P-gp多药耐药性蛋白转运体资料

P-g p多药耐药性蛋白

转运体

P-gp多药耐药性蛋白转运体

摘要：P-糖蛋白（P-gp）是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。P-糖蛋白的表达与肿瘤细胞的多药耐药密切相关，是导致肿瘤失败的主要原因。P 糖蛋白的作用分子比较多，有不同的作用机制及作用效果。调节P-糖蛋白，在临床上有重要的作用，逆转P-gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。

关键字：P-gp；多药耐药；肿瘤；药物；转运体

正文

P-糖蛋白（P-gp）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能，是能量依赖性转运蛋白，能将许多不同的化合物转出细胞外。P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。P-gp既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。P-gp在正常人体血液，脑脊液中有少量表达，在心脏、睾丸、胎盘、肾上腺皮质、部分免疫细胞、脉络丛上皮细胞、膀胱上皮细胞均发现有P-gp的分布。P-gp以能量依赖性的方式将药物泵出细胞外，减少药物转运进入细胞内从而使细胞内蓄积药物减少。此外，还可使细胞内药物再分布而进一步减少作用靶点部位的药物浓度。有研究指出，P-gp可能通过一些信号通路参与了肿瘤多药耐药的发生，如阻断P13K／AKT信号通路可增强人结肠癌耐药细胞的药物敏感性，抑制p-Akt和p-13k的磷酸化表达水平，可以逆转P-gp介导的结肠癌多药耐药。也有研究发现，P糖蛋白广泛存在于正常的组织和器官，参与药物和内外毒素的吸收、分布和排泄，行使解读和防御保护的功能，因此可以通过移植P糖蛋白基因有效的降低经济鱼类、虾类等水产品和经济作物中有毒污染的积累，对保护人类健康有着重要的意义。

肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance gene MDR)是肿瘤耐药的主要机制之一，是导致机体多种恶性肿瘤化疗失败的主要原因，P-gp是肿瘤多药耐药的标志物。产生肿瘤多药耐药的原因很多，如通过细胞膜泵将药物泵出细胞外，对药物诱导的细胞凋亡的抑制作用，对药物作用靶点的分子修复作用，对细胞内积聚的药物的重新分配，一些生物化疗方面的改变等。MDR是指肿瘤细胞不仅可以对同类型的抗肿瘤药物产生耐药而且对未接触过的结构不同作用机制各异的其他抗肿瘤药物也可产生交叉耐药,P-gp是MDR1基因编码的一种能量依赖性药物排除泵与抗癌多药耐药表型及临床化疗效果密切相关它是一系列复杂的疏水化合物底物的转运者。可介导植物碱类紫杉醇等抗癌药物的耐药。众多研究结果证实,P-gp是多药耐药机制的标志由它介导的耐药途径称为经典的耐药途径。肿瘤细胞通过ATP介导的转运蛋白将化疗药物泵出细胞外，这是目前公认的MDR最主要的机制。产生耐药有两种机制：第一，对第一次化疗产生的耐药天然性耐药；第二，在化疗过程中产生耐药的获得性耐药。化疗前MDR 高表达的肿瘤，其化疗作用往往不理想，化疗前MDR低表达的肿瘤，对化疗有较好的效

果，化疗后高表达的肿瘤与肿瘤的疗效及复发有关，如非霍奇金病，急淋、慢淋等。有资料报道，复发和难治的白血病其P-gp表达增加。

P-糖蛋白可以作用于成千上百种大大小小的分子，其处理的分子的大小从几十到几百不等。这些分子大多是一些疏水的，极少在细胞膜上存在的一些物质，包括许多有害物质，而且还包括一些很重要的物质，如环孢菌素和抗癌药物之类。P-糖蛋白存在多种亚型,它们由相关基因编码,具有70%同源序列.在人类,P-糖蛋白由2个多药耐药基因编码：MDR1和

MDR3(也称为MDR2)，均位于7号染色体的长臂(7q21)，其中，MDR1与多药耐药有关；MDR3主要编码卵磷脂移位酶，参与卵磷脂向胆汁的转运过程在特定的情况下，MDR3也可以选择性地转运MDR1的底物，但是其转运量非常小。P-gp是MDRl表达的膜蛋白，是ATP 依赖性的膜转运蛋白系列家族中被研究最多的一种膜蛋白，由1280个氨基酸组成，主要位于细胞膜，其中小部分位于内质网和高尔基体中，由两个同源部分组成，每部分均含有6个疏水跨膜区和1个ATP结合位点，是ATP依赖性药物输出泵。通过ATP水解提供能量而主动将抗肿瘤药物及疏水亲脂性化合物转运至细胞外，致细胞内药物浓度低于杀伤浓度而导致肿瘤耐药的发生。

P-糖蛋白介导的底物转运存在饱和性，而且对渗透压敏感，需要依靠ATP水解释能形成底物的浓度梯度。同时即使在没有底物存在的情况下，P-糖蛋白仍表现有较高水平的ATP酶活性，提示底物转运与ATP酶并不存在必然的偶联，但是，与底物结合后，ATP酶的活性可以提高3～4倍，有时甚至是20倍。底物所致ATP酶活性的改变是双向性的。有一些物质在低浓度时可以增强ATP酶的活性，而在高浓度时则起抑制作用，另一些物质对ATP酶的增强作用存在浓度依赖性.底物的转运速率和ATP酶的活性与底物和P-糖蛋白之间形成的氢键有关，即形成的氢键越弱，转运速率越快，形成的氢键越强转运速率越慢。底物所致的ATP 酶活性改变还具有细胞和种属的特异性。P-糖蛋白每转运1个底物需要水解2～3分子ATP。

中药及其化学成分对P-gp作用的研究，越来越广泛，也越来越深入。对P-gp表达或活性的抑制，可降低或逆转肿瘤耐药，中药或其化学成分经P-gp渠道逆转肿瘤耐药的研究成果大量研究数据显示，中药或其化学成分通过抑制P-gp可以反转肿瘤细胞的MDR，展现出较好的应用前景。据P-gp在肿瘤MDR中作原理用中药及其化学成分对其的抑制作用相关资料进行分析论述结果P-gp底物的细胞外排作用使底物细胞内浓度降低其底物的广泛性导致肿瘤细胞对底物的抗肿瘤药耐药部分中药及其化学成分对P-gp有抑制作用，实验研究显示一些中药化学成分可逆转P-gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。

P-gp为能量依赖底物外向转运泵，能将底物转运出细胞降低细胞内底物浓度，属ATP转运酶，目前临床部分常用的肿瘤化疗药品是其底物，如紫杉醇、阿霉素等。研究揭示，P-gp 的表达和活性与肿瘤耐药及预后极其相关，因此，从抑制P-gp表达和活性的角度逆转其引起的耐药，将促进肿瘤化疗治疗效果的提升。部分中药及其化学成分对P-gp的抑制作用已被实验研究证实。

多药耐药与P-糖蛋白肿瘤对一种抗肿瘤药物耐药的同时，对其他结构及作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药，而呈现多药耐药(MDR)现象，编码P-糖蛋白的MDR基因是第一个被发现的多药耐药基因，导致耐药与P-gp在肿瘤细胞内过度表达有关。P-gp利用ATP 水解释放的能量，将底物从细胞内转运出细胞外，导致抗肿瘤药物在肿瘤细胞内的积累减少，而产生耐药性。P-gp底物非常广泛，目前临床常用的部分抗肿瘤药，如：紫杉醇、阿霉素等药物均是其底物，由于P-gp对其底物外排作用没有选择性，而使P-gp在肿瘤细胞内过度表达产生的耐药呈现多药耐药特性。

肿瘤化疗治疗是目前肿瘤治疗的最重要手段，由于肿瘤多药耐药，降低化疗治疗效果甚至导致了治疗失败。因此，逆转肿瘤多药耐药，对提高肿瘤患者生存率及生存质量，具有重大的临床意义。我国虽然是中药使用最大的国家，对中药现代药理学方面的研究，却不是投入最大的国家之一，大量研究表明中药及其化学成分对P-糖蛋白相关的抑制作用，显示了其在逆转肿瘤多药耐药方面的应用前景。因此，重视中药及其化学成分逆转肿瘤耐药的研究开发，将提高肿瘤生存率将而造福于社会。

细胞的增殖与凋亡失衡是肿瘤发生的重要机制之一，并且与肿瘤的发展、复发、转移密切相关。研究表明乳腺癌的发生、发展与多种凋亡基因及凋亡抑制基因表达异常密切相关。Fas/FasL作为可直接启动细胞凋亡的重要信号传导途径，其表达调控的紊乱可导致乳腺癌细胞凋亡抑制，在乳腺癌的发生、发展中起到重要作用，乳腺癌的多药耐药的产生亦与Fas介导的凋亡异常有关，而P-gp的过度表达是引起肿瘤多药耐药的主要机制。乳腺癌组织中P-gp 阳性表达率明显高于癌旁正常乳腺组织，且乳腺癌组织P-gp表达与肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、ER、PR表达、临床分期等均无相关性，P-gp高表达可能与乳腺癌的发生有关，肿瘤细胞多药耐药性的形成是一个多基因调节的过程，其中凋亡基因异常或凋亡抑制基因过表达可能参与多药耐药过程。诱导恶性肿瘤细胞凋亡是化疗药物发挥肿瘤杀伤作用的重要机制。结果显示浸润性乳腺癌组织中P-gp表达与Fas表达呈明显负相关，提示浸润性乳腺癌中Fas介导的凋亡异常可能参与了多药耐药的形成过程等多药耐药蛋白在肝癌中的协同表达。

糖蛋白／MDRl基因检测的意义及应用。预测患者对化疗药物敏感性，有针对性地选择最有效的化疗药物，避免盲目用药；在化疗过程中，对MDRI基因表达进行动态监测，若发现进行性增高，提示获得性多药耐药的发生，应根据情况及时调整治疗方案。因实体瘤组织不能多次留取，因此临床现己开展采用外周血或腹水标木代替肿瘤组织来动态监测其MDRl 基因表达以指导临床治疗；在进行化疗之前，如观察到P-gp／MDRl基因呈高表达，提示患者体内存在内在性多药耐药，可考虑使用逆转MDR的药物，增加化疗药物的敏感性；治疗前或疗过程中，对MDRl基因进行监测，可以预测肿瘤对治疗的反应、复发、转移等转归；在肿瘤化疗中通过MDRl基因导入骨髓造血干细胞用于预防抗癌药物对骨髓造血功能的伤害；MDRl基因治疗①MDRI载体可用于其他非选择性基因导入免疫系统的细胞或其他助于治

疗肿瘤的细胞如CTL细胞；②将MDRl基因转染其他类型的细胞使它合成分泌一些物质而减轻肿瘤相关的并发症或减低肿瘤细胞局部浸润或转移的能力；③MDRI基因可用于修饰肿瘤细胞木身使其免疫原性增加或促其分泌细胞因子加强免疫反应；④由于造血细胞表达P-gP在体内具有选择优势，这将有助于造血系统疾病的体细胞基因治疗。

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