选择性β2受体激动剂的发展与临床应用

【关键词】选择性β2受体激动剂；发展；临床应用

选择性β2受体激动剂是目前临床应用最广、种类最多的支气管解痉剂，尤其是β2受体激动剂的吸入剂型已广泛应用于支气管哮喘急性发作的治疗，可有效地缓解哮喘的急性症状。本文就选择性β2受体激动剂的发展及近期临床应用作简要综述。

1 β2受体激动剂的发展概况

β受体激动剂应用临床治疗哮喘病已有近百年的历史，在20世纪初先后发现了包括麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素等肾上腺能受体激动剂，因这些药物对β2肾上腺能受体选择性较差，具有较强的心血管副作用，现已很少用于支气管哮喘的治疗。自20世纪60年代以来，具有选择性较强、疗效好、副作用少的短效β2受体激动剂逐渐进入临床，此后先后发现了30余种β2受体激动剂。进入80年代后期，随着长效β2受体激动剂的出现，使每日用药次数由过去的4～6次减为1～2次，尤其是配合吸入方式给药，在缓解哮喘症状方面取得良好疗效。同时由于这些长效β2受体激动剂对β2肾上腺能受体具有较强的选择性，大大降低了药物副作用的发生率。近年来许多药理学家及哮喘病专家从分子药理学水平对β2受体激动剂治疗哮喘的作用机制进行了更加深入的研究，并取得很大进展，也使β-2受体激动剂的选择性更强，疗效更好的新剂型不断问世，使β2受体激动剂成为目前缓解哮喘急性症状的首选药物。

选择性β2受体激动剂可分为短效、中效、长效三大类。

短效类：沙丁胺醇（Salbutamol）、奥西那林（Orciprenaline）、克伦特罗(Clenbuterol)、氯丙那林（Clorprenaline）、班普特罗（Reproterol）、比妥特罗（Bitolterol）、瑞米特罗（Rimiterol）。

中效类：特布他林（Terbutaline）、非诺特罗（Fenoterol）、妥布特罗（Tulobuterol）、布泽特罗（Broxaterol）、比奴特罗（Pynoterol）、匹布特罗（Pirbuterol）、环克特罗（Cycloclenbuterol）、马布特罗（Mabuterol）。

长效类：沙美特罗（Salmeterol）、佛莫特罗（Formoterol）、班布特罗（Bambuterol）、普卡特罗（Procaterol）。

选择性β2受体激动剂治疗支气管哮喘的药理机制是由于选择性刺激呼吸道内的β2肾上腺能受体，从而松弛气道平滑肌，达到支气管扩张效应。β 2肾上腺能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌细胞、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺上皮п型上皮细胞的表面均有大量的 2受体。激动剂进入体内后与气道平滑肌细胞表面的具有高亲力状态的β2肾上腺能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸环化酶，该酶将三磷酸腺苷转变成3、5环磷酸腺苷（cAMP）,使cAMP在细胞内的浓度增加。CAMP将信息传递给细胞内的蛋白激酶A，产生脱羧酶作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其轻链激酶的活性降低，刺激了胞内的钙离子泵，使胞内钙离子排除细胞外，胞外离子浓度降低，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，从而松弛气道平滑肌。

2 各类主要选择性β2受体激动剂的临床应用

2.1 短效类以沙丁胺醇为代表

沙丁胺醇一般以气雾吸入给药，可迅速缓解哮喘急性症状，口服给药用于频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作。静脉注射或滴注的平喘效果并不比气雾吸入强，而作用持续时间短，骨骼肌震颤和代谢紊乱等不良反应较多见，因而不常采用。沙丁胺醇仅用于病情紧急需要即刻缓解气道痉挛者。气雾吸入给药，除直接作用与气道平滑肌外，小部分吸收入支气管静脉到右心室，然后进入肺循环，所以这种给药方法最快，对心脏作用最小。而口服给药需在血液浓度达到一定水平方能奏效，有一定的心脏反应，因此目前推荐气雾吸入方式给药。其扩张支气管的作用强度约为异丙基肾上腺素的10～20倍，而对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1/10，作用持续时间为异丙基肾上腺素的3～4倍。因该药起效快，故适用于解除哮喘急性发作、喘息型支气管炎和COPD病人的支气管痉挛，亦可用于运动性哮喘的预防。本品尚有血管扩张及抑制子宫平滑肌收缩的作用，还可试用于充血性心力衰竭、急性心肌梗死、降低COPD患者的肺动脉高压、家族性高血钾性周期性麻痹、早产等病。应用过程中的不良反应主要有：（1）、骨骼肌震颤。四肢和面颈部为好发部位。（2）、心脏反应。一般治疗量时少见，但超过治疗量数倍至几十倍，可见窦性心动过速，但无严重心率失常或中毒致死的病例报告。（3）代谢紊乱。可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出现酮体。在糖尿病患者应用时尤其注意。过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，从而导致心率失常。其它各种短效β-2受体激动剂也主要用于支气管哮喘和喘息型支气管炎、COPD所至的支气管痉挛等症。总的特点为起效快、支气管扩张作用较强、对心血管系统影响较少，但药效持续时间短，一般为5小时左右。有研究表明［1，2］：沙丁胺醇联合溴化异丙托品（ipratropium bromide）雾化吸入治疗哮喘急性发作较单用沙丁胺醇有效。对于在哮喘发作期喘乐宁（含沙丁胺醇）并爱喘乐（含溴化异丙托品）联合用药，能迅速有效的扩张支气管，疗效佳，减少了药物对全身的副作用更安全［3］。有研究观察到克伦特罗与溴化异丙托品联合吸入较单用克伦特罗临床症状减轻更明显，且这种差异在吸药后40分钟更大，表明溴化异丙托品参与了支气管的扩张［4］。

2.2 中效类以特布他林为代表

因其起效较短效β2受体激动剂慢，而药效持续时间有较长效β2受体激动剂短，故其应用率近期相对下降。其主要临床应用是用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、、COPD及其它肺部疾病所致的支气管痉挛等症。

2.3 长效类以班布特罗为代表，选择性更强，作用持续时间较长，可以较有效地预防支气管哮喘的发作，特别是夜间哮喘的发作，目前在临床上应用广泛，较为重视。

2.3.1 沙美特罗

本品是英国Glaxo 公司的子公司Allen＆Hanburgs于1990年12月3日在英国首次推出的长效β2—兴奋剂。是近20年来在哮喘治疗方面的首次重大突破。是第一个具有明显抗炎活性的支气管扩张药。近年研究表明沙美特罗的药用机理与短效β2受体激动剂并不相同，其药理作用可以被β2受体拮抗剂迅速而完全的扭转，其长效机制与其侧链结构有关。

结构中长而无极性的侧链不影响其β2受体激动剂活性，但可以紧贴细胞膜与β2受体外位点结合，使分子的柔性头部自由地与受体的活性位点相互作用，激动β2受体。由于沙美特罗尾部结构与受体外位点结合，使之不易脱离外位点受体，从而作用强而持久（12小时）。该药对β2受体具有较高的选择性，其对β2受体的作用强度为β受体的5万倍，故心血管作用极少。动物实验证明，沙美特罗具有一定的气道抗炎作用，其抗炎作用强度是沙丁胺醇的10～20倍。临床研究表明沙美特罗可以双相抑制变应原诱发的速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应，进一步提示该药具有抗炎作用。沙美特罗也抑制组胺、白三烯C4、白三烯D4及前列腺素D4等炎性介质释放．抑制血小板活化因子(PAF)及抗原所致的嗜酸粒细胞浸润［5］经过长达数年规律用药的临床观察，证实沙美特罗不像其它中短效β 2受体激动剂长期使用可能引起气道反应性增高，而且单剂量吸入还可以抑制由组胺、乙酰甲胆碱或运动诱发的正常人和哮喘病人气道高反应性，提示了该药与其它中短效β 2受体激动剂有不同的药用机理。沙美特罗适用于哮喘（包括夜间哮喘和运动性哮喘）的长期维持治疗，以及12岁以上儿童伴有可逆性气道阻塞的支气管痉挛的预防治疗。

2.3.2 佛莫特罗

佛莫特罗的长效作用是由于其侧链结构较长和亲脂性较强而与β2受体结合牢固有关。该药能使1秒用力呼气容积（EFV1）、用力肺活量（FVC）和呼气峰流速（PEF）增加，吸入后数分钟即可减少特殊气道阻力，在2小时内达到支气管扩张作用，维持12小时。其支气管扩张作用明显比同剂量的的沙丁胺醇和特布他林要强。口服比吸入起效慢，但作用时间长。佛莫特罗的长效作用和它的亲脂性有关［6］。给药方式不同则产生不同的效果，吸入佛莫特罗使支气管扩张作用持续长效，而口服则作用时间与短效的肾上腺素β 2受体兴奋剂沙丁脓醇相似。口服佛莫特罗80μg,4小时后，扩张作用最强，其效应与口服沙丁胺醇4mg

相当，且作用持久。临床研究表明，佛莫特罗既可降低由乙酰胆碱诱发的气道高反应性，又可抑制变应原引起的迟发相哮喘反应，提示本品还具抑制炎症介质释放，发挥抗炎作用，这与其能抑制人嗜碱性细胞和肺肥大细胞释放组胺有关，其作用是沙丁胺醇的400倍，与酮替芬相当。佛莫特罗可抑制血管透性增加和抑制炎性细胞的聚集［7］．佛莫特罗还可抑制皮下注射抗IgE抗体所致的速发和迟发反应。健康志愿者在IgE激发前2分钟吸入本品1～100μg就能抑制划痕和突发反应，其作用强度为特布他林的50倍。吸入20μg就可抑制划痕和突发反应至少24小时，而特布他林500μg仅能维持8小时。在哮喘激发实验中，本品对过敏反应抑制作用至少与其它β2受体激动剂相当。成人，在粉尘螨过敏原激发前4小时给予12μg本品气雾剂，对激发的防护作用比特布他林强。在乙酰甲胆碱激发前4小时给予12μg本品，其保护作用比激发前2小时给予200μg沙丁胺醇气雾剂或激发前5小时给予250μg特布他林气雾剂的保护作用强。12例哮喘患者，吸入本品24μg或沙丁胺醇200μg，二者比较对防止冷空气过度通气引起的支气管痉挛的作用时间分别为8小时和3小时(Ｐ＜0.0001)。本品适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎和COPD引起的支气管痉挛，尤其是预防夜间哮喘的发作。沙美特罗和佛莫特罗对β2受体均有高度选择性兴奋作用，与短效剂沙丁胺醇等比较，由于前者有较强的趋脂性，对支气管平滑肌细胞膜的β2受体结合更紧密、持久，故疗效恒定持久。动物实验发现沙美特罗或佛莫特罗使支气管平滑肌松弛后，再加入β受体阻滞剂索他洛尔(sotaloI)虽可逆转平滑肌的松弛，若将索他洛尔洗涤清除，则沙美特罗和佛莫特罗的舒张平滑肌作用仍保存，而沙丁胺醇则无此作用［8］。 Butchers等通过致敏肺组织碎片的研究发现沙美特罗和佛莫特罗均有阻止肺组织释放组胺和白介素的作用，

并以前者作用更强［9］。沙美特罗和佛莫特罗亦可对抗由醋甲胆碱如（methacholine）和组胺引起的支气管狭窄反应［10］，并对运动诱发哮喘具有预防作用。一些作者［11］对SaI和For进行长期治疗(1—12mo)随访观察，治疗期间患者哮喘症状和清晨PEF值均见持续改善，且短效β2受体兴奋剂的用量明显减少，并末发现因长期吸入而致气道反应性增高者。福莫特罗的体内外活性：在体内灌注福莫特罗后30min内使电刺激引起的离体气管平滑肌的收缩呈松弛状态并维持在7h以上。在体外，福莫特罗对肾上腺素β2受体作用较异丙肾上腺素(isoprenaline.Iso)强5倍［12］，而对肾上腺素β受体的作用比异丙肾上腺素Iso弱10000倍．对肾上腺素β2受体的作用较沙丁胺醇强5倍［12］。其机制可能与其诱导高亲合状态的肾上腺素β2受体形成有关［13］。肾上腺素β2受体兴奋剂对人体离体气管作用的强弱顺序依次为：福莫特罗（Fornoterol）＞非诺特罗(fenoterol)＞沙丁胺醇(salbutamol＞肾上腺素(adrenaline)＞特布他林(terbutaline)［14］。

2.3.3 班布特罗

班布特罗是特布他林的前体药物。特布他林药理学上的活性部分与间苯二酚2个酚羟基团相联结，如果其中之一被阻断，那么它就失去了活性。班布特罗的分子结构中，2个酚羟基团各自和二甲基氨基甲酸脂结合，后者参与了血浆胆碱脂酶的可逆性抑制，其中之一为班布特罗分解代谢为特布他林所需的酶。随着水解的进行，血浆胆碱脂酶的活性下降，结果使得转换为特布他林的量明显减少。因此，班布特罗通过调节自身水解代谢的速度起到了“内储备”的作用，口服后保证了特布他林血浆浓度的恒定。小鼠动物模型证明班布特罗与肺组织有很高的亲和力，Ryrfeldt等将小鼠单次灌胃氚标记的班布特罗（1μmol/kg）后12小时，测定组织/血浆浓度比，肺为25倍，骨骼肌为2.5倍，脑部为2.4倍。因此本药比其它β2受体激动剂的震颤、心悸的副作用轻。以及增加粘墨纤毛的廓清能力。Fleetham等观察了班布特罗的疗效，将108例哮喘病人分成三组，其中两个治疗组、一个安慰组，2个治疗组分别给予班布特罗10μg或20μg，每晚1次。结果发现PEF的改善程度与剂量有关，20mg/d 剂量组与安慰组比较有显著统计学意义；并注意到20mg/d剂量组比10mg/d剂量组起效更快，且疗效持久。Petrie等研究了26例经糖皮质激素和吸入β2激动剂治疗不满意的夜间哮喘病人，发现每晚口服一次班布特罗20mg后，夜间憋醒次数和吸入β2激动剂的次数明显减少。

2.3.4 普卡特罗

普卡特罗对支气管的 2受体具较高的选择性，扩张支气管作用强而久。本药还有抗过敏作用，经豚鼠和大白鼠的气道激发实验，说明该药不但可抑制速发型的气道阻力增加，也可抑制迟发型的气道反应性增加。以家鸽实验研究本药对呼吸道纤毛运动的影响，发现有促进纤毛运动，增呼吸道防御的作用。其气道抗炎作用也明显强于其它β2受体激动剂。

3 选择性β2受体激动剂的给药方式

主要有口服、吸入和静脉注射。其中常用的为口服、吸入方式。而静脉使用需严密监测，速度过快或过大，易于出现心律失常、震颤、低血钾等副作用，故临床较少使用。即使患者病情危重，不能口服或吸入药物，可通过机械通气维持肺的通气功能，β2受体激动剂可通过呼吸机的雾化装置吸入气道，同时为糖皮质激素的使用与起效赢得时间。而吸入给药与口

服相比，由于吸入给药可直接作用于气道而产生支气管扩张效应，具有平喘作用快、用药剂量低、副作用少和使用方便等优点。通常在口服或静脉给药需达到较高的血液浓度才能产生与吸入相似的疗效，故吸入给药为β2受体激动剂的最佳给药方式。通常，β2受体激动剂的吸入方式主要有三种，包括定量揿压式气雾剂（MDI）、干粉吸入剂和雾化吸入，其中以MDI最为常见。近年来随着干粉吸入方法的改进，发现干粉吸入剂与MDI相比至少有三个优点：（1）可与吸入同步进行；（2）不含氟利昂；（3）吸入的剂量更为准确。因此干粉吸入剂的应用逐年增多，也取得了比量揿压式气雾剂更好的疗效。

4 不良反应

选择β2受体激动剂如果使用剂量过大或使用不当可产生许多药物副作用或不良反应。

4.1 心血管副作用。在原有心血管疾病和对拟交感胺易感性增高的哮喘病患者，应用β2受体激动剂后常可以发生心律失常和心肌缺血，尤其是老年患者和合用氨茶碱的患者更易发生。在所有β2受体激动剂中，其心血管方面的副作用以沙丁胺醇较为显著，其余依次为异丙喘宁、氯丙那林、非诺特罗和特布他林。如果病人发生心血管方面的副作用，一般减少β2受体激动剂的用量后就可消失，必要时可应用抗心律失常药物。

4.2 选择性β2受体激动剂可以加重气道炎症，使哮喘病情恶化。

4.3 β2受体的低调节

长期应用β 2受体激动剂可使气道的β2受体对β2受体激动剂的反应性降低，称为β2受体的低调节（downregulation）,也称β2受体快速免疫或β 2受体激动剂低敏感现象。此现象可使支气管平滑肌对β2受体激动剂的敏感性降低，从而导致病人对β2受体激动剂的耐药性。但β2受体的低调节为一可逆过程，一般停用β2受体激动剂一周后可恢复正常。亦可用糖皮质激素纠正此现象。

4.4 其它不良反应，如反常支气管痉挛、骨骼肌震颤。、全身应用β2受体激动剂可导致血糖升高，此外，还可引起中枢神经兴奋和消化道的等不良反应或副作用。