，会导致重症的药物性肝损伤，其预后极差，死亡率极高，所以对药物性肝损伤的防治已成为目前临床用药关注的焦点。 西药： 苯妥英、华法林、利福平、对乙酰氨基酚、烟酸、阿莫地喹、环磷酰胺、白消安、异烟肼、丹曲林、酮康唑、特比萘芬、双氯芬酸钠、阿司匹林、青霉素类、四环素类、磺胺类、别嘌呤醇、卡马西平、保泰松、普鲁卡因胺、布洛芬、吡罗昔康、哌克昔林、硝苯地平、地尔硫卓、他莫昔芬、大环内酯类、阿莫西林克拉维酸钾、依那普利、氯丙嗪、氟氯西林、卡莫司汀、甲基睾酮、丙氯拉嗪、雌激素、口服避孕药、奎宁、红霉素脂、左旋门冬氨酸等。 中药: 山慈菇、三棱、莪术、元胡、款冬花、独活、淫羊藿、金不换、五倍子、密陀僧、白花蛇舌草、黄药子、石蒜、佩兰、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉，桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果、紫草、石榴皮、苦楝子等。 中药复方制剂： 逍遥丸、大活络丹、消咳片、华佗再造丸、壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨九、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片、银屑散、六神丸、疏风定痛丸、消癣宁、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、甲亢宁胶囊、妇康片、化瘀丸、养血生发胶囊、首乌片、双黄连口服液、银翘片、葛根汤、增生平、穿山甲片等。 心脑血管：降压药---吲达帕胺片（利尿剂） 硝苯地平、氨氯地片、左旋氨氯地片（钙拮抗剂）卡托普利（血
药物性肝损伤的研究现状及存在问题_李保森
DILI 分型 肝细胞型 胆汁淤积型混合型ALT/ALP 比值≥5，或ALT ＞2×ULN ，ALP 正常 ≤2，或ALP ＞2×ULN ，ALT 正常 2＜ALT/ALP 比值＜5及ALT ＞2×ULN ， ALP ＞1×ULN 常见药物 对乙酰氨基酚、 别嘌呤醇、胺碘酮、阿莫西林、高效抗反转录病毒药物、异烟肼、酮康唑、氨甲喋呤、非甾体类抗炎药、吡嗪酰胺、利福平、他汀类药物、特比萘芬、四环素类、托吡酯和丙戊酸等 甲基睾丸酮及口服避孕药 阿莫西林-克拉维酸、 血管紧张素转换酶抑制剂、卡马西平、氯林可霉素、环丙沙星、红霉素、非甾体类抗炎药、苯妥英钠、他汀类药物、磺胺类药物、特比萘芬、他莫昔芬和四环素 表1DILI 分型及常见导致DILI 的药物[2-3] Table 1 Classification of DILI and common drugs inducing DILI [2-3] 注：ULN.正常值上限1概述1.1定义药物性肝损伤 （drug-induced liver injury,DILI ）指药物和（或）其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤，或药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾 病，临床上可表现为急/慢性药物性肝炎和药物性肝 硬化。 1.2DILI 分型及常见导致DILI 药物在西方国家， 解热镇痛药、 抗生素、抗惊厥药物和精神药品是常见导致DILI 的药物，在我国中草药、抗结核药物及 保健营养品所致DILI 较为常见。根据用药后ALT 和ALP 水平升高的特点，DILI 主要分为3种类型: 肝细胞型、胆汁淤积型和混合型[1]。导致不同分型肝 损伤的药物见表1。胆汁淤积型和急性肝细胞型 DILI 患者比较， 后者病死率明显高于前者，但胆汁淤积型极易慢性化，而出现黄疸的急性肝细胞型DILI 病死率可高达10%[2-4]。根据DILI 发病机制不 同，可分为可预知型和不可预知型。可预知型是由 药物或其代谢物的直接毒性所致，以对乙酰氨基酚 引起的肝损伤为代表，这种肝损伤有浓度依赖性，在欧洲和北美是十分常见的导致DILI 原因。然而 部分DILI 是不可预知型的，此类肝损伤的发生与药 物剂量无明显相关性，这可能与机体为特异性体 质有关。特异性体质DILI 又可进一步分为免疫介 导的DILI 和非免疫介导的DILI ，前者由于患者出现 过敏反应而致肝损伤，后者由于肝毒性代谢产物作 用于具有特异性体质的个体而出现肝损伤。 1.3发病机制DILI 的发病机制尚未完全明确， 目前认为DILI 的发生除了受性别、年龄、营养状态、 肝脏基础疾病、联合用药及饮酒等因素影响外，主 要与遗传因素有关。Kaplowitz [5]认为DILI 应包括环境因素和遗传易感性共同作用引起的初始肝细胞特异性损伤的“上游”事件和发生在线粒体中的细胞损伤途径及细胞保护途径平衡破坏的非特异性“下游” 事件。Russmann 等[6]提出了DILI 发病的三步机制学说，即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应（内在途径）；细胞损伤（初始损伤）引起线粒体通透性转变 （mitochondrial permeability tran-[作者单位] 100039北京， 解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗中心（李保森、孙颖）药物性肝损伤的研究现状及存在问题 李保森，孙 颖 ［摘要］药物性肝损伤是由于药物和（或）其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤，或药物及其代谢产物引起的过敏反应所致 的疾病。因其发生范围广，预测性差，且无特异性治疗方案，日益成为威胁人类健康的“隐形杀手”。本文针对药物性肝损伤的研究现状和存在问题进行探讨，以期加强临床医生在用药时的关注。 ［关键词］药物性肝损伤；肝疾病；肝功能衰竭［中国图书资料分类号］R575.1［文献标志码］A ［文章编号］1007-8134(2013)05-0263-04 Research status of drug-induced liver injury and its existing problems LI Bao-sen,SUN Ying Diagnosis and Treatment Center for Non-Infectious Liver Diseases,302Hospital of PLA,Beijing 100039,China [Abstract]Drug-induced liver injury (DILI)is a type of hepatotoxicity damage caused by drugs and/or their metabolites,or the disease caused by allergic reactions to drugs and their metabolite.DILI is an invisible killer and threatens human health due to a wide occurrence,poor predictability and no specific treatment strategies.In this paper,the research status and existing problems of DILI are discussed for improving clinicians ＇attention to the use of drugs. [Key words]drug-induced liver injury;liver diseases;liver failure
药物性肝损伤药物种类、发病机制、治疗
药物性肝损伤 一、常见肝损伤药物： 1)中药复方制剂：常中草药（何首乌、大黄、雷公藤） 关节炎：追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、 皮肤病：克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散 补肾：肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸 心脑血管：保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再造丸、再造丸、天麻丸、 肝病：乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、 脱发白发：滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、 人参首乌胶囊、 失眠：精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、 补气血：生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、 2)心脑血管：降压药---硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片 调脂药----辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀 抗血栓----- 阿司匹林肠溶片 3)结核：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异 烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素 4)肿瘤：阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等 5)内分泌： 1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮 2、调脂药：阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特 3、磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪 4、促胰岛素分泌药：瑞格列奈、那格列奈 5、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇 5、甲亢用药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑 6)抗精神病：氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利 7)免疫抑制剂：环磷酰胺、羟氯喹 8)解热镇痛剂：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬 9)抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠 10)抗生素：大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素； 11)抗真菌：氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑： 二、药物性肝损伤的发生机制 药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
药物性肝损害临床路径
药物性肝损伤临床路径 一、药物性肝损伤临床路径标准住院流程 （一）适用对象 第一诊断为药物性肝损伤。 （二）诊断标准 根据《2007 急性药物性肝损伤诊治建议》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）。 (1)有药物治疗与症状出现的时间规律性：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90 d(提示)，有特异质反应者潜伏期可<5 d或>90 d(可疑)。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d，出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30 d(可疑)。 (2)有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过：肝细胞损伤型的血清ALT水平在8 d 内下降>50%(高度提示)，或30 d内下降≥50%;胆汁淤积型的血清ALP或TB在180 d内下降≥50%(提示)。 (3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 (4)再次用药反应阳性：再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平升高至少大于正常范围上限2倍以上。 （三）治疗方案的选择 根据《2007 急性药物性肝损伤诊治建议》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）。 1.内科治疗： (1)支持治疗 ①停止可能引起肝损伤的药物，注意休息药物性肝损伤的患者，应卧床休息； 恢复期逐渐增加活动，但要避免过劳，以利康复。 ②营养药物性肝损伤患者宜进食高蛋白质、低脂肪、高维生素类食物，碳水化 合物摄取要适量，不可过多，以避免发生脂肪肝。恢复期要避免过食。绝对禁酒，不饮含有酒精的饮料、营养品及药物。 (2)药物治疗 药物性肝损伤病人有明显食欲不振、频繁呕吐并有黄疸时，除休息及营养外，可静脉滴注10%～20%葡萄糖液及维生素Ｃ等。根据不同病情，可采用相应的护肝抗炎(腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂)及中医中药治疗。 （四）标准住院日为14-20天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合药物性肝损伤编码。 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （六）住院期间检查项目。 1.必需的检查项目： （1）血常规、尿常规、大便常规+隐血； （2）肝肾功能、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、糖化血红蛋白、脂肪酶、凝血功能、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒血清标志物、乙肝五项； （3）心电图、腹部超声、胸部X线片。 2.根据患者病情可选择检查项目： （1）肝纤维化四项，肿瘤标志物，ANA，ANCA，免疫球蛋白，C3，C4，自身免疫性肝病抗体，血铜蓝蛋白,甲状腺功能； （2）肝脏CT、肝脏WRI、肝活检术，组织病理学检查。 （七）选择用药。 1. B族维生素，叶酸、维生素C、维生素E。 2. 甘草酸制剂，S-腺苷-L-蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱，熊去氧胆酸，还原型谷胱甘肽，五酯胶囊，双环醇、前列地尔等。 3. 血浆、白蛋白。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制 药物性肝损伤是如何分型的？ 临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，ALT升高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，为混合型. 哪些指标异常预示严重的肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然DILI也不例外。因此，我们对DlLI真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为
引起急性药物性肝损伤的常见药物
引起药物性肝损伤的常见药物 （摘自《中国医学论坛报》2011.6.2） 据世界卫生组织统计，药物性肝损伤已上升至全球死亡原因的第五位。在美国，50%以上的急性肾功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%~50%是由药物引起的。 引起肝损伤的药物品种几乎遍及各类药物，大约涉及1000多种。我国学者崔一民的研究提示：致肝损伤的药物主要为抗结核药、抗甲状腺药和免疫抑制剂。特点为部分隐匿发生，临床症状严重，如及时处理、大部分可治愈或好转。引起药物性肝损伤的常见药物有： 中草药部分： 雷公藤多甙、血脂康、小金丸、追风透骨丸、复方青黛丸、脉络宁、鳖甲煎丸、六味安消、壮骨关节丸、消核丸、松龄血脉康、西黄丸、桃红清血丸、正天丸、大黄蛰虫丸、龙胆泻肝丸、双黄连口服液、生精胶囊、骨疏康、九郡连翘败毒丸、银屑敌、癃闭舒、降脂片、仙灵骨葆、胃痛定、珍宝丸、痔血胶囊、通栓灵1号、降压宝、鹿茸红参胶囊、4号蜜丸、跌打止痛类中成药、含土茯苓汤剂、含何首乌汤剂、含藏红花汤剂、含全蝎汤剂、含僵蚕汤剂、含白附子汤剂、795和792号汤剂、土三七、溪黄草等。 抗微生物药物： 利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等激素、抗甲状腺及降糖药物 泼尼松、甲泼尼龙、妊马雌酮、孕三烯酮、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、二甲酸胍、格列吡嗪等 循环系统用药
哪些药物会引起药物性肝损伤
哪些药物会引起药物性肝损伤（专家推荐）-郑州好的肝病医院 俗话说“是药三分毒”，每一种药物都有它的作用于副作用，药物性肝炎是指使用不同的药物导致肝脏出现损伤的肝病，很多药物都有可能会引起药物性肝炎，所以患者要小心这10类易致药物性肝炎的药物。 哪些药物会引起药物性肝损伤 1、中草药部分 雷公藤多甙、血脂康、小金丸、追风透骨丸、复方青黛丸、脉络宁、鳖甲煎丸、六味安消、壮骨关节丸、消核丸、松龄血脉康、西黄丸、桃红清血丸、正天丸、大黄蛰虫丸、龙胆泻肝丸、双黄连口服液、生精胶囊、骨疏康、九郡连翘败毒丸、银屑敌、癃闭舒、降脂片、仙灵骨葆、胃痛定、珍宝丸、痔血胶囊、通栓灵1号、降压宝、鹿茸红参胶囊、4号蜜丸、跌打止痛类中成药、含土茯苓汤剂、含何首乌汤剂、含藏红花汤剂、含全蝎汤剂、含僵蚕汤剂、含白附子汤剂、795和792号汤剂、土三七、溪黄草等。 2、抗微生物药物 利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、
更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等 3、激素、抗甲状腺及降糖药物 泼尼松、甲泼尼龙、妊马雌酮、孕三烯酮、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、二甲酸胍、格列吡嗪等 4、循环系统用药 辛伐他汀、阿托伐他汀钙、非诺贝特、吉非贝齐、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿昔莫司、藻酸双脂钠、氟桂利嗪、胺碘酮、硝酸异山梨醇、吲达帕胺、复方利血平氨苯蝶啶、1、6-二磷酸果糖等 5、调节机体免疫功能药物 环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、干扰素等 6、抗肿瘤药 环磷酰胺、甲氨蝶呤、吡柔比星、阿柔比星、紫杉醇、门冬酰胺酶、索拉非尼、多西他赛、长春地辛、长春瑞滨、阿糖胞苷、氟脲嘧
药物性肝损伤机制_徐鑫
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