曲妥珠单抗的不良反应及处理

乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，随着我国城市化的发展和人民生活水平的提高，乳腺癌发生率及死亡率也有逐年上升的趋势。近年来随着医药技术水平的进步，乳腺癌的治疗效果也有了很大的提高，但仍有相当一部分患者出现病情反复或对常规治疗出现耐药。在这些乳腺癌中约有20%～30%存在人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor2，HER-2）基因的扩增及其编码蛋白的过度表达[1]。这种过度表达的患者总存活率低,且会对各种化疗药物及激素的敏感程度降低，是乳腺癌预后不良的重要独立因素。曲妥珠单抗（trastuzumab,herceptin，赫赛汀）正是针对此种情况由Genentech公司开发，于1998年获得FDA批准第一个上市，用于靶向治疗HER-2阳性的乳腺癌的人源化的人-鼠嵌合型单克隆抗体。目前已有多项随机对照的大型临床试验结果证实HER-2阳性乳腺癌患者在辅助化疗中联合曲妥珠单抗治疗，其预后较单纯化疗患者有明显改善，且能明显推迟早期乳腺癌的复发时间、减低复发风险、提高远期生存[2]。同时曲妥珠单抗在新辅助治疗中也显示出良好的疗效。由于该药与传统化疗药相比具有更精准的靶向性和低毒性，在国内外受到了肿瘤科医生和患者的热烈追捧，可以说曲妥珠单抗的出现在乳腺癌的治疗中具有靶向精准治疗的划时代意义，但是很多人就此误认为靶向治疗药物几乎没有不良反应。随着曲妥珠单抗应用深度和广度的扩展，合并用药和患有基础疾病患者应用曲妥珠单抗引起的不良反应也逐渐引起了医药界的广泛关注。曲妥珠单抗的药品说明书也用了最大的篇幅来介绍其不良反应。常见的不良反应有皮肤反应、血液毒性、输液反应、心血管不适等。其中输液反应是最常见的不良反应，心脏毒性是最严重的不良反应。2002年，美国的心脏评估委员会(CREC)对曲妥珠单抗的心脏毒性标准进行了界定[3]；2008年的美国肿瘤协会（ASCO）会议上，靶向制剂的心血管不良反应成为了讨论的专题之一[4]；2009年，英国国立癌症研究所组织肿瘤学和心脏病专家进行讨论，发布了曲妥珠单抗心脏健康管理指南[3]。所以正确认识、预防和处理药品治疗过程中出现的不良反应就显得尤为重要。现就曲妥珠单抗在临床应用中出现的不良反应和应对策略做一综述。

1药品不良反应的概念和分类

1961年沙度胺致畸事件是目前有记载的最严重的药源性灾难，从此药品不良反应开始受到全球医药界的重视，各种与药品不良反应相关的组织开始出现并积极发挥作用。药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指在正常用法和用量下出现的与治疗目的无关的无利或者有害的反应。WHO 将其分为A、B、C三型[4]。

A型ADR是量变型的不良反应，与剂量和药品本身药理作用有关。减量或者停止使用药品后不良反应症状可以迅速减轻或者消失，其特点是大多情况下可以预测或者观察到的。现在大部分药品说明书对剂量的限制以及对大量应用药品后会出现的不良反应都有介绍。B型ADR是质变型的不良反应，与患者的基因或者说个体差异有关。通常有致癌致畸致突变等，发生率很低但是损害程度严重，甚至可以引起死亡。药品说明书对该类不良反应的介绍也随着临床应用的推广在不断地修改和完善。C型ADR是流行病学和队列研究的课题，是药品上市使用多年后大样本调查分析也很难发现的与药品相关的不良反应。

在临床治疗过程中医师和药师为了方便评价和记录不良反应经常将抗肿瘤药品的不良反应分为4类：①给药后即刻或即时发生的过敏反应，常常与剂量无关，甚至很小的剂量就可以导致的严重反应，这些只能仔细观察并及时处理，很难预测避免。②上述A型ADR，常常作为临床抗肿瘤药物剂量调整或停药的指标。③高于剂量限制性毒副作用(DLT)的剂量和长期用药的毒副作用，应尽量避免。④长期用药的远期不良反应，属于上述部分B类和C类，应尽量避免[4]。

2曲妥珠单抗的不良反应

2.1单独应用曲妥珠单抗引起的不良反应有实验研究单独应用曲妥珠单抗治疗213例HER-2阳性表达患者，不良反应发生率≥5%，可表现在整体、心血管、消化、代谢、肌肉骨骼、神经系统、呼吸、皮肤等方面。

2.1.1血液系统主要为骨髓抑制，主要表现有白细胞数降低、血小板减少等属于上述A型或属于临床2类和3类的不良反应。曲妥珠单抗单药时Ⅲ度骨髓抑制的发生率<1%。未见WHOⅣ级的血液学毒性反应。白细胞数降低主要是中性粒细胞减少，对其处理重在预防，降低引起感染的危险性。

应对策略：应用曲妥珠单抗前检查血液情况，应用该药时定期复查测血液情况。使用升高白细胞的药物如沙肝醇、利血生、维生素B4等可以预防白细胞减少。如果出现口服预防仍不能抵抗白细胞降低可以使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。该类药品能够促进骨髓干细胞的分化和粒细胞的增殖，是目前治疗白细胞降低的首选药物。刘美玲[5]报道配合使用八珍汤、十全大补汤、石苇大枣汤等能很快改善骨髓抑制。血小板减少则可以选择促血小板生成素(TPO)、白介素L-11等，促进血小板的恢复[6]。2.1.2消化系统表现有恶心、呕吐，腹痛、腹泻、食欲不振、便秘等。

曲妥珠单抗的不良反应及处理段丹丹

作者单位：450000郑州，武警河南总队医院药剂科

应对策略：消化系统出现的不良反应属于上述A型或者属于临床2类不良反应，可以对症处理。昂丹司琼等5-HT3受体拮抗剂疗效较好，是肿瘤科放化疗常用的止吐药。传统的甲氧氯普胺、西咪替丁等也常应用于止吐。腹痛可使用雷尼替丁、奥美拉唑等，但严重腹痛应查明原因。单独使用本药治疗的患者27%发生腹泻。腹泻应避免吃对胃肠道有刺激性的食物，进低纤维素、高蛋白食物；静脉补充足够的液体、维生素及电解质。严重患者可选择止泻药思密达等。食欲不振与恶心等可以调整饭菜品种，吃一些健脾开胃的中成药如健胃消食片、山楂丸等。便秘患者应适当运动，多饮水，进食高纤维素食物，必要时可使用缓泻剂或润肠药等缓解症状。

2.1.3肝肾毒性在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中观察到有12%发生WHOⅢ或Ⅳ级肝毒性反应，但是是可逆的。60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHOⅢ或Ⅳ级肾毒性反应。

应对策略：肝肾毒性有患者的个体差异也与药品自身的药理作用有关属于A型或临床2类不良反应。使用曲妥珠单抗前查验肝功能和肾功能，有既往肝炎病史患者可能会导致肝炎的暴发，所以用药期间应继续使用控制肝炎病毒的药品，如拉米夫定、贺普汀等。以上情况应及早告知医生，权衡利弊后再选择是否使用。在使用药品过程中应监测肝肾功能，并可以适当选择保肝药品，如还原型谷胱甘肽、联苯双酯等。必要时可以选择停药。注意合并用药有无叠加的肝肾功能损害，应避免联合使用有肾毒性的药品比如氨基糖苷类的抗生素等。

2.1.4心脏毒性曲妥珠单抗的药品说明书介绍说目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定患者有发生心脏毒性危险。CREC有关曲妥珠单抗心脏毒性的诊断标准为：①以LVEF降低为特征的心肌病变；②症状性CHF；③出现CHF 的相关体征：S3奔马律和/或心动过速；④LVEF至少下降5%并低于55%，同时伴有CHF的症状和体征；或LVEF至少下降10%并低于55%，不伴有症状和体征。以上4项中，有1项符合即诊断为心脏毒性[7]。

在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级Ⅲ/Ⅳ）的发生率为5%。临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。症状有呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围水肿，S3奔马律或射血分数减低。

应对策略：心脏毒性属于B型或者临床2类不良反应。曲妥珠单抗引起的心脏毒性与蒽环类药物不同，它仅引起细胞功能障碍而不会引起细胞死亡，所以通过一定的治疗是可以有所恢复的。所以有基础心血管疾病的患者如心功能不全等需特别小心使用曲妥珠单抗。在接受治疗前应对所有患者进行全面的基础心脏评价包括EKG、超声心动图、MUGA扫描等。首次治疗时，应给予心电持续监护，每15min观察并记录1次，如果出现心率加快，可不必停药；但是如果出现典型心功能不全症状时，应立即停止治疗，并给予对症处理。若左心室射血分数<60%，则应慎用或禁用。使用辅酶Q10、乙酰半胱氨酸、维拉帕米等可预防或减少心脏毒性。若出现明显的心衰症状则需要立即给予吸氧、强心苷、利尿剂、ACEI类药品等。

2.1.5输液反应输液反应类型有：①热原反应：症状有寒战、烦躁、面色苍白、四肢冰冷、发热、面色潮红等。②过敏反应：症状有低热或伴寒战，荨麻疹，皮肤瘙痒等。③局部反应：症状有局部静脉处有红、肿、痛、静脉增厚等并有压痛感。④特异质反应：症状有血压下降、腰痛、四肢发冷、乏力等。第一次输注曲妥珠单抗时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。其它症状和/或体征包括：恶心、呕吐、疼痛、寒战、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。据曲妥珠单抗的药品说明书介绍这些症状在以后的输入本药过程中很少再出现。

对应策略：输液反应属于B类或者临床1类不良反应。由于输液本身就存在风险，而且出现输液症状的时间和程度不尽相同，所以要求输液全过程加强医生和护士的巡视。输液前告知患者或家属可能存在的风险，让患者和家属做好心理准备。轻、中度输液症状，无须特殊处理观察稍后时间能否恢复正常，若不能恢复正常则视不同情况给予对症处理，如体温超过39℃可予降温处理如服用对乙酰氨基酚，出现静脉炎可给予热敷或理疗等处理，不必停止使用。若出现比较严重的输液症状如特异质反应造成的血压降低、乏力等休克症状则需要立即停止输液，予以休克抢救。

2.1.6神经系统神经系统不良反应表现有焦虑、抑郁、眩晕、失眠、感觉异常、嗜睡。

应对策略：神经系统包括中枢神经系统和周围神经系统，但是到目前为止对其治疗效果并不理想。由于对所患疾病生物学治疗知识的缺乏和恐惧是接受此项治疗患者的共同心理障碍，所以心理疏导显得尤为重要。建议治疗前对患者进行宣教使患者建立起良好的心态。给予维生素B1、维生素B12等营养神经药物和血管扩张药可能会有所益处。减少用药剂量和用药频率，给予细胞保护剂，可延缓和预防神经毒性发生[6]。

2.1.7呼吸系统呼吸系统不良反应表现有哮喘、咳嗽增多、呼吸困难、鼻出血、肺部疾病、胸腔积液、咽炎、鼻炎、鼻窦炎等。

应对策略：呼吸系统的不良反应属于A型或者临床2类不良反应。据文献报道该类不良反应常见于多次接受单抗类药品治疗的患者。在治疗过程中应区分开是药品的不良反应还是有其他的疾病症状，如果症状有加重的迹象且确定是不良反应，应尽早停用曲妥珠单抗，并尽快使用激素类药品对症治疗。

2.1.8肌肉骨骼表现有关节痛，肌肉疼痛。

应对策略：该类不良反应属于A型或者临床2类不良反应。患者可以根据对疼痛的耐受力选择不治疗或者服用级别不同的镇痛药。

2.2曲妥珠单抗联合其他化疗药品引起的不良反应据药品说明书介绍在未接受过针对转移灶治疗的HER-2过度表达的转移乳腺癌患者中，使用曲妥珠单抗和一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺（AC）；或紫杉醇，两种化疗方案的不良反应发生率≥10%，且本药加化疗组明显高于单用化疗组的不良反应（P≤0.05）。

2.2.1心脏毒性临床实验中观察到曲妥珠单抗治疗的患者中有心功能不全的表现。与曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在曲妥珠单抗与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环

磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（NYHA分级的Ⅲ/Ⅳ）。

在随机临床试验中，中至重度的心功能不全（NYHAⅢ/Ⅳ级）的发生率在本药加一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺治疗的患者中为16%，而用蒽环类/环磷酰胺合用不加曲妥珠单抗治疗的患者中发生率仅为3%。

中至重度的心功能不全（NYHAⅢ/Ⅳ级）的发生率在用曲妥珠单抗加紫杉醇治疗患者中为2%，而紫杉醇单药组为1%。

2006年圣安东尼奥乳腺癌峰会上报道了一项曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2(+)激素敏感性转移性乳腺癌的临床研究结果。该研究共纳入207例患者，比较了单用阿那曲唑或阿那曲唑联合曲妥珠单抗的疗效。治疗毒副反应联合治疗组心脏毒性、Ⅲ～Ⅳ度毒性均高于单独内分泌治疗组。由于激素敏感性乳腺癌患者多为老年患者，因此在使用曲妥珠单抗联合治疗中应全面评估患者的获益和风险，个体化治疗更为适宜[8]。

2007年ASCO会议上报道了NSABP B-31在心脏毒副反应方面5年随访的结果，曲妥珠单抗联合化疗组充血性心力衰竭心脏不良事件发生率3.8%，对照组为0.9%。心脏不良事件发生率与吸烟史、肿瘤部位、是否接受放疗、糖尿病、高脂代谢以及心脏病家族史无关，仅与年龄、高血压、基线左室射血分数(LVEF)相关。年龄<50岁，50～59岁，≥60岁心脏事件发生率分别为2.3%，5.1%，5.4%(P=0.03)。无高血压患者心脏事件发生率为3.0%，合并高血压患者心脏事件发生率为6.8%(P=0.02)。LVEF降低发生率明显增高(P<0.001)，其低谷为接受曲妥珠单抗治疗6～9个月时。建议接受曲妥珠单抗治疗时，即使无心脏病史仍应警惕充血性心力衰竭的发生[8]。

徐扬等通过联合使用曲妥珠单抗和阿霉素对大鼠心脏的影响研究推测联合使用引发心脏毒性的机制可能是因为：蒽环类药物可以引发形成自由基并损伤生物膜，同时产生大量脂质过氧化，最终导致线粒体部分损伤，氧化磷酸化功能障碍，HER-2表达的增加可以减轻阿霉素对心脏的损害，HER-2突变老鼠心脏对阿霉素敏感性的增加，提示可能是抗HER-2抗体加重了心脏的毒副作用[9]。

有研究表明：同时使用蒽环类和曲妥珠单抗者心力衰竭发生率最高，而先接受蒽环类再用曲妥珠单抗者发生率低，但以上两种方案均比单独使用曲妥珠单抗的发生率要高。故建议蒽环类药物不要和曲妥珠单抗同时使用。N-9831研究将使用曲妥珠单抗的患者分为曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用及序贯应用两组，结果显示曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期；同时应用较序贯应用的复发风险还能降低25%。现在曲妥珠单抗联合紫杉醇类常作为HER-2(+)转移性乳腺癌的首选方案，因此建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用。

2.2.2血液毒性WHOⅢ或Ⅳ级血液毒性在用曲妥珠单抗加蒽环类药物和环磷酰胺治疗组患者中的发生率为63%，蒽环/环磷酰胺合用治疗组为62%。两组没有显著性差异，表明其血液毒性主要是蒽环类药物引起氧化性贫血等。

应对策略：①预防性使用硫酸亚铁等口服制剂。②如果情况严重可以使用促红细胞生成素等。③可以输注血液制品。

WHOⅢ或Ⅳ级血液毒性在曲妥珠单抗和紫杉醇合用组的发生率比仅紫杉醇组高（34%对21%），其不良反应主要为紫杉醇引起的骨髓抑制。这一结果很可能是由于曲妥珠单抗+紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长，导致该组患者接受更高总剂量的紫杉醇。

2007年美国肿瘤临床协会(ASCO)年会上报道了BCIRG 007试验的结果。该研究比较了TCH(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)与TH(多西他赛+曲妥珠单抗)的疗效。结果显示TH 组和TCH组在中位肿瘤进展时间、OR、缓解时间和临床受益方面差异均无显著性意义。TCH方案的血小板减少、贫血、腹泻等毒副反应发生率高于TH组，表明曲妥珠单抗联合多西他赛是治疗HER-2(+)晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者进一步受益，反而增加毒副反应[8]。

2.2.3肝肾毒性WHOⅢ或Ⅳ级肝毒性在曲妥珠单抗加蒽环类药加环磷酰胺治疗组患者中的发生率为6%，而蒽环类药/环磷酰胺联合不加曲妥珠单抗组的发生率为8%，未见WHO Ⅲ或Ⅳ级肾毒性反应。

WHOⅢ或Ⅳ级肝毒性在曲妥珠单抗加紫杉醇治疗组的发生率低于单用紫杉醇组（7%比15%），未见WHOⅢ或Ⅳ级肾毒性反应。

2.2.4其他不良反应据曲妥珠单抗的药品说明书介绍合并蒽环类药品，环磷酰胺和紫杉醇引起的不良反应还包括：感染，腹泻，腹水，恶性肿瘤，蜂窝织炎，粘膜疾病，不能评价的反应，脓毒症，猝死，消化，代谢，肌肉骨骼，精神，呼吸，泌尿生殖系统，特殊感官如耳聋，视网膜动脉阻塞等。

由于传统癌症治疗用药选择性差导致不良反应报道很多。如从总体来看以上两种联合应用方案要比单用曲妥珠单抗的不良反应多且严重一些。药品的联合使用导致的不良反应本身就是很复杂的，目前我们对靶向治疗药物的远期不良反应研究和联合用药还在探索阶段。以上两种化疗方案结合曲妥珠单抗的使用可能是化疗药品的不良反应与曲妥珠单抗的不良反应的叠加。

对应策略：常用的化疗药品引起的不良反应如紫杉醇的骨髓抑制和肝肺毒性，蒽环类药品的心脏毒性等可以作为联合用药时基础性预防不良反应的依据。如环磷酰胺容易引起出血性膀胱炎，我们可以在大量联合用药前使用尿路保护剂美司钠。很多不良反应在权衡利弊之后可以采取像上述单药使用曲妥珠单抗引起的不良反应一样或停止使用或对症处理或继续使用等方案。当然联合用药也是可以互相抵消单药使用时容易引发的不良反应，目前曲妥珠单抗联合用药治疗乳腺癌尚未有可以相互抵消不良反应的报道。

曲妥珠单抗作为一种新兴的靶向药物无论是药理作用还是市场前景都将是人们研究的热点，而任何事物都是具有相对正反两面性的，作为医疗工作者我们必须及时了解药品的最新研究进展，保持医药知识的先进性，并有义务对药品的使用进行仔细观察，当出现不良反应时及时正确地应对处理并上报，联合使用使药品最大程度地发挥对人类的积极治疗作用并尽可能地减少不良反应的发生。

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3李晓玲,王育琴.曲妥珠单抗心脏毒性及防治策略[J].药物不良反应杂志,2009,11,(4):257-259

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8任军.乳腺癌的分子靶向治疗[J].中国实用内科杂志,2007,27(24): 1907-1910

9徐扬,何斌,王雅杰,等.Herceptin与阿霉素联合应用对大鼠心脏毒性的研究[J].癌症,2004,23(4):367

（收稿：2011-06-15）

在科技书刊中，数字（特别是阿拉伯数字）使用的频率是很高的，因此，数字用法的正确与否，是否规范统一，是衡量书刊质量高低的的一个重要方面。目前本刊所收到的稿件中存在一些数字使用不当的问题，现将阿拉伯数字及汉字数字的具体用法介绍如下。

1应使用阿拉伯数字的场合

总的原则应是：凡可以使用阿拉伯数字，而且又很得体的地方，均应使用阿拉伯数字。在科技书刊中，主要用于以下场合。1．1公元世纪、年代、年、月、日、时刻如：20世纪90年代，1998－02－15，18：06：25。

1．2物理量量值必须使用阿拉伯数字如：1m（1米），30多V（30多伏）。

1．3非物理量的量词（计数单位）前面的数字如：插了1根管子。

1．4计数的数字如：95％，500余。

1．5元件、仪器型号、样品编号、标准代号及其他序号如：第8天。

1．6文后参考文献（古籍除外）著录中的数字。

2应使用汉字数字的场合

2．1固定词语中作语素的数字如：三氧化二铁，十二指肠，第一作者。

2．2相邻2个数字并列连用表示的概数，且连用的2个数字之间不得加顿号“、”如：一两千米，七八十岁。

2．3带有“几”字的数字表示的概数如：十几，几十万分之一。

2．4中国及世界各国、各民族的非公历纪年如：九月九日重阳节，民国三十五年。

2．5含有月日简称表示事件、节日和其他特定含义的词组中的数字如：“一·二八”事变，五四运动。

2．6古籍参考文献标注中的数字。

科技书刊阿拉伯数字及汉字数字的用法