新药研发思路汇总
新药研发思路汇总
一．了解对国内外医药市场发展。
二．复方制剂的组方考虑。
1．处方中的组分是否有配伍禁忌现象。
2．处方中是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。
3．对作用机制相关性是否进行周密的考虑。
4．对“个体化给药”是否给予充分的重视。
三．剂型的选择依据是否全面。
四．药物作用机制的设计是否严格。
五．是否处考察安全
六．基础研究工作中是否科学，严肃。
七．新药类别的判断是否准确。
1.首研（或全球市场最大供应者）单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。
2 适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特？？
3 发病人群是否有区域和经济文化背景的差异？？
4 剂型针对适应症的那一个人群市场？？剂型设计是否新颖有吸引力？
5 不良反应针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。
6 应用潜力仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。
我就中药九类立项谈一下看法
1针对适应证，选择临床应用较的品种，或本身处方有一定的优势的品种做为开发对象
2查找其质量标准
3注意服用剂量的问题，改成新的剂型后能否满足制剂要求
4专利查新，看你所要开发的产品是否在制剂、工艺上有保护
5工艺有无质的变化问题，质的变化不仅是指你在提取过程中工艺发生重大改变，使成分发生变化，同时也包括在改变剂型后吸收利用如有重大改变，也属质的变化，立项前一定要明确！
6新该的剂型一定要有其优势或新颖性。
谈点西药的注意问题：
质量标准是否可以得到，仿过一个进口的，至今没得到标准，不知如何解决呢!有否专利原料是否能得到，包括以后大生产的，原料购货协议能否办理现在也得考虑。以后的转让是否可行，见过有人做了西药口服液，拿到证书久转不出去，听说全国一共12条生产线，多难啊!新药立项过程中能否获得原料，不管是购买或者合成，或者能否获得合格的原料很重要，否则下面的工作无法进行下去，我们曾经想开国外上市的一些好药，因原料无法获得导致无法进行下去。看过罗格列酮专利纠纷案的报道，感觉中国无论在专利数据库、还是sfda的基础数据库公开方面都不健全，看似偶然的一起专利纠纷，其实从一些体制上也有它发生的必然性。希望这样一起纠纷案能够让一些机关有所反思。因此我觉得对于一些可能涉及知识产权方面的项目我们要额外慎重。尤其要注意专利申请后18个月才公开。
1. 首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。
2.本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。
3. 关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。
4. 对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。.应考虑几个问题:
政策的可行性(专利\行政保护\药材资源)
技术的可行性(现有基础研究文献)
生产能力的可行性(生产线生产能力)
销售市场的结合率(原有销售网络与销售模式)
可能存在的风险(含一些不可预料的因素)
我在立项时一般从以下几个方面考虑：
先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。
1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。
当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。
2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。
（1）若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。（分类1与
2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种）
（2）若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型？标准是何标准？标准是否已经转正?若是进口标准，可否查到标准原文？
3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况（若是做原料则可不考虑）。
4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了！
在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。比如：合成与制剂工艺是否成熟，分析方法是否完备，药理毒理资料是否完整（如果你想做药理毒理实验的话，这部分可不考虑）等实际操作中常遇到的问题。
其实新药研发立项工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的问题很多，这是一个需要各方面人员协作配合共同讨论才能解决的问题。若不从考虑公司的实际情况，盲目的从流跟进，将会使自己在研发工作中处于被动地位，弄不好将会承担很大的风险！
原料是否得到是重要的，产品的市场调研也同样重要，如何能根据自己的公司特点，销售队伍找到产品的切入点（卖点）这也是调研中应该考虑的问题。
认为应先考虑技术上的可行性，再考虑政策上的可行性。
1. 进行市场调查，专利检索，文献调研（使自己对该药的定位有正确的认识），即找到该药的“卖点”。
2. 召开会议讨论，检查我们自身有那些人员，有那些仪器，可做那几项工作，准备两套方案，如不能成药，将如何操作。
对于天然药物开发，我觉得普遍存在一种现象，拿一些草药提取单体，提取后就做体外抗癌实验（效果还不错），然后就不停的做各种机制实验，发表一大堆文章，最后一做体内实验(????)，结果不了了之。
对拟开发的产品进行调研，特别是查阅大量资料，分为概况调研及分项调研，并进行分析，写出项目建议书。
1．
概况调研
必须调研清楚以下内容：药物名称、开发厂家（国家）、开发状态（开发处于何种状态）、治疗适应症、药理作用及机理的简述、单体化合物的化学结构（分子式、分子量）、制剂的处方组成、市场预测、国外研究速度、与同类药比较的优缺点、国内外同类药的市场容量、国内开发此药的动态等。
2．
分项调研
（1）
合成和制剂工艺
合成路线的专利、制剂工艺的专利：可以委托北京华科查询，亦可以从其它方面获得。（2）
药理药效
主要为：动物药理、人体药代动力学、临床药效学资料
（3）
药物安全性资料
急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等资料
（4）
药代动力学资料
（5）
质量分析研究资料
质量标准、质量稳定性等方面资料。
对调研结果进行分析
1．
合成
（1）
分析合成路线：判断合成路线是难，还是容易，或是不可能的；
（2）
分析合成原料的来源：判断起始原料或中间体是不容易获得，还是易得，或是不可能得到；并对外联系各原料或中间体；
（3）
对合成设备的分析：对每步骤所需的设备进行分析，若无此设备，则查询生产此设备的多个厂家，并联系；
（4）
对合成成本的分析：判断合成该产品是否值得。
2．
制剂
（1）
分析制剂处方工艺：判断处方工艺的难易，或是不可能制备；
（2）
分析制剂工艺的各原辅料：判断原料及辅料是否可能获得，并对外联系各原辅料；
（3）
对制剂设备的分析：对该制剂所用的设备进行分析，对照现有设备，不足的设备对外联系，对特殊设备则作详细考察后，再作决定；
（4）
对制剂成本的分析：判断生产该产品的费用。
3．
质量研究
（1）
对质量研究资料进行分析：判断该分析方法的可行性；
（2）
对检测仪器进行分析：判断是否需购买新仪器；并对外进行联系；
（3）
对质量研究所需的化学试剂进行分析：判断所需的化学试剂是否可以获得，并与各试剂商联系；
（4）
对对照品进行分析：包括两方面内容，即正式需要的对照品及6号资料所需的对照品；
拟开发报告
对上述内容进行分析，判断该产品是否可拟开发，结论为：建议该产品拟开发（或暂缓开发
或不开发）。
对于天然药物开发，我觉得普遍存在一种现象，拿一些草药提取单体，提取后就做体外抗癌实验（效果还不错），然后就不停的做各种机制实验，发表一大堆文章，最后一做体内实验(????)，结果不了了之。
这种做法似乎是一些学校或科研非商业机构的做法。如果是一个公司，它应该不会这么做，毕竟它走的是商业路子，属于商业行为，而非学术机构。它考虑的应该是市场和赢利！
#补充一点
我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的一项工作-------
所谓立项调研决不应该是一个点上的工作,而应当成为一条线.我们这个行业研发风险高,不确定因素多,产品成熟期长.因此即使一个多次论证通过的”好项目”,我想在立项之处乃至后来相当长的一段时间里,也没有哪个敢拍着胸脯说,该项目100%没问题.因此,必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中,要对最初的立项结论进行反复跟踪,不断考证,我想主要包括:
1.全新药物(国内外未上市)的最新药理研究进展.
2.国外已上市药物不良反应报道的持续关注.
3.立项以后,是否可能出现的新授权专利的情况
4.国内相关项目最新研发近况
将项目调研延伸开去的必要性十分明显,可以使企业快速适应变化,有效规避风险,然而这一工作在国内普遍存在一定的困难,原因很明显,当初立项最后一般都是老板拍板,不拿出足够的理由,是也没有胆子敢打老总的屁股.
以上纯属于个人观点,望指正!
2. 1原创性药物，对市场的调研相对要求不高，但对技术，临床，生产，原材料，法规都要充分重视，有的原料就是解决不了，有的法规很受限制，有的临床解决不了（如中药的心血管抢救注射用药，狂犬病等）或很难。也要注意知识产权的保护，及时申请专利等。
2.2 me-too类包括化学药也包括中药，首先是技术有能力突破，能获得知识产权，形成局部市场的垄断。一般说来，市场风险不大，风险在于绕过原先原先产品有时生产成本可能太高，技术突破很难得到。另外要充分了解在先产品的成功和失败之处。
2.3 剂型丰富的考虑，国外通过剂型的专利来延长对药品的专利保护，国内通过剂型来寻找提升利润点的办法，剂型丰富都是企业必走的一条道路。别人即使有化合物专利，你也可以做一些新剂型形成选择发明或从属发明包围别人，来获得自己的一份利益，当然你自己也要注意申请剂型专利形成自己的专利保护网。
就原有销售网络与销售模式部分再说两句。
我们的产品最终是要卖出去的，而药品销售有特殊性，比如你的产品是处方药是不能进行针对大众的广告宣传的。
首先要看你想做医院还是做OTC，比如你原来的药品走的是医院，进的是肿瘤科，现在你再做一个抗肿瘤的药品（或辅助药品），你本身具有一个成熟和固定的销售专家队伍可以帮助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是，你可能会考虑OTC，可OTC的三***宝，1.天上的飞机（电视广告）企业能承受吗？2.地上的大炮（大量的宣传资料和促销品）
企业能承受吗？3.精干的销售人员队伍企业能承受吗？
如果要做广告，你的东西一定可以符合《广告法》、《药品广告审查标准》和《药品广告审查办法》吗？
如果以上都不满足，你就只有做代理销售。药品的价格又是个问题，要知道销售人员都是精英中的精英。没有好处是没有人做的，给企业做东西，一定是什么都要考虑。
###我是做医药信息的，按理说应该擅长立项之前的调研工作，但由于国企的条件和意识有限，只能做作表面文章，我就将我们的工作过程给大家简要介绍一下：
我们以前作的多是某一个具体的品种，一般从药理临床应用、生产工艺、知识产权、市场情况去分析。
1）药理临床：主要是流行病学、药理学及临床应用。流行病学是为后面市场做准备。临床应用要注意不良反应的问题。
2）生产工艺：除了实验室阶段的研究，下游的问题是最关键的，工艺要简单，试剂毒害性要小，另外，质量标准要注意。
3）知识产权：专利和行政保护，（不用多说了）
4）市场情况：市场容量（前面流行病学）、市场现状（包括品种和企业）、药物发展动态。说的比较粗糙，在实际工作中并不是每个问题都能说到位，尤其是较新的品种。所以，往往相关的信息也很重要。
我的意见是：首先考虑市场！不管这样最后的结果是推出市场，如果熬安焕止郏怯幸庖迓穑?BR>其次：考虑的是要有自己的特色，小企业要专（剂型或适应症？），大企业要广，
也更要专。令外就是适当提高门槛，不管是仿制还是创新，不要有如几百家的企业一块排在SFDA的门口。
再就：长短期的课题要齐头并进，短期为生存，长期为发展！
同意楼上的看法，有时候就是为了单纯的追求利润而去改剂型。注射液一般都是比较贵的，因此利润也大，医生拿的回扣也多，所以医生都喜欢用注射液。厂家自然也是乐此不皮。说到改剂型，以前都是了改一个剂型好凑成4类新药，这样可有好几年的新药保护期。所以药剂专业才这么火热，大家都在拼命想办法改剂型，这样最是短平快的做法嘛：）
不过我现在很想知道，在新的药品注册管理法出台以后，这种改剂型的热潮是否会减缓呢？研发新品种这方面本人搞的很多，谈一下自己的体会。
仅供参考：
1。第一专利不能有侵权，或者研究开发的品种自己能获得知识产权是首先考虑的。
2。市场容量并不一定要非常大,但是要竞争对手少的品种。要有一点的市场要切入点。3。药物的疗效要确切，副作用没有或者很小。药物的临床安全性要高。
4。对于合成品种，首先考虑的是合成路线是否安全，环保，合成步骤要少。没有国家禁止使用的溶媒。整个工艺要求适合工业化大生产的要求。
5。生产成本要低，至少要做到低于或者等于市场平均水平。工艺要求合理，对于技术转让的品种，只是通过小试的品种，一般不与考虑。至少要做到中试放大的品种。产品的质量要求稳定。
6。临床费用因为品种的不同不好说，这是最后考虑的问题。
7。做别人做不了的品种。做市场稀缺的品种。另外开发某些品种要有预见性，提前行动，这是衡量一个企业领导和决策者水平的一个重要标志。这些是新产品开发的根本原则。
###实际上就某一个品种的具体的细节和要求还很多，因此一个品种从调研立项到开发成功
推向大生产，是一个系统复杂的过程。能在市场销售的产品是需要各个部门和单位通力协作的产物。
其他关于生产线的安排，资金的使用，生产批文获得及研发进度也是要考虑的问题。等等。最终的目的是把产品推向生产，一方面为广大人民群众提供优质的药品。
另一方面获得相应的利润，使自己的企业获得可持续稳定地增长的动力。
为了让大家共享和讨论决定撤消加密限制。哈药2004年7月21日18.05分
楼上的哈药同志说得很全面了，我只是想在原帖子发表一些意见，呵呵，不对之处多多指点。1，专利问题：2号资料里有专利保证书，但是一般的专利是可以避免的；现在国内的专利很混乱，要避开授权的专利不是难事。
2，市场容量的考虑：在仿制药时代，市场容量大的药物一般都被企业盯住了；网络发达，信息流通，好品种被申报了几十家是很正常的，那种竞争对手少的品种就越来越难找了。3，国内药物的临床试验做得很不够，很多药物早在国外上市了，因此，临床的困难不是很大，但是，需要的是资金的支持。
4，合成品种的路线复杂的其实是限制其他对手的门坎。我们作了一个含两个手性中心合成的药物，结果，报了首家，有些人向做，考虑到合成工艺就望洋兴叹，因此，全国只有为数不多的几家申报。
5，做别人做不了的品种就是最能体现实力的地方了，但是，这需要一定的人才技鹾妥式鸬拇⒈福桓龉疽侨嗽背３Ａ鞫峙戮椭荒芏槿肽┝髁恕?/P>
总之，在作新药开发，技术转让这一块，竞争已经达到了白热化。大型企业有的依靠数量优势，有的依靠成本优势；小型企业，靠的就是成本和独到的眼光。在我看来，恐怕品牌是今后新药研发之路。用良好的品质获得顾客的信任和亲睐。
要是生产企业本身在开发品种自己上项目，关键就在于该企业的成品药的销售网络和能力。
据调查在药品销售排行榜上，排前几位的并不是什么新药特药，而是一些在行内看来并不是效果很好的药品。例如，在抗真菌药排行榜上，杨森的那个第一代抗真菌药就是卖的很好；而抗真菌药物已经发展到了第四代了。可见在中国企业的销售能力在一定程度上决定了药物的市场好坏。毕竟，中国还没有步入专利要时代。
新药的市场占有率也是靠一点一点积累的，今天的销售排行榜前几位的就是昔日的新药。发展新药特药是为未来的发展打基础。
###对于剂型这个问题应该客观的看待，现在的很多药其生物利用度很低，特别是中药，剂型单一，确有改进的意义。西药也有同样的问题，比如胰岛素，通常都用于注射但是时间一长病人难以忍受，而该为喷雾剂更易为病人所接受。软胶囊作为一中可以包裹油性物的剂型大有前景，中药中很多脂溶性的成分均可以直接包裹，其外型美观，易与吞服，在体内生物利用度高。
新的药品注册管理法出台以后，这种改剂型的热潮不会立即减缓，在国内一般是雷大雨小，就象前几年的医药分摇?BR>在筛选项目时，需要考虑的因素还有很多，比如：除了资金、技术、市场以外，还应该考虑你所在机构的人才状况、承担课题的能力、仪器设备情况、项目的可行性、完成项目的周期等。在做项目决策时，应该综合考虑上述因素。在项目选择上，应该长期项目和短期课题相结合，创新和仿制并举；创新项目、长期项目体现你的水平；仿制项目、短期项目可以很快给你带来利润，使机构很好的生存。创新项目、长期项目应该把基础研究做深、做透，争取厚积薄发，一炮走红；仿制项目、短期项目应讲究快速，项目确定下来后，应尽快做，争取早日投入市场。
要上看下看左看右看瞻前顾后。
所谓上者，技术的成熟度是否有可能，目标是否定得太脱离实际，如3年搞定aids之类的。所谓下者，也就是大家所谓的市场，做的这个项目老百姓要不要好像还远一点，有没有潜在
的下家是要有一个准谱的。所以定题作文远比自由发挥好答得多，有人出钱就做吧，那里用你操心最后能不能市场化。
左，你的市场领先者在作什么，你跟着作些me-too.好像还是容易些。
右，追赶你的人在作什么，他的自主选择是否对你有启发，你可以利用后发优势、规模优势和成熟的生产和销售渠道来打压或收购其。
前，你的目标意味着你选择一些目标，同时也就放弃了一些，选择和放弃的大概有个谱，别到时没地方买后悔药去。
后，你的历史决定了你的未来，但不应该影响你的未来。这好像是废话，但这是对整体的一个必要的描述，回头看你的研发应该属于未来，而不是过去，但你的过去决定了你的研发的范围和深度和广度。但并不是说你做了心血管就不能做抗癌。
我从企业的角度补充一下吧。
1、研发新品种不能脱离企业实际。
企业的实际包括：1）生产范围：有没有通过GMP认证的该类药品生产线，如果进行扩项，扩项带来的风险都应在考虑问题之列；2）营销网络：长期做抗生素的，该领域网络健全，渠道通畅，然后再改做心脑血管产品，怎么搭建网络，扩展渠道？搞不好等到费时、费力、费钱搭建好网络，市场已经变化了；3）资本实力：不顾企业自身的资本情况，盲目投资新品，或者上大项目，最终导致资金链断裂，现金流枯竭，企业难以为继，只好被兼并、破产、关门……
2、新品种研发的延续。
研发一个新品种是要耗费企业大量的物力、人力、财力的，如果决策层方向正确，决策得当；管理层配合无间，调度得法；执行层积极认真，踏实负责，再加上一点点运气（呵呵，做什么事都需要点运气），那么这个品种操作成功的可能性很大。但是，这种成功并不能保证你
.
在市场中无往不利，如果没有相应的后续研发，恐怕在目前中国的市场环境中，很快就会成为昨日黄花。因此，一定要保证该新品种研发的延续性，这包括：1）剂型的研发：有片剂，能不能增加胶囊、粉针、注射液……；2）规格的改变：招标时代无奈的选择；3）新适应症的开发：有难度，但是如果开发成功，可大大延缓该产品的衰退期；4）同类产品的研发：这方面最为重要，因为只有源源不断的开发同类别产品，在上一个产品进入成熟晚期时，立即有新品种跟上，所搭建的营销网络、建立的销售渠道才能进入良性循环；5）高、低端同类产品配套，形成市场优势：同时研发高、低端产品，高端走临床，低端走市场（OTC），互不抵触两相宜；
3、企业诓苛己玫墓低ㄊ潜Ｖば虏烦晒Φ墓丶?BR>研发人员不能埋头做技术，要能适时和市场营销人员进行广泛、深入的沟通，讨论市场环境的变化，追踪热点产品的进展，探讨新品开发的方向……这种脑力激荡最能产生灵感，好的点子往往就在这种碰撞中产生。如果沟通不好，甚至没有沟通，就可能出现，研发人员辛辛苦苦做出的产品不适合当前的市场环境。研发部门和营销部门闹矛盾是很多企业普遍存在的现象，大家闹得不愉快事小，企业却因此蒙受损失。因此建立、建全通畅、高效、融洽的沟通渠道对处在企业两极的研发和营销部门尤其重要。
研究新药，最重要的一点是疗效要好！也许在以前，疗效一般甚至无效的药经过广告等媒体的宣传，卖得挺好，但那只是过去，面对愈来愈规范的市场秩序和愈来愈理性的消费者，疗效是首要因素！（当然在安全的前提下）；其次是市场，厂家要盈利，因此他希望它生产的药不但要疗效好还要能卖得好，这就需要市场的支撑，如果说你开发的药每年只有百万分之一的发病率，试问除了国家扶持，那个厂愿意做赔本的买卖；第三，要有创新，最简单的一个例子，藿香正气软胶囊是一个剂该四类新药，它每年销售额超亿元，有多少中药品种能做到这一点！它成功正是因为解决了原口服液气味太冲，不易为消费者接受的缺点，从这一点
精选
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
靶点为主新药研发思路
靶点为主新药研发思路 张生杰 专业：中药学学号：104753091411 1.多靶点配体与合理药物设计 合理药物设计即依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（如受体、酶等），再参考其内源性配体或有关天然产物的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，以发现可选择性作用于靶点又具有药理活性的先导物；或根据靶点三维结构直接设计活性配体。这种基于结构和作用机制的药物设计方法，设计出的药物往往活性强，作用专一副作用少，有助于加快药物发现的过程。经传统药物设计而得到的药物分子只作用于单一靶点，产生单一的药理活性，如果要获得作用于多个靶点的药理活性就得采用“鸡尾酒”式的药物联合疗法。而多靶点配体药物结构中含有作用于多个靶点的配体，其产生多种药理活性，只需单一药物给药。多靶点配体药物设计可借助合理药物设计的理论基础和手段，大大拓宽了药物设计的研究范围从这个意义上讲，可以说多靶点配体药物设计是合理药物设计的延伸。新靶点的发现和验证、组合化学、多靶点高通量筛选技术、构象分析多样性配体技术以及计算机辅助药物设计的技术和手段，为多靶点配体药物的合理设计提供了便利。这种设计不是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。 多靶点配体药物设计原理 2.多靶点配体药物设计原理主要包括两种方法——药效团结合法和筛选法。 药效团结合法是目前设计产生多靶点配体药物的主导技术。药效团结合法是通过可逆或不可逆的连接物（或称偶联物）将选择性配体的药效团结合在一起，产生多靶点配体。更为通俗地讲，就是利用选择性配体结构上的相似特征，将药效团相互整合起来。多靶点配体设计中，官能团整合程度差别很大，可能高度整合，可能轻微整合，也可能被连接基团完全分离。整合的程度越高，设计的多靶点配体分子体积越小，结构也越简单。根据官能团的整合程度以及结合的不同方式，又可以将药效团结合法分为以下几种：（1）整合共有药效团法该法中选择性配体的药效团高度一致，通常是疏水或碱性环状结构。（2）轭合药效团法选择性配体的官能团被连接基团完全分开，且连结基团不可分解的设计方法。（3）可分解轭合药
(医疗药品)中国式新药研发模式及格局变化分析
中国式新药研发模式及格局变化分析 科贝源（北京）生物医药科技有限公司 程增江 1中国药品研发力量各阶层分析 目前中国的药品研发力量包括： 国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、CRO公司、药企研究所、外企在华研发中心。 1.1国家所有的科研院所及药研力量 研究院所 包括原医药管理局体系的，医科院体系的，医工院体系的，军事医学体系的，卫生部系统的等。比如，四川抗菌素工业研究所，天津药物研究院，上海医药工业研究院，上海中药创新研究中心，卫生部北京生物制品研究所，卫生部成都生物制品研究所，卫生部兰州生物制品研究所，中国科学院成都生物研究所，中国科学院广州化学研究所，中国科学院华南植物园（原华南植物研究所），中国科学院昆明植物研究所，中国科学院上海生命科学院，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院上海药物研究所，中国科学院植物研究所，军事医学科学院，中国医学科学院药物研究所，中国医学科学院药物植物研究所。医科院省级研究所基本仍归国家所有。 国家所有的药学院校有： 北京大学药学院、复旦大学药学院、华东理工大学药学院、山东大学药学院、沈阳药科大学、四川大学华西医学中心药学系、天津大学药物科学与技术学院、厦门大学医学院药学系、浙江大学药学院、中国药科大学、中南大学研究所、
中山大学药学院、中国医科大学药学系、第二军医大学药学院、烟台大学药学院，若干所中医药大学。 工程中心 有发改委的、教育部、科技部的：基因工程与资源药物工程研究中心、中药制药与新药开发关键技术工程研究中心、新药工程研究中心、中药复方药物开发国家工程研究中心、基因组药物国家工程研究中心、国家中药制药工程技术研究中心、国家海洋药物工程技术研究中心、国家天然药物工程技术研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、国家中成药工程技术研究中心、国家中药现代化工程技术研究中心、农业与医药基因工程研究中心、中药固体制剂制造技术国家工程研究中心、国家药物及代谢产物分析研究中心。 国家新药筛选实验室及新药筛选技术平台 国家新药筛选实验室：中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所药物筛选中心、中国药科大学新药筛选中心、新中新药筛选实验室、复旦大学药学院、抗病毒药物筛选中心、地奥集团新药筛选中心新药筛选技术平台研究：抗肿瘤、抗心脑血管病新药药效学关键技术及平台研究、临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究、临床前安全评价关键技术及平台研究、临床试验关键技术及平台研究 “圈养动物”：国家院所 国家所有的院所、高校拥有最优秀的人才、设备、技术平台，“九五”前曾经一直被认为是中国新药研发的主体，然而巨大的国家投入被转化为学术论文和纸上成果，并没有转化为期望的新药项目。 在市场机制的冲击下，这些机构显得机制僵化、缺乏活力，人才象笼中的
化学药物一般药理学研究技术指导原则
指导原则编号：Array化学药物一般药理学研究 技术指导原则
二OO四年十一月 目录 一、概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 二、基本原则????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 三、试验设计的基本要求???????????????????????????????????????????????4 四、主要研究内容????????????????????????????????????????????????????????????????6 五、数据处理与结果评价????????????????????????????????????????????????????????????????8 六、参考文献????????????????????????????????????????????????????????????????8 七、附录????????????????????????????????????????????????????????????????9 八、着者????????????????????????????????????????????????????????????????9 化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明??????????????????????????????10
国内药企最好研发十强
“国内最佳研发产品线”十佳工业企业评选结果出炉 更大到更强，这是中国人的期盼和目标，也是医药人的梦想和努力的方向。如今这一梦想正落在一个个新药的蕴育中，医药研发领域正在从量的积累向质的突跃发生转变。 为了更敏锐地发现中国医药研发领域的竞争优势，发现中国医药最具发展潜力、最贴近市场需求、最融合默契的科工一体，发现最具战略谋划和发展眼光的领袖企业，挖掘引领中国医药产业发展的未来新秀，上海医药工业研究院和中国医药工业信息中心组织专家成立了评选小组，对国内制药行业进行了首届国内最佳研发产品线十佳工业企业的评选。此次评选，不仅是医药行业的开创之举，同时，将对中国医药市场和资本市场产生深远的影响，中国医药产业的结构调整将在品种创新与品牌提升中得到优化和发展。 2010年8月18日，在上海宾馆举行2010年（第27届）全国医药工业信息年会暨首届全国 医药工业百强企业发布会上，会议承办方中国医药工业信息中心（上海医药工业研究院信息中心）首度权威发布了“国内最佳研发产品线”十佳工业企业榜单。他们是： 第一家 集科研、生产和销售为一体的大型医药上市企业，是国内最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地，国家定点麻醉药品生产厂家。该公司的研究中心被评为国家级企业技术中心和“重大新药创制”孵化器基地，并建立了国家级博士后科研工作站，承担多项国家级科技专项项目。 据《中国新药审批监测系统》监测，2008年以来CDE受理该公司的新药申请30件（17个品种），全部为3类及以上新药，其中一类新药11件，2类新药1件，3类新药18件。主要 涉及抗肿瘤药、骨骼与肌肉用药、麻醉及其辅助用药、内分泌及代谢调节用药等多个治疗领域。 持续的创新，必将巩固其在抗肿瘤药物、麻醉药品、内分泌系统用药等核心领域的竞争优势，给企业的发展带来源源不断的动力，相信公司必能践行“为民众创造健康生活”的承诺，并将在其国际化的征程上越走越远。 这就是江苏恒瑞医药股份有限公司。
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
新药立项及新药研究开发整体思路.doc
新药开发研究整体思路 新药研发的重要性越来越为人们所注意，目前国内药物研究市场的竞争形势可以用白热化来形容。2005年之前，科研院所一直都是我国新药研发的主体，特别是一些具有高科技含量的创新药物，几乎都由国内的各医药大学及国家级新药研发基地承担开发。不过近几年来，除了原有国有药研机构继续引领市场外，民营药研机构的发展也势如猛虎。可以说，只要控制了研发，就掌握了市场的话语权（辉瑞一个“万艾可”的年销售额达一百多亿美元就是最好的证明）。以下内容，我就个人认识对国内新药研发的现状、新药立项和新药开发基本程序进行简单的阐述。 一．新药研发相对营销、生产，周期长，不确定性高，回报慢 对于一般的企业来说，生存问题没有解决的时候，研发的迫切性和重要性都不如营销和生产。所以，按照对企业生存的重要性排序，营销>生产>研发。但是，企业进入市场成熟期后，现有产品的老化已经无法满足销售的飞速增长，需要不断的新产品来为企业换血。那时，对企业的重要性，应该是研发第一，然后是营销和生产。 二．国内药物研发活力突现 新药研发的重要性越来越为人们所注意，目前国内药研市场的竞争形势可以用白热化来形容。在此之前，科研院所一直都是我国新药研发的主体，特别是一些具有高科技含量的创新药物，几乎都由国内的各医药大学及国家级新药研发基地承担开发。不过近几年来，除了原有国有药研机构继续引领市场外，民营药研
机构的发展也势如猛虎。可以说，只要控制了研发，就掌握了市场的话语权。辉瑞一个“万艾可”的年销售额达一百多亿美元就是最好的证明。 有数据显示，近三四年来，在每年呈送国家食品药品监督管理局审批的新药（含仿制药）中，有半数以上的品种来自于民营小药企。可以看到，新药研发领域除了原有的国有药研机构继续扮演“国家队”角色以外，另外一股不容忽视的研发力量悄然兴起，气势逼人，这就是被称为“非国家队”的民营药研机构。民营药企正在形成一股敏捷的新势力，打破了原来的药业研发格局，成为了市场的新宠。据业内人士介绍，在目前我国的药研公司中，民营性质的占据了相当大的比例。就拿江苏省来说，该省的200多家药研机构中，民营的占了三分之一以上。有媒体曾报道，目前我国小型药研公司有1000多家，其中民营性质的将近300家。 三．我国药物研发现状 我国制药业与国际水平间存在着巨大的差距，其存在的问题主要有以下几个方面： 1.我国制药企业数量多、规模小，整体实力不够强。 2.我国制药企业的科研开发能力薄弱，创新条件差，产品科技含量低。 3.市场开发能力和服务水平层次较低。 如果不迅速采取相应的有效措施加以调整，并加大改革力度，则很可能因丧失市场竞争力而面临被迫停业或被兼并的局面。 其中，制药企业自主科技创新能力的薄弱是最主要的问题。特别是科研机构远离生产经营市场，所进行的开发活动对产品产业化过程的技术细节缺乏考虑，而生产企业由于技术创新能力的不足，又难以把握产品技术核心。这造成了科研
新药研发生产技术转移指导原则
新药研发生产技术转移指导原则 1概述 在新药研发过程中，与制药工业密切相关且至关重要的一个问题是，如何把实验室研究开发成果向商业化生产转化，即技术转移。在技术转移过程中，常遇到的问题是商业化生产的产品质量常常不能达到实验室研究阶段的产品质量，从而造成了人力和财力的巨大浪费。本指导原则阐述了技术转移的一般原则和方法，旨在为帮助研究机构和药品生产企业了解如何实施技术转移，以及技术转移过程中需要注意的问题。 新药生产技术转移的内容包括生产工艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。以上内容，在实验室研究开发阶段已经确立，但仅适用于实验室规模产品的生产。对于商业化生产，需要对以上内容进行评估，必要时，有些内容可能需要修改。 应按照质量风险管理的理念，在新药生产技术转移过程全面进行质量风险分析，高质量风险的部分应着重控制。 新药生产技术转移是一个比较大的项目，不是一朝一夕就能完成的，需要涉及多个部门或机构，所需费用也较多。商业化生产能得到与实验室样品同样质量的产品、按时、在预算范围内完成转移，是衡量一个药品技术转移是否成功的标尺。 本指导原则同样适用于药品从一个生产企业向另一个生产企业的转移。 2人员及职责 新药生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面： 研究开发部门（转移方） 生产部门（接收方） 质量部门（接收方） 工程部（如适用）（接收方） 2.1项目负责人 项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：
中药新药研究开发的思路与方法论文
摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。[!--empirenews.page--]中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹
药物相互作用研究指导原则201205
附件 14：
药物相互作用研究指导原则
一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移
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酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。
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已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(2017)
附件 已上市化学药品生产工艺变更研究 技术指导原则 —1—
目录 一、概述 (4) 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5) （一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5) （二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6) （三）研究用样品的选择原则 (8) （四）关联变更的研究原则 (8) 三、变更原料药生产工艺 (9) （一）总体考虑 (9) （二）变更分类 (12) 四、变更药品制剂生产工艺 (15) （一）总体考虑 (16) （二）处方变更分类 (17) （三）工艺变更分类 (25) 原料药： (29) （一）品种概述 (29) （二）立题合理性 (29) （三）变更内容及变更理由 (30) （四）变更研究 (31) 口服固体制剂： (38) （一）品种概述 (38) —2—
（二）立题合理性 (38) （三）变更内容及变更理由 (38) （四）变更研究 (39) 注射剂： (46) （一）品种概述 (46) （二）立题合理性 (47) （三）变更内容及变更理由 (47) （四）变更研究 (48) —3—
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。 本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。 —4—
中国百强药企的新药研发思路
中国百强药企的新药研发思路 内容来源：医药经济报 导读: 制药行业的产品力主要源于创新和研发的积累和突破。除了华药、哈药、石药这样的传统大型国有制药企业，以及华润、复星这样的资本巨鳄，大部分制药企业的发展都离不开其核心品种的成功。比如复方丹参滴丸之于天士力，心血康之于地奥。 在全球范围内，近年来发展最快的制药企业如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研发投入都不低于营销收入的15%。对比中国制药企业，虽然有所进步，但整体而言研发投入依然远低于西方水平。据CFDA南方医药经济研究所的报告，2012年制药行业的平均研发投入仅占销售收入的1.62%。相对于行业平均水平，百强企业的研发投入强度明显较高，一些以创新为核心的企业，研发投入强度达到了6%以上。这样也形成了一个良性循环：百强企业因为收入较高，可以提供较高研发投入以提升企业的产品力，产品力的提升则能带来更高的销售收入。对于中小企业而言，多数由于经费有限，研发投入不可能太高，那就必须把有限的经费用在刀刃上。借鉴百强企业的新品研发思路，无疑有利于选择合适的研发方向。不过，相比于研发投入，企业似乎更有兴趣将投入用于销售。笔者查看48家在内地上市的百强企业发现，总体来看，销售费用占营业收入的比例高达23.2%，研发投入仅占3.9%。上市企业由于信息披露较为公开，更具参考价值。根据CFDA南方医药研究所的中国制药工业百强榜，上市公司已经占据了绝大多数。因此，我们筛选出部分国内上市公司、核心业务为药品(不含原料药)、研发投入强度超过6%的百强企业。根据公开数据，梳理其新药研究进展，分析其研发思路。 海正药业 研发投入强度：14.9% 特点：以西方投入水平支持转型 海正药业曾是一家优秀的外向型原料药企。不过近年来，海正逐步向“研发营销型”转型。其2013年研发投入强度14.9%，接近西方药企水平。较高的研发投入增强了产品竞争力，2013年海正制剂业务销售额增长50%，达到15亿元。
化学药物制剂研究技术指导原则
二○○四年十一月
目录 一、概述 (1) 二、制剂研究的基本内容 (1) 三、剂型的选择 (3) 四、处方研究 (4) 五、制剂工艺研究 (9) 六、药品包装材料（容器）的选择 (12) 七、质量研究和稳定性研究 (13) 八、附录 (13) 九、参考文献 (15) 十、著者 (16) 化学药物制剂研究基本技术指导原则起草说明 (17)
化学药物制剂研究基本技术指导原则 一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定、使用方便。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品的药效及安全性。因此，制剂研究在药物研发中占有十分重要的地位。 本指导原则是根据国内药物研发实际状况，在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，考虑到目前制剂研究中容易被忽视的关键问题进行制订的。 由于药物剂型及生产工艺众多，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药品申请人可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 药物剂型种类很多，制剂工艺也各有特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证剂型选择的依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程能得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容一般包括以下方面： （一）剂型的选择 药品申请人通过对原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临床治疗和
已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)
已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)
已上市化学药品生产工艺变更研究 技术指导原则 （征求意见稿） 2017年1月
目录 一、概述 ....................................................................................................... - 2 - 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则....................... - 3 - （一）药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体................................. - 3 -（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响............. - 4 -（三）研究用样品的选择原则..................... - 6 -（四）关联变更的研究原则......................... - 6 -三、变更原料药生产工艺 ........................................................................... - 7 - （一）总体考虑 ............................................ - 8 -（二）变更分类 .......................................... - 12 -四、变更药品制剂生产工艺..................................................................... - 15 - （一）总体考虑 .......................................... - 15 -（二）处方变更分类 .................................. - 17 -（三）工艺变更分类 .................................. - 26 -五、原料药生产工艺变更研究及信息要求............................................. - 30 - （一）品种概述 .......................................... - 31 -（二）立题合理性 ...................................... - 31 -（三）变更内容及变更理由....................... - 31 -（四）变更研究 .......................................... - 33 -
新药研发现状和医药行业发展趋势
作者：文章来源：CPhI制药在线发布时间：2014-04-30 近日，中国科学院院士、上海科学技术协会主席、上海市生物产业行业协会会长陈凯先院士在第二届中国(上海)国际及技术进出口交易会--张江药谷技术创新与国际合作论坛上针对新药研发和医药行业发展主题进行了精彩演讲。 全球新药研发现状 创新药物的研究与开发，集中体现了生命科学和微生物技术领域前沿的新成就与新突破，体现了多学科交叉的高新技术与集成。根据陈凯先院士的讲话，全球新药研发可以总结出如下特点：药物研发重心随着世界疾病谱发生变化。七八十年代主要研发重心为感染性疾病、消化系统疾病、高血压，九十年代后主要集中在高血压、糖尿病、抑郁症，而如今因为环境的恶化以及人口老龄化问题，药物研发的重心主要集中在肿瘤、慢性病和老年疾病; 整个药物市场持续增大，但是增速有所变化。美国、欧洲、日本等发达国家仍然占市场很大的份额，发展速度将趋向稳定。而以中国、印度、俄罗斯为代表的新兴市场正快速发展; 仿制药市场快速增长。随着重磅炸药专利到期的高峰到来，仿制药市场将得到极大的发展，市场份额比重预估将从2011年25%增加到2016年35%，仿制药在新兴市场中占的比重非常显著，而成熟市场中稳定在14%-18%。比如在2011年，Leva公司仍然是非专利药物市场的龙头，但是诺华正迎头赶上，很多大型医药公司纷纷转型仿制药; 学术性、技术性的研究对新药的发展起到了积极的作用。当前化学药还是市场的主导，生物技术药比重上升的非常快; 药物开发风险增加。美国药物研究中心(CMR)分析表明新开发项目的药物Ⅱ期临床实验成功率已经从28%(2006-2007年)降到18%(2008-2009年)。近年来，新药Ⅲ期临床实验和新药申报的平均成功率已经降至50%左右。失败的原因主要是安全性不好、有效性不够等问题; 研发投入持续高涨，投入产出比持续降低。预估R&D投入占销售额将从2008年的20.2%下降至2018年的16.9%。预计至2018年整个制药业的R%D投入将由2004年的879亿美元上升到1494亿美元。 由此可见，新药研发的市场格局正在慢慢发展变化，药物开发的成本正不断上升，因专利到期而失去独占市场权利的“重磅炸药”级产品，在带来很多新机遇的同时也会使市场竞争更加激烈。 全球医药行业发展趋势 审批程序多、时间长一直让药企非常头疼。对此，FDA已经加快审批程序，据陈凯先院士介绍，申办者向FDA提交会议申请，FDA接到申请后14日以内将给予答复。若同意，则书面回复具体的时间、地点等安排，申办者向FDA提交会议信息包，并确认会议议程，召开会议并记录，会议结束后
(推荐)新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、
止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。
2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
药物非临床依赖性研究技术指导原则
附件五 药物非临床依赖性研究技术指导原则
药物非临床依赖性研究技术指导原则 一、概述 药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。 躯体依赖与精神依赖可能同时存在，也可能有分离，如兴奋剂通常表现为精神依赖，躯体戒断症状并不明显。 耐受性和敏感性（敏化）是中枢神经系统适应性改变的两种不同表现形式。耐受性是指反复使用某种药物以后，机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。与耐受性相反，敏化是指在反复使用药物以后，机体对药物的敏感性提高，药物的效应增强。成瘾药物敏化现象表现为行为反应和自主性觅药动机增强。 目前已知可产生依赖性的化合物主要有阿片类、可卡因、苯丙胺类、大麻类、苯二氮卓类和巴比妥类及某些甾体激素类等。 本指导原则的目的，是为在药物研发过程中进行动物潜在依赖性研究时提供技术指导。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。 本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药等新药的依赖
性研究。 二、基本原则 （一）实验管理 依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》，必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。 （二）具体问题具体分析 中药、天然药物和化学药等的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖所有中药、天然药物和化学药依赖性试验的全部内容，依赖性研究应遵循“具体问题具体分析”的原则。 （三）整体性 药物的研发是一个连续的、渐进的系统工程，依赖性试验是药物开发的一个有机组成部分。依赖性研究应结合该受试物的药学、药动学、药效学、一般药理学及毒理学试验结果综合分析与评价。 （四）试验设计 试验设计应符合随机、对照、盲法和可重复性的原则。 三、基本内容 （一）适用范围 1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物； 2、作用于中枢神经系统，产生明显的镇痛、镇静、催眠及兴奋作用的药物； 3、复方中含有已知较强依赖性成分的药物； 4、直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；