非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
临床与病理杂志
J Clin Pathol Res
2015, 35(2) https://www.360docs.net/doc/b17481739.html,
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收稿日期(Date of reception)：2014–11–03
通信作者(Corresponding author)：Stefan Zimmermann，Email: Stefan.zimmermann@h-fr.ch
非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
Solange Peters, Stefan Zimmermann
(Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland)
魏建国1 译 许春伟2，张博2 审校
(1. 浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江 绍兴 312000；2. 解放军307医院病理科，北京 100071)
[摘 要] 人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变，在框内插入大量的20号外显子，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被认为是一种致癌驱动改变。这些改变的预后性意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单抗-emtansine活性的资料可供使用，HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增，迄今为止，有很少的临床相关性研究，曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者有益，这一亚群占大多数腺癌的2%~6%。
[关键词] HER2基因突变；肺癌；阿法替尼；dacomitinib；不可逆广谱HER受体抑制剂
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doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004
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有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子
通路被解除管制，主要的驱动基因改变促进了细胞的存活和增殖。在癌基因诱导模型中，癌细胞的基因扩增、重排或突变都代表着其恶性表型，同时也涉及到驱动基因的改变[1]。人表皮生长因子(HER2 erbB-2/neu)是erbB受体酪氨酸激酶家族的一员。编码人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ERBB2基因是一种主要的增殖驱动基因，能够通过PI3K-AKT和MEK-ERK通路激活下游区的信号肽[2]。不像HER1/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，HER2没有已知的配体，通常被erbB家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激活。在静止的状态下，这些细胞表面受体以皱褶的单体形式存在，即所谓“关闭状态”无活性的构象阻止二聚化作用[3]。当配体结合到胞外域时，构象的重排导致其处于“打开状态”，暴露二聚化作用的界面，胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸激酶部分受体的反式激活。HER2致癌激活的三种主要机制包括：HER2基因的扩增、基因突变导致受体的分子结构的改变或HER2蛋白的过表达。
在大约30%的乳腺癌中存在HER2的扩增，最
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终导致HER2蛋白的过表达。而组织学HER2阳性的乳腺癌与预后不良有关，然而通过HER2靶向药物(曲妥珠单抗)的使用，使其预后得到显著的改善[4]。随后在一组胃癌和胃食管交界处的癌中发现HER2扩增并且过表达的现象，这组患者在标准化化疗的基础上增加曲妥珠单抗治疗，患者的预后得到明显的改善[5]。HER2突变的激活可能由体内不同的分子改变引起，包括小的插入、激酶结构域的错义突变、胞外结构域的错义突变或者胞外结构域大量的缺失导致HER2的改变[6]。
1 非小细胞肺癌中HER2的改变
在13%~20%的非小细胞肺癌中存在HER2的过表达，仅仅在2%~6%的HER2基因扩增病例中存在3+的表达[7-9]，与通过荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization，FISH)的评估结果相似，类似的结论存在2%~4%的以腺癌为主的非小细胞肺癌中。和乳腺癌相似，尽管目前缺乏大量的系列研究，已经有研究[8]显示FISH与3+表达的一致性。
在E G F R基因突变小鼠模型的肿瘤细胞中，HER2基因的扩增被认为是抵抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗的潜在机制；FISH分析显示12%的肿瘤HER2基因扩增获得了对TKI的抵抗，和未处理的肺腺癌相比，仅1%存在对TKI的抵抗。值得注意的是，HER2基因的扩增和EGFR T790M的突变，这两种最常见的获得性耐药机制彼此间却相互排斥[10]。对155位获得性抵抗EGFR TKI的患者，通过再次活检发现13%的患者存在HER2基因的扩增，且不存在ERBB2基因的突变[11]。
EGFR基因突变的识别，ERBB家族激酶的另一个成员，在非鳞状细胞非小细胞肺癌中鉴定了HER2基因的突变，主要包括框内插入20号外显子，导致受体和下游A K T和M E K通路的激活。
H E R2基因的突变符合基因驱动的定义，临床前模型试验已经证明了这种改变的转化特性。表达Her-2 Tyr-Val-Met-Ala突变的转基因小鼠能够进展为肺的腺鳞癌。在这些模型中，当BIBW2992(一种TKI)抑制EGFR和Her-2时，与替西罗莫司(下游效应蛋白mTOR抑制剂)结合，观察到肿瘤实体变小[12-13]。HER2基因的突变存在大约1%~4%的非小细胞肺癌中。最初的研究中，在120例原发性非小细胞肺癌中，HER2激酶结构域的突变占全体的4.2%，占腺癌的9.8%[14]。在随后的一项对671例原发性切除的非小细胞肺癌研究中，HER2基因突变占总样本的1.6%，占腺癌样本的3.9%，倾向出现在亚洲种族的患者中[15-17]。迄今为止，在一项最大系列的回顾性研究中，包括65例伴HER2突变的非小细胞肺癌患者，指出了其临床病理特征之间的相关性，强调突变特征性的发生在腺癌中，主要发生在不抽烟的女性患者中，和EGFR基因突变型非小细胞肺癌发生的人群特征相似[18]。然而，HER2基因突变也可发生在男性和重度吸烟的患者，表明HER2的检测由肿瘤的亚型(腺癌)决定，而不应局限于临床确定的亚群。所有的突变均是框内插入20号外显子内的HER2基因编码序列，伴随氨基酸类YVWA在密码子775处的复制。EGFR-激活突变的18号到21号外显子在所有HER2基因突变的肿瘤是阴性的，以及ALK重排、BRAF和PI3KCA基因突变是阴性的。有趣的是，我们观察到许多患者存在播散性肺结节并且行肿瘤挖除。众所周知，按照基因扩增严格的定义(与单纯基因复制数目增加不同)，在以前系列报道的研究中，并没有发现HER2突变与其基因扩增同时发生[15]。
尽管致癌的酪氨酸激酶经常改变A T P结合域，包括EGFR19号和21号外显子和HER2基因19号或20号外显子突变，最近指出突变能够引起胞外域的改变，结果使得二聚化和激活HER2[19]。在家族性肺腺癌中已有HER2跨膜区域突变的有关描述[20]。目前仅有极少的数据显示有关HER2突变对患者预后的影响。在504例切除的非小细胞肺癌日本患者中，2.6%的患者存在HER2的突变。HER2基因突变的患者与EGFR突变的患者及存在野生型EGFR和HER2双重突变的患者相比，三者在总的生存率上没有差别[17]。
2 HER2作为靶点
基于药物基础上的肺癌生物标记，H E R2作为靶点目前仅有极少的描述。而在乳腺癌中，H E R2的过表达或扩增与H E R2靶向治疗药物(如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine)的敏感性密切相关，在曲妥珠单抗增加到进展期非小细胞肺癌的化疗药物中，第一次获得阴性的临床试验后，有关其在肺癌的临床研究处于慢行状态。II期阶段的试验由癌和白血病B 组完成，针对HER2 2+或3+的非小细胞肺癌单一的曲妥珠单抗治疗没有显示出显著的临床疗效[21]。II期阶段随机试验在103例先前未经处理的HER2阳性的非小细胞肺癌患者中，在吉西他滨和顺铂的治疗基础上增加了曲妥珠单抗。曲妥珠单抗作为
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主要化疗药物或者伴随其它药物添加到化疗中。尽管患者能够耐受这种联合化疗，但对HER2 IHC 阳性的肺癌患者，其总体存活率并没有提高。然而IHC 3+中80%的患者在治疗后随访6个月仍然活着，总体中存活率占64%，观察了6例行曲妥珠单抗治疗的HER2 3+或FISH阳性的非小细胞肺癌患者，其中位进展无病存活期(PFS)为8.5个月[22]。在另一项仅包括13例HER2 2+或3+的II期试验中，在以顺铂为基础的化疗失败后，增加了曲妥珠单抗到紫杉醇的化疗中，却显示出有限的临床活性，PR阳性率占8%[23]。东部肿瘤合作组启动了II期研究来评估联合卡铂、紫杉醇和曲妥珠单抗对HER2从1+到3+ 非小细胞肺癌患者的疗效，在139例筛选过的患者中，27%评分1+，22%评分2+，13%评分3+，其余很难精确评分，相关资料显示单独用卡铂或紫杉醇的患者，其总的生存率是相似的，却没有完善的资料与HER2 3+的患者对比[24]。
这些试验提示可能为致癌驱动改变重新定义，HER2的过表达和其自身可能扩增很有可能成为癌症生物学行为的唯一调节者。另外，像乳腺癌一样，很有必要对于每种类型的癌来定义HER2过表达下限值。特别是应该确定那些缺乏HER2扩增而其过表达的病例中，HER2在生物学行为中所扮演的角色，间接的解释临床试验的阴性结果可能由不同患者的选择所造成的。
HER2的突变可能比其过表达或扩增与肺癌的致病机制更加相关，目前正在评估一些激酶抑制剂对于HER2依赖型肺腺癌的治疗；拉帕替尼，一种EGFR和HER2的双重TKI，已经在II期试验中应用于包括75个复发或转移的非小细胞肺癌患者， 对3位EGFR基因突变的患者无效。这组人群中没有发现HER2的突变，这就遗留下了一个仍然无法回答的问题：拉帕替尼在HER2突变型肿瘤中的活性问题[25]。在一项欧洲的回顾性研究中，2例患者接受拉帕替尼治疗，均一直处于疾病的进展期[18]。目前可以获得最有价值的资料是使用不可逆性TKIs(比如阿法替尼、来那替尼和dacomitinib)靶向作用于HER2/3和EGFR。阿法替尼是一种强有力的不可逆性ErbB受体家族阻断剂。在一项II期试验研究中，HER2突变的5例进展期腺癌的患者接受阿法替尼治疗，3例缺乏对治疗反应的评估，但是观察了治疗后的客观反应，甚至是其它EGFR和或HER2靶向治疗失败后的反应[26]。另一项对7例HER2突变的患者的治疗中，5例可评估的患者疾病处于疾病稳定期[27]。
来那替尼，另一种不可逆性广谱ErbB受体家族阻断剂，在I期试验中联合替西罗莫司被评估，这些临床前资料表明HER2抑制剂和mTOR抑制剂在肺癌模型中的协调效应，6例HER2突变型非小细胞肺癌患者中有2例缓解[28]。Dacomitinib是一种不可逆性广谱H E R T K I。在H E R2突变或扩增的肺癌患者，在26例HER2突变的患者中13%对dacomitinib有效，4例HER2扩增和2例HER2点突变的患者无效[29]。
帕妥珠单抗，第一个被分类的HER2二聚化抑制剂，是人单克隆抗HER2抗体，能够阻止HER2二聚化作用和抑制H E R2信号肽。一项I I期试验中，43位复发的非小细胞肺癌患者对帕妥珠单抗单一疗法无效，但是这些患者HER2的突变情况未知[30]。尽管患者能够耐受联合化疗，然而对所有HER2 IHC阳性肺癌患者的存活率却无益。
3 进行中的尝试
令人惊讶的是，帕妥珠单抗和曲妥单抗-emtansine目前都没被用于HER2突变型肺癌的研究中。一项II期的探索性试验中，评估了来那替尼单一疗法和联合temsirolimus对HER2突变型非小细胞肺癌(NCT1827267)患者的疗效。Dacomitinib 的研究目前主要局限在E G F R突变的非小细胞肺癌患者中，I期试验中，dacomitinib联合培美曲塞(NCT01918761)，或c-MET抑制剂PF-02341066 (NCT01121575)，我们仍然难以理解其对HER2突变型非小细胞肺癌患者的活性。目前仍没有针对这些独特亚群组患者进行的晚期试验研究。
4 结语
非小细胞肺癌中致癌驱动基因的突变已经引起了多种药物的发展，来干涉细胞内信号通路。HER2的反常(过表达或扩增)在乳腺癌和胃癌中已经被证明可以作为非常重要的治疗靶标，但是到目前为止其与非小细胞肺癌有非常少的临床关联性，很有可能是由于在特殊疾病中缺乏对HER2阳性的界定。II期试验资料仅仅显示：曲妥珠单抗治疗对于HER2 3+非小细胞肺癌有效。另一方面，HER2基因突变，大量的20号外显子在框内插入，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被描述为致癌驱动的改变，但是这些改变的预后意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕
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妥珠单抗或曲妥单抗-emtansine活性的资料可供参考。为了提高我们对这种改变的理解和引导新的治疗选择给患者，考虑到全世界范围内肺癌高发的流行病学和HER2靶向治疗的有效性，常规的肺腺癌基因表型应该包括HER2。患者的选择应该建立在组织学的基础上，对于其它临床病理特征而不应该有区别的。目前进行中的试验很少能够提高我们对HER2 TKIs在这组特殊亚群患者治疗中所起作用的理解。这和其他亚型组非小细胞肺癌，像ALK重排性非小细胞肺癌形成了鲜明的对比。目前临床进行的研究中，缺乏HER2基因突变的非小细胞肺癌也是很突出的。在这些人群中要进一步的继续研究阿法替尼和dacomitinib治疗的可能性。另外，评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的活性，及帕妥珠单抗-emtansine在HER2 3+过表达的非小细胞肺癌患者活性，是非常有意义的。
声明：作者宣称没有利益冲突。
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本文引用：Peters S, Zimmermann S. 非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗[J]. 临床与病理杂志, 2015, 35(2): 184-188. doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004本文首先以英文发表于Transl Lung Cancer Res, 2014, 3(2): 84-88. 本刊已获Translational lung cancer research和作者同意将该文内容以中文在本刊发表。
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/b17481739.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/b17481739.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.360docs.net/doc/b17481739.html,/journal/md https://www.360docs.net/doc/b17481739.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.360docs.net/doc/b17481739.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
驱动基因详解
癌细胞十周年特刊快照：非小细胞肺癌来源:https://www.360docs.net/doc/b17481739.html, 作者:admin非小细胞肺癌易瑞沙21世纪肺癌治疗新方中医如何治疗非小细肺癌转移怎么治疗？影响肺癌早期治愈率肺癌晚期骨转移吃瑶早期小细胞肺癌怎样肿瘤医乱没无“单方晚期肺癌如何提高生小细胞肺癌的早期症什么是非小细胞肺癌印刷非法刊物药品国际抗癌联盟公布：专家告诉您：肺癌脑CLS自体细胞治疗小 在最新一期（3月20日）的《癌细胞》（Cancercell）上来自麻省总医院的RebeccaS.Heist 和JeffreyA.Engelman发表了一篇题为“SnapShot:Non-SmallCellLungCancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。 FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中，包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长和凋亡。多种FGFR剂正在临床研发阶段，其中许多剂除了FGFR1还可多种酪氨酸激酶。 在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。 当前针对转移性的活IV期肺癌的靶向治疗正在研发当中。对转移性肺癌，通常不主张手术和放射治疗，而主要采用治疗。因为这些新型药物在用于治疗带有基因突变的癌症时显示了对转移性癌症的前景，今后的研究方向可能包括实施这些策略，辅助治疗以提高患者的治愈率。 对于ALK剂crizotinib的大型I期研究在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。 肿瘤基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌，PTEN在鳞状细胞癌中更常见。癌细胞》十周年特刊快照：非小细胞肺癌临床试验正在评估PI3K剂在PTEN缺失癌症中的效应。 小细胞肺癌能活多久在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增。通过shRNA敲除或小PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR剂目前在临床开发中。与FGFR1剂相似，大量的药物都能多种激酶。 PIK3CA突变集中在两个热区，第9号和20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强，以及组成性的PI3K-AKT信号通。目前有多个PI3K 剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR，泛PI3K以及亚型选择性PI3K剂。临床前数据表明包含PIK3CA激活突变的癌症对单剂PI3K信号剂最，目前正在肺癌中开展临床试验验
非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述
非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述 在我国肺癌病死率已居肿瘤死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%以上，且多数患者确诊时已属晚期，因此内科治疗仍是肺癌的主要治疗方法。但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突 破性进展。20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中 以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）作为靶点的药物为主，部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。21世纪分子靶向治疗已取得了飞跃的进展，许多新的靶向性治疗研究为NSCLC治疗提供新的治疗途径，如RAS抑制剂、ALK抑制剂等。下面就几种常见的基因突变来进行简单介绍： 1、EGFR突变：吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)是目前最常用的EGFR-TKI，是专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR) 的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物，前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此，在治 疗非小细胞肺癌中，分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如，最常使用的化疗药物 泰索帝或培美曲赛(Alimta)，其二线治疗的有效率只有9%。需要注意的是，在 肿瘤出现KRAS基因突变的情况下，EGFR-TKI是不适用的，很多研究证明了EGFR-TKI治疗KRAS突变是无效的。 2、VEGF突变：贝伐单抗是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF)，它通过与VEGF结合，阻止和减弱VEGF与血管内 皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗 肿瘤作用。 3、ALK突变：ALK具有代表性的抑制剂为克唑替尼，用于治疗EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌。EML4-ALK阳性者中，年轻患者、男性患者比例较高，不吸烟或轻度吸烟患者较多，绝大多数组织学检查结果为腺癌，且大部分为印 戒细胞亚型。当然，ALK抑制剂也存在一些不足，例如EML4-ALK融合基因突变发生率低，在肺腺癌中仅为5%左右。 4、RAS突变：RAS基因分为3种亚型，即KRAS、HRAS、NRAS。在非小细胞肺 癌中主要为KRAS基因突变，但一直以来都没有研制出一种针对性的药物，临床 治疗也只能是依靠化疗或EGFR-TKI来勉强支持。后来又研究学者发现，化疗及EGFR-TKI并不能使KRAS突变的患者得到有效的治疗。由于KRAS突变的患者多为
非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(2) https://www.360docs.net/doc/b17481739.html, 184 收稿日期(Date of reception)：2014–11–03 通信作者(Corresponding author)：Stefan Zimmermann，Email: Stefan.zimmermann@h-fr.ch 非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗 Solange Peters, Stefan Zimmermann (Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland) 魏建国1 译 许春伟2，张博2 审校 (1. 浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江 绍兴 312000；2. 解放军307医院病理科，北京 100071) [摘 要] 人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变，在框内插入大量的20号外显子，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被认为是一种致癌驱动改变。这些改变的预后性意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单抗-emtansine活性的资料可供使用，HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增，迄今为止，有很少的临床相关性研究，曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者有益，这一亚群占大多数腺癌的2%~6%。 [关键词] HER2基因突变；肺癌；阿法替尼；dacomitinib；不可逆广谱HER受体抑制剂 ·AME 科研时间专栏· 专栏导读：AME Groups 旗下出版了Journal of Thoracic Disease (《胸部疾病杂志》)、Annals of Cardiothoracic Surgery (《心胸外科年鉴》)、Chinese Journal of Cancer Research (《中国癌症研究》)和Annals of Translational Medicine (《转化医学年鉴》)等近20本英文医学学术期刊。2014年，AME Groups 中文平台——“科研时间”的诞生，为广大从事临床和基础研究的科研工作者带来了福音，提供了更多科研交流和学习分享的机会。欢迎广大读者关注我们“AME 科研时间专栏”，订阅我们的公众微信号(AME 科研时间：amegroups)，给我们提出宝贵的建议和意见，以便于将这个专栏建设得更好，成为读者喜闻乐见的一个栏目。 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004 View this article at: https://www.360docs.net/doc/b17481739.html,/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004 有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子 通路被解除管制，主要的驱动基因改变促进了细胞的存活和增殖。在癌基因诱导模型中，癌细胞的基因扩增、重排或突变都代表着其恶性表型，同时也涉及到驱动基因的改变[1]。人表皮生长因子(HER2 erbB-2/neu)是erbB受体酪氨酸激酶家族的一员。编码人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ERBB2基因是一种主要的增殖驱动基因，能够通过PI3K-AKT和MEK-ERK通路激活下游区的信号肽[2]。不像HER1/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，HER2没有已知的配体，通常被erbB家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激活。在静止的状态下，这些细胞表面受体以皱褶的单体形式存在，即所谓“关闭状态”无活性的构象阻止二聚化作用[3]。当配体结合到胞外域时，构象的重排导致其处于“打开状态”，暴露二聚化作用的界面，胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸激酶部分受体的反式激活。HER2致癌激活的三种主要机制包括：HER2基因的扩增、基因突变导致受体的分子结构的改变或HER2蛋白的过表达。 在大约30%的乳腺癌中存在HER2的扩增，最
肺癌靶向治疗总结
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
非小细胞肺癌驱动基因
非小细胞肺癌驱动基因 在最新一期的《Cancer cell》杂志上来自麻省总医院的Rebecca S. Heist 和Jeffrey A. Engelman发表了一篇题为“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。 通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生往新靶向药物的临床试验做出努力。 许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。还有大量的临床试验目前正在开展，评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路（单独或联合）。 NSCLC驱动基因：EGFR 活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。 NSCLC驱动基因：ALK 2号染色体的倒位导致生成了EML4-ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和PI3K-AKT 信号通路导致细胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。对于ALK抑制剂crizotinib的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK 抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。 NSCLC驱动基因：ROS1 在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。 NSCLC驱动基因：KRAS KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十