脂联素的生理功能研究进展

脂联素的生理功能研究进展

黄烈福2010225026

摘要：脂联素是一种由脂肪组织分泌的特异性蛋白质，可通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合而产生多种生理功效。它能促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，参与葡萄糖、脂肪代谢的调节，调控生物体的能量稳态，从而发挥其抗炎，抗糖尿病，抗动脉粥样硬化及增敏胰岛素等作用。现就近年来对脂联素在这些方面取得的研究进展做一综述。

关键词：脂联素；脂联素受体；抗糖尿病；抗动脉粥样硬化

引言

越来越多的研究表明，脂肪组织的功能绝不仅仅是储存能量，同时它也是非常活跃的内分泌器官。脂肪细胞可分泌瘦素（1eptin)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)、抵抗素（resistin）和脂联素（adiponectin）等物质。其中，脂联素在调节内皮功能、免疫功能、糖脂代谢，抗胰岛素抵抗及动脉粥样硬化等过程中发挥着极其重要的作用[1]。现仅就目前有关脂联素的研究进展综述如下。

1脂联素的结构及受体

1.1脂联素

脂联素也被称为apM1（脂肪组织最丰富的基因转录产物）、Acrp30（30KDa 脂肪补体相关蛋白）、GBP28（28KDa明胶结合蛋白）或AdipoQ，人类脂联素基因是单拷贝基因，由apM1mRNA编码，位于染色体3q27上，由3个外显子和2个内含子组成[2]。其在外周脂肪组织的表达要多于在内脏脂肪组织的表达。人的脂联素含有244个氨基酸（鼠的脂联素含247个氨基酸），包括N-端信号肽（约18个氨基酸，无跨膜疏水区）、C端一串芳香族氨基酸球状序列（约137个氨基酸）、N端一段特异的非胶原序列（约23个氨基酸）、其后紧接着一段类似胶原的G-X-Y3氨基酸重复序列（约66个氨基酸）。翻译后修饰为8种不同的同源蛋白[1]。胰蛋白酶裂解后得到C端球形结构域，是脂联素蛋白活性的关键部位，而且与胶原Ⅷ、Ⅹ、补体c1q和TNF-α家族具有结构同源性。该蛋白胶原化区域4个赖氨酸（Lys68，71，80，104）的羟基化和糖基化与脂联素的胰岛素增敏作用

有密切关系。

脂联素的活性形式主要以球形结构域和全长型结构域来区分，脂联素球形结构域比全长脂联素能更有效地改善胰岛素抵抗和增加脂肪酸氧化。近来报道[3]，脂联素球形结构域和全长脂联素的三聚体可能在脂联素对骨骼肌细胞的腺苷酸活化蛋白激酶途径的刺激效应中起重要作用，而全长脂联素的三聚体、六聚体和更大相对分子质量的低聚体是肝细胞中腺苷酸活化蛋白激酶途径的主要激活物。脂肪细胞中存在的是脂联素单体,单体只有形成多聚体后才能被分泌至细胞外,发挥生物学作用。两个单体通过二硫键结合成二聚体,然后再与一个单体非共价结合组成三聚体、六聚体或高分子量多聚体[5]。其血浆的浓度为5-30μg∕ml，约占总血浆蛋白的0.01%[4]。大脑内皮细胞不分泌脂联素，但可以表达脂联素受体。

1.2脂联素受体(AdipoR)

Yamauchi等[6]的研究于2003年2月首次从人的骨骼肌细胞克隆出两类脂联素受体基因，并分别命名为AdipoR1和AdipoR2。Yamauchi等(2003)研究证实AdipoRl和AdipoR2都包含7个跨膜结构域蛋白，氨基端在细胞内部，羧基端在细胞外部，与G蛋白偶联受体家族的布局相反，而且还能激活PPARα，AMPK，p38MAPK(Philip等,2001)等信号分子，所以，它们将可能成为一类新型的细胞表面受体家族。近年的研究发现[5]，AdipoRl的mRNA在骨骼肌中有丰富表达，其表达产物对脂联素球形结构域是一个高亲合力受体，但对全长脂联素却是一个低亲和力受体，而AdipoR2主要在肝中表达最丰富，其表达产物对全长脂联素和球形脂联素都是一个中度亲和力受体(Yamauchi等，2003)。2004年Hug[7]用分子克隆技术得出结论T-钙粘蛋白（T-cadherin）是脂联素的又一受体，T-cadherin 与脂联素在同一组织中被发现，其免疫组化定位与脂联素的定位十分相似。且T-cadherin是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，不与脂联素球状结构域、脂联素三聚体结合。

2脂联素分泌的调节

同其它许多蛋白因子一样，脂联素的分泌也受多种因素的影响。体内体外的试验[3]都证明胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物可刺激adiponectin的分泌，即使是胰岛素敏感的患者使用TZDs类药物2周后仍然可使血浆adiponectin浓度升高130％。在3T3-L1脂肪细胞里，生长激素(GH)可增加

脂联素的表达水平，且呈时间依赖性[23]。长时间暴露在TNF-a、IL-6/sIL-6R、IL-1b 和IFN-g条件下，脱脂中的脂肪细胞脂联素的分泌总量会减少，但不影响各亚型之间比例的分配。Chen等[4]对3T3-L1脂肪细胞进行定量PCR研究发现，低氧显著抑制脂联素mRNA的表达及蛋白质的分泌。徐群等[11]通过实验证明糖基化终末产物能够通过抑制3T3-L1脂肪细胞脂联素mRNA的合成，进而能抑制脂联素的分泌。李志刚等[22]通过实验证明TNF-α能直接抑制脂肪细胞中脂联素mRNA 的表达，并导致脂联素水平的下降。β-肾上腺能激动剂在体外能抑制人和小鼠脂肪细胞中adiponectin的mRNA水平，糖皮质激素可以降低3T3-Ll细胞中adiponectin的分泌和mRNA的水平[3]。Nishizawa等[3]的研究则发现男性血浆adiponectin的水平较女性低，并认为造成这种性别差异的原因是雄激素对脂肪细胞表达adiponectin的抑制。

3脂联素的生理功能

3.1抗炎、抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）其本身也是一种炎症过程。它的发生发展涉及到内皮细胞、单核巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞及炎症反应。脂联素几乎与AS所有的病理过程都相关，通过多个环节发挥抗AS作用[10]。

3.1.1保护血管内皮细胞

血管内皮细胞结构和功能的损伤是AS发生的始动因素。研究显示[9]，在血管成形术造成损伤的血管内皮及内皮间隙有脂联素聚集，而损伤周围完整的内皮及内皮间隙却找不到脂联素，这表明脂联素参与血管修复。原核表达的脂联素能抑制内皮细胞表达血管内皮黏附分子-1（VCAM-1）及细胞间黏附分子-1（ICA-M-1），抑制单核细胞在损伤的血管内皮细胞表面的黏附，从而有效抑制AS的形成[10]。脂联素通过激活环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制TNF-а介导的核因子-kB（NF-kB）的抑制分子的快速磷酸化及降解，并随后抑制NF-kB的活化，来减轻内皮细胞的炎症反应，但不影响TNF-а介导的其它途径的磷酸化[12]。体外研究[13]发现，脂联素可以通过调节热休克蛋白90(HSP90)而促进内皮型一氧化氮合酶(eNOs)的活性，使一氧化氮(NO)生成增加，从而起到保护血管内皮的作用。另有研究[11]表明，血浆脂联素水平随AS的发展呈进行性

下降，低脂联素血症是AS发生发展的独立危险因素。

3.1.2抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移

平滑肌细胞的增殖和迁移是AS发生发展的重要环节。Matsuda等[11]对脂联素缺乏鼠的平滑肌细胞进行培养，发现脂联素可减弱血小板源性生长因子（PDGF）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等生长因子诱导的平滑肌细胞的DNA合成，从而抑制平滑肌细胞增殖、迁移。脂联素基因敲除小鼠的动脉经机械损伤后，血管平滑肌细胞增殖增加，新生血管内膜明显增厚，但当通过重组腺病毒感染而补充fAd时，新生膜增厚便会被抑制[9]。此外，脂联素可以和损伤的血管内皮细胞表面的基质蛋白，如胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等结合，抑制损伤的血管内皮细胞表达HB-EGF，抑制平滑肌细胞增殖、迁移[11]。脂联素也可通过直接与血小板衍生生长因子（PDGF）-BB结合而抑制其介导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移[8]。

3.1.3抑制巨噬细胞摄取LDL，影响泡沫细胞形成

脂质在巨噬细胞的过度聚集和泡沫细胞形成在AS的发生发展中发挥着重要作用。血中低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下间隙，并被内皮细胞和平滑肌细胞释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL），然后吸引循环中的单核细胞在内皮下聚集并分化为巨噬细胞，巨噬细胞表面含有ox-LDL 的受体CD36，能够摄取ox-LDL，形成泡沫细胞。泡沫细胞通过抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，引起炎症反应并刺激活性氧（ROS）的产生，从而最终导致动脉粥样硬化的形成[9]。脂联素通过抑制巨噬细胞表面A型清道夫受体的表达及脂质沉积，从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变[14]。Ouchi等[12]也发现，脂联素能抑制单核细胞的黏附，粒细胞的分化，巨噬细胞因子的产生和胞吞作用，从而抑制巨噬细胞的生成。另外，脂联素还能抑制成熟巨噬细胞的功能，该作用不是杀灭巨噬细胞，而是通过Clq受体使巨噬细胞吞噬功能降低。脂联素也可以诱导人的白细胞产生抗炎细胞因子白细胞介素IL-10，下调人巨噬细胞中前炎性细胞因子干扰素-γ(IFM-γ)的产生[15]。

3.2增敏胰岛素

胰岛素抵抗（IR）的定义：体内正常量的胰岛素无法产生正常的生物学效应,

或发挥正常生物学效应需要超过正常量的胰岛素。胰岛素抵抗的机制十分复杂，表现出明显的异质性[17]。目前，认为胰岛素改善胰岛素敏感性的机制有如下几点：①脂联素是通过促进胰岛素诱导的胰岛素受体酪氨酸的磷酸化而提高胰岛素敏感性；②直接促进胰岛素受体及受体后水平信号转导来提高胰岛素敏感性；③抑制糖异生，通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的活性，增强胰岛素对肝细胞内糖异生和肝糖输出的抑制作用；④抑制脂肪组织TNF-а信号转导，TNF-а与血浆脂联素呈负相关，TNF-а活性减少可改善胰岛素敏感性[17]；

⑤脂联素通过5-AMP活化蛋白激酶磷酸化作用，增加肌细胞对葡萄糖和游离脂肪酸的摄取和氧化，来达到升高胰岛素敏感性的目的[16]。

3.3对抗Ⅱ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病（T2DM）的基本特点为具有从IR为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴IR。因为脂联素可以有效的增敏胰岛素，因此脂联素与

T2DM的发生发展有着及其密切的联系。动物实验结果[20]显示，脂联素缺乏的大鼠其肌细胞胰岛素受体底物-1(IR-1)介导的信号传导功能降低，证明脂联素具有增加胰岛素敏感性、促进糖代谢作用，因此被认为是具有抗糖尿病作用的一种新激素。王涤非[18]等的实验证明，高浓度的APN在糖尿病发病中具有保护作用，APN水平降低预示着高胰岛素血症和高血糖的发生。Hotta等[19]的研究结果也表明，低血清脂联素水平可导致IR和糖尿病。Kubota等[19]证实脂联素能拮抗IR，补充外源性的脂联素可明显减轻IR和改善糖耐量异常。另一项前瞻性纵向研究[21]表明在肥胖早期，血浆脂联素浓度即开始下降，且发生2型糖尿病后持续下降。Spranger等[21]进一步研究发现，在健康的个体，血浆脂联素水平可作为预测将来发生糖尿病的一个独立因子，将来发生糖尿病比未发生糖尿病者血浆脂联素低。吕莉等[19]的研究也说明了血清脂联素水平在肥胖、糖耐量减低患者降低，糖尿病患者减低更明显；血清脂联素水平和空腹血糖（FBG）、胰岛素抵抗指数（IRI）、腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等相关，提示脂联素是联系肥胖、IR与T2DM的纽带。

3.4其它生理功能

Francisca等[24]的研究说明，内源或外源的脂联素可能通过调节神经内分泌的方式来控制生长激素细胞和促性腺激素细胞。Sandra等[25]通过实验证明脂联素可

以刺激卵巢细胞的基因表达。在冠心病患者中，脂联素水平的高低与急性冠状动脉综合症也有着诸多联系。Konstantinos等[26]在对希腊人群的研究中，发现高血浆浓度的脂联素可以减少前列腺癌发生的危险性。Koji等[27]通过对鼠的实验证明高浓度的脂联素可以直接作用于管脉系统来改善肥胖相关的高血压，脂联素补充给药法是一种潜在可行的对抗高血压的方法。Ruby等[28]的实验证明脂联素可以增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达来产生抗凝血的作用。另外，脂联素与神经、内分泌系统还有着许多直接或间接的复杂的联系，有一些相互作用的机制还需进一步阐明。

4脂联素的应用前景

综上所述，脂联素作为脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，具有很大的潜力，在抗炎，抗糖尿病，抗动脉粥样硬化及增敏胰岛素等方面都起到了及其重要的作用。因此，对脂联素的研究具有十分重要的意义，可能为治疗上述疾病提供全新的手段，但许多作用机制仍待进一步精确阐述。

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