氯离子通道研究进展

氯离子通道研究进展

刘雅妮;张会然;赵晨;黄东阳;杜雨薇;张海林

【摘要】氯离子是体内最重要最丰富的阴离子，它进出细胞的过程，除了与氯离子相关的一些转运体主动转运有关外，经过阴离子通道进行转运是重要方式之一。氯离子通道组织分布广泛，参与了众多的生理过程：包括细胞体积的调节、膜电位的稳定性调节、信号转导以及跨上皮运输等。该文重点综述了钙激活氯通道和容积调节氯通道的生理功能及分子基础，简单介绍了电压门控氯通道、囊性纤维跨膜电导转运体及配体门控氯通道。%Chloride is the most abundant anion in all organisms. Chloride channel,besides some active transporters,is one of the important pathways which allow chloride to go through the cell membrane. Chloride channels are probably present in every cell,from bacteria to mammals. Their physiological tasks include but not limited to cell volume regulation,stabilization of the membrane potential,signal transduction and transepithelial transporting. This review focus on the physiological functions and molecular identity of calcium activated chloride channels and volume regulated chloride channels,and also review briefly on voltage gated chloride channels, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and ligand gated chloride channels.

【期刊名称】《神经药理学报》

【年(卷),期】2015(005)004

【总页数】10页(P33-42)

【关键词】氯离子;通道;钙激活氯通道;TMEM16A;Bestrophin1;容积调节氯通道【作者】刘雅妮;张会然;赵晨;黄东阳;杜雨薇;张海林

【作者单位】河北医科大学药理教研室，石家庄，050017，中国; 北京军事医学

科学院军事认知与脑科学中心，北京，100850，中国;河北医科大学第二医院呼吸科，石家庄，050000，中国;河北医科大学药理教研室，石家庄，050017，中国;河北医科大学药理教研室，石家庄，050017，中国;河北医科大学药理教研室，石家庄，050017，中国;河北医科大学药理教研室，石家庄，050017，中国

【正文语种】中文

【中图分类】Q26;R962

氯离子是生物体内含量最为丰富的阴离子。氯离子进出细胞除了依靠继发性主动转运机制（如K+-Cl-外向共转运、Na+-K+-2Cl-内向共转运以及Cl--HCO-3逆向

交换等）外，还可以通过氯离子通道。氯离子通道广泛分布于有机体的细胞膜和细胞器膜，具有重要的生理病理学意义。目前根据通道激活方式将氯通道分为5类：①电压依赖氯通道（chloride channel of the CLC gene family，ClC）；②囊性纤维跨膜电导调节体（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）；③钙激活氯通道（Ca2+-activated Cl-channels，CaCCs）；④容积调控性氯离子通道（volume regulated chloride channels，VRCC）；⑤配体门控氯通道（ligand gated chloride channels）。本文将对氯通道的研究进展进行综述，主要介绍CaCCs和VRCC的生理功能、分子基础以及与疾病的关系等，简要介绍ClC、CFTR以及配体门控氯通道。

钙激活氯通道（CaCCs）最初发现于爪蟾的卵母细胞中［1］，胞质内钙离子浓度（［Ca2+］i）的升高引起CaCCs的开放，使膜发生去极化，进而抑制多精受精。

CaCCs广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、甚至血细胞等非兴奋性细胞，及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等兴奋性细胞，具有重要的生理学意义，随着近些年分子基础的确定，引起越来越多研究者的兴趣。在此，侧重对CaCCs的生理功能、分子基础、药理学调节剂以及与疾病的关系进行介绍。

1.1 CaCCs的生理功能

CaCCs组织分布广泛，参与了众多的生理过程，包括上皮细胞的分泌、嗅觉转导、平滑肌收缩以及心肌和神经系统兴奋。CaCCs在不同的组织中发挥着重要的生理

作用，如CaCCs可调节分泌细胞中水的流出。唾液腺，泪腺以及胰腺的腺泡细胞

都是高度极化的［2-3］，并以CaCCs依赖的形式从顶端分泌液体［4］。氯离子通过阳离子-Cl-共转运蛋白进入细胞，而此转运体是与Cl--HCO3-交换体偶联的。随着刺激和细胞内的［Ca2+］i增加，CaCCs开放并促进氯离子通过CaCCs流出细胞，为水分子的流动提供了渗透动力［3］。

脊椎动物青蛙［5］，大鼠［6］，蝾螈［7］的嗅觉感受器神经元中都有CaCCs

的表达。CaCCs对嗅觉刺激的信号传导起重要作用。气味会结合并激活嗅觉感受

器神经元纤毛膜上的G蛋白偶联受体［8］。这些受体激活腺苷酸环化酶，产生cAMP并打开环核苷酸门控的通道，使Na+和Ca2+内流。这样就导致膜的去极化，使细胞纤毛内的［Ca2+］i升高，从而激活CaCCs。氯离子的外流（内向电流）使细胞膜进一步去极化。除了嗅觉相关的神经元以外，在多种神经元都能检测到CaCCs的表达，如背跟神经节（dorsal root ganglia，DRG）神经元、脊髓神经元等［2］。CaCCs在神经元中的功能还不是十分确定，约45%～90%的躯体

感觉神经元，如感受皮肤温度、触觉、肌张力、疼痛的神经元，都有CaCCs的表

达［9-10］。它们在动作电位的复极化，膜振荡行为中起关键作用。

在多种的平滑肌细胞中都能检测到CaCCs的表达［11］，CaCCs开放会导致细胞膜去极化，进一步激活电压门控钙通道（voltage gated calcium channels，

VGCCs），进而引发肌肉收缩。引起CaCCs开放的原因仍然未知，但是通道可以被激动剂诱发的细胞内钙升高而激活［11］。在平滑肌细胞，钙库释放钙离子

（钙火花）引起的细胞内钙升高会激活CaCCs。CaCCs开放能产生一个瞬时的内向电流，从而导致平滑肌细胞节律性收缩的增强［12］。

另外，CaCCs在多种生物的心肌动作电位去极化过程中也发挥了重要作用［2］。在心肌细胞中，短暂的外向电流Ito2和Ito1对复极化的初相作用重大。CaCCs

激活可产生Ito2，从而导致膜去极化或复极化。在膜电位正于氯离子平衡电位时，钙-氯电流（ICl.Ca）为外向电流，氯离子内流，使膜电位变负，细胞膜复极化。

相反，在膜电位负于氯离子平衡电位时，氯离子外流，细胞膜去极化。因此，ICl.Ca能加速去极化和早后除极。

1.2 钙激活氯通道的分子基础

对于CaCCs的分子基础，曾有几个候选基因。第一个是CLCA（Ca2+-activated Cl-channel family），它是从牛的气管中分离得到的蛋白［13］。编码各种CLCA蛋白的cDNA转染多种细胞系均能诱发钙依赖的电流，但与经典CaCCs电流的电压依赖性和钙依赖性均不同。后续研究［14-15］表明CLCA蛋白是细胞黏附分子，可黏附在细胞表面或被分泌到细胞间质中。虽然CLCA不是钙依赖氯通

道的分子基础，但其“钙依赖氯通道”首字母缩写还是被保留了下来。ClC-3是CaCCs的另一个候选者。但是ClC-3产生的电流缺少电压依赖性和钙依赖性

［16-17］，而CaCCs是可被Ca2+直接激活的。ClC-3还被报道与细胞容积激活的氯通道活性有关，但是ClC-3敲除小鼠有正常的Ca2+和容积激活的氯电导［18］。

Bestrophins最初是作为卵黄斑营养不良的相关蛋白发现的，是CaCCs的另一个

候选者［19-20］。与经典的天然CaCCs相比，Bestrophins介导的氯电流对

Ca2+具有不同的亲和力，另外电压依赖性和对抑制剂的敏感性也不同［21］。后

续一系列研究［22-23］证明Bestrophins家族中的Bestrophin1也是CaCCs的分子基础。Bestrophin1主要表达于视网膜色素上皮细胞基底外侧［24］，介导

钙激活氯电流。另外，Bestrophin1在很多感觉神经元中也有检测到，并介导钙

激活氯电流［25］。2014年末一篇文章报道鸡的Bestrophin1的高分辨结构为

一种氯离子通道，并且得到了该通道Ca2+的结合位点［26］。如Fig.1所示［26］，Bestrophin1是四次跨膜蛋白，5个Bestrophin1亚基以对称的方式形

成一个长约70～95 Å的中心轴，是离子通过通道的唯一孔道。中间的Ca2+卡环（如Fig.1A）结构类似于我们熟知的EF-hand和钙碗（Ca2+bowl）结构，文中指出在通道孔中至少有15个阳离子结合位点，而颈部（如Fig.1B）的疏水基团可能是通道的门控所在。

2008年，三个研究小组几乎同时报道TMEM16A参与构成了CaCCs［27-29］。自此，关于TMEM16家族蛋白的研究报道层出不穷。TMEM16A是拥有10个成员（TMEM16A-16K）蛋白的TMEM16家族的一员，具有8跨膜结构，与其他

已知离子通道几乎没有同源性［30-31］。而在TMEM16A结构中并没有发现经

典的Ca2+结合位点，目前对TMEM16A的结构和门控机制尚不清楚。后续研究

证明TMEM16家族另一蛋白TMEM16B也参与构成了CaCCs［32-33］。最近

的研究发现TMEM16A在细胞膜上是以同源二聚体的形式存在的，且二聚体十分

稳定，不受Ca2+也不受细胞骨架的影响［34-35］。而最近一项在真菌

TMEM16上的研究表明，真菌TMEM16（nhTMEM16）具有10跨膜结构而非8跨膜［36］。TMEM16A/TMEM16B作为CaCCs的分子基础已然得到公认，对

其结晶结构及其Ca2+结合位点、孔区、门控机制的研究也颇多［37-39］，但目前仍未明确［25］，还需进一步研究。

1.3 钙激活氯通道的药理学调节剂

特异的阻断剂对于认识离子通道的生理学特性和从混合电流中分离特性电流是必不

可少的。阻断剂还是确定孔道结构、分析组织分布、提纯通道蛋白的有效工具。目前还没有发现CaCCs特异性阻断剂，常用的氯通道阻断剂有尼氟灭酸（niflumic acid，NFA），氟芬那酸（flufenamic acid，FFA）、5-硝基-2-（3-苯丙胺）苯甲酸5-nitro-2-（3-phenylpropylamino）-benzoic acid，NPPB）、鞣酸（tannic acid，TA）、4，4'-二异硫氰酰- 2，2'-二磺酸（4，4'-diisothiocyanatostilbene-2，2'-disulfonicacid，DIDS）、A9C、DPC、CaCCinh-A01以及T16Ainh-A01等［40-42］。大多数阻断剂要很高的浓度才

能完全抑制氯电流，而且可能引起副作用。例如：NFA和DIDS可阻断容积激活

阴离子通道（volume-regulated anion channel，VRAC）；FFA和NFA可激活钙依赖性的K+通道；NPPB可阻断非洲爪蟾卵母细胞中内源性的K+通道；NFA、NPPB和FFA在某些细胞中还可以升高细胞内［Ca2+］i；DIDS还可增加由辣椒素（capsaicin）诱发的TRPV1电流［43］。MONNA［44］是最新发现的一种

小分子化合物，能相对特异且高效的抑制TMEM16A电流。文章报道MONNA

抑制TMEM16A电流的半数有效浓度仅为0.08 μmol·L-1，100 μmol·L-1时几乎全部抑制；MONNA对Bestrophin1、ClC-2以及CFTR均无明显作用。本实验

室选择了7种常用阻断剂，系统分析比较了其对TMEM16A和Bestrophin1电流的效能效价，其中发现两个药物NFA和DIDS对TMEM16A和Bestrophin1电

流作用几乎完全相反。NFA对TMEM16A （IC50of 7.40±0.95 μmol·L-1）的选

择性远高于Bestrophin1 （IC50of 102.19±15.05 μmol·L-1）；而DIDS对Bestrophin1（IC50of 3.93±0.73 μmol·L-1）的选择性远高于TMEM16A

（IC50of 548.86±25.57 μmol·L-1）［45］。虽然研究取得了一定的进展，但是研发筛选高效选择性CaCCs的调节剂刻不容缓。

A：Overall structure of BEST1cryst. The perspective is from within the membrane，with subunits coloured individually，a-helices depicted as

cylinders，and approximate boundaries of the membrane indicated. The boxed region highlights a Ca2+clasp with bound Ca2+（teal sphere）. B：Ion pore. Within a ribbon representation of three subunits of BEST1 （two

in the foreground are removed） is a representation （grey colour） of the minimal radial distance from the centre of the pore to the nearest van der Waals protein contact. Secondary structural elements are coloured according to their four segments （S1，blue；S2，green；S3，yellow；S4 and C-terminal tail，red）.（

1.4 与疾病的关系

TMEM16A发现以来，应用诊断治疗的研究取得了令人兴奋的进展。如因为其在

星形胶质细胞（interstitial cell of Cajal，ICC）中的高表达，TMEM16A染色可

以检测胃肠功能紊乱中表现出的ICC衰竭，可替代其他非特异的ICC标记［46］。在药物筛选方面，TMEM16A可以直接作为靶点设计开放剂，或者设计使［Ca2+］i增加来间接激活TMEM16A通道的开放剂。事实上，已经有两个药物正在进行囊性纤维化病人的临床试验［47］。一个是INS37217，可激活细胞顶膜嘌呤能受

体（P2Y2），使细胞内钙释放从而激活TMEM16A。另外一个是抗生素duramycin，它可在细胞膜上产生Ca2+可通透的孔，使得Ca2+进入细胞，进而诱发细胞内钙库释放Ca2+从而激活TMEM16A。TMEM16A研究越深，越来越

多的用途就会被逐渐发现。

TMEM16A在很多癌症组织中高表达［48］，在它被发现是CaCCs的分子基础前就得到了很多的关注。TMEM16A的表达和癌肿瘤细胞转移过程相关，如果用RNAi的技术降低TMEM16A的表达水平或通道阻断剂都会抑制培养的肿瘤细胞

的迁移［49］。

细胞容积调节是一种细胞维持自身内环境稳态的基本机制。当细胞暴露在低渗环境

中时，细胞会首先肿胀，然后引发一种叫做调节性体积减小（regulatory volume decrease，RVD）的方式来恢复细胞的体积。这一过程伴随着容积调节氯通道（VRCC）的开放，使氯离子快速外流。本部分着重在VRCC的生理功能、分子基础、激活机制以及与疾病的关系方面介绍。

2.1 VRCC的生理功能

VRCC广泛存在于哺乳动物细胞膜，在维持细胞容量平衡中发挥重要作用，还与细胞增殖、分化和凋亡密切相关。当细胞所处的环境条件发生变化时，细胞的体积也会相应改变。细胞处于低渗环境，引起细胞肿胀，进而激发细胞自身修复机制RVD［50］，使细胞膜对氯离子通透性瞬间升高［51］。氯离子除了主要通过

K+-Cl-同向转运体穿过细胞膜外，其次通过VRCC产生容积敏感的氯电流

（ICl.swell）。VRCC在RVD过程中起着关键的作用，主要是因为：①VRCC几

乎表达于脊椎动物的所有细胞；②对氯离子通透性较大，还可通过其他阴离子及有机离子；③在很多细胞，阻断VRCC可抑制RVD。

离子的运动以及后续的渗透肿胀或皱缩已经被证实可以调节细胞的增殖［52-53］。氯离子在细胞增殖中扮演着关键的角色，氯离子和氯通道几乎参与了细胞周期的每一步骤［54］。使用VRCC抑制剂可以使细胞周期停滞在G1期。在血管平滑肌

细胞、肝细胞以及肿瘤细胞中，发现抑制VRCC可以抑制细胞增殖［55-57］。研究发现在不同的细胞周期，ICl.swell不同，在G0/G1期较大，S期下降。这些证

据表明VRCC与细胞增殖密切相关。

在病理状态下，细胞皱缩是凋亡最早期的形态变化，这种凋亡早期的皱缩称之为凋亡性容量下降（apoptosis volume decrease，AVD）。AVD产生的机制与钾通道和VRCC激活有关。应用各种VRCC阻断剂可以抑制AVD的产生，从而抑制凋亡过程［58-60］。

另外，VRCC还参与了细胞电活动。根据膜电位和氯离子平衡电位（ECl）的不同，

VRCC的激活可引起细胞去极化或超级化［61］。VRCC可通过影响心肌细胞复

极过程来影响心肌电活动。而在纤毛上皮细胞，VRCC对房水的分泌十分重要［61］。

2.2 VRCC的分子基础

对于VRCC的分子基础，一直研究较为缓慢。P-糖蛋白、核酸敏感性氯通道蛋白、ClC家族蛋白ClC-2 和ClC-3都曾被当做是VRCC的候选基因［62-65］。P-糖

蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是分子量为170 kDa的糖基化蛋白，有两个疏水结构，每个有6个跨膜区和一个细胞内ATP结合位点。在NIH3T3成纤维细胞和

S1肺上皮细胞，过表达P-gp，可记录到外向整流的氯电流，但在爪蟾卵母细胞并不能记录到。后续研究表明P-gp可能是VRCC的调节子［50］。核酸敏感性氯

通道蛋白（nucleotide sensitive chloride channel protein，pICln）是最初在爪蟾卵母细胞中记录到的一种氯电流，与VRCC电流特征十分相似［61］。但研究

表明pICln主要表达于细胞质及核中，且在脂质分子层插入重组pICln，介导的电流对阳离子的选择性要高于阴离子，因此pICln可能也是VRCC的调节剂［66］。ClC-3是电压依赖性氯通道ClC家族的一员，爪蟾卵母细胞表达ClC-3，记录到的电流与VRCC电流相似［67］，但也有研究小组记录不到ClC-3介导的氯电流［68］，同时还有研究报道ClC-3敲除后并不影响VRCC电流。另外还有证据表

明TMEM16A和Bestrophin1可能也在不同的组织中参与构成了VRCC［69-71］。

2014年，有两个研究小组几乎同时发现一个未知功能的跨膜蛋白LRRC8A （leucine-rich repeat containing 8A）是VRCC的重要组成分子［72-73］。两个实验小组均是通过RNAi基因筛选的方法筛选出LRRC8蛋白，它大约含有800

个氨基酸。LRRC8A它与其他四个家族成员（LRRC8B～8E）中的一个或多个组成多源异聚体，使得在不同组织中VRCC电流特征不尽相同。

2.3 VRCC的激活机制

目前VRCC的激活机制尚不清楚，研究认为细胞内离子强度的降低是VRCC激活

的主要信号机制，单细胞膜片钳显示细胞透化后离子强度降低可直接或通过体积调节子的方式激活VRCC［54］。钙离子也参与了调节 ICl.swell。在某些细胞

ICl.swell的激活依赖于［Ca2+］i的升高，但是大多数细胞ICl.swell不需要［Ca2+］i的升高［50］。另外，小G-蛋白RhoA在VRCC激活中也起了重要作用，可能是参与了调节可影响细胞渗透肿胀作用的F-actin的聚合过程［74］。研究表明多种酯类也可影响VRCC的活性，例如，花生四烯酸在多种细胞中可直接

抑制VRCC的活性，PIP3也可影响VRCC活性［75］。药理学实验数据表明酪氨酸激酶也在VRCC激活过程中扮演了重要角色［50］。还有研究证明细胞肿胀可

以释放活性氧（reactive oxygen species，ROS），进而激活VRCC［76］。

2.4 VRCC与疾病的关系

容积激活氯通道除了参与细胞内诸多生理过程外，还参与了众多的病理过程，包括肿瘤耐药性的形成、神经细胞的坏死、炎症反应过程、心肌缺血及缺血再灌注等。KCP4细胞是一种来源于人表皮样癌细胞的亚克隆，它对顺铂不敏感，具有耐药性。研究表明，此细胞中检测不到容积调节氯电流（ICl.swell）的活性。当给予组蛋白脱乙酰氨基酶的抑制剂TSA和apicidin处理KCP-4时，容积激活氯通道的活性

可以部分恢复，而其对顺铂也重获敏感性［77-78］。

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性递质。胶质细胞释放过多的谷氨酸会导致神经中毒，它会伴随着中风、小脑缺血、大脑创伤和许多神经退行性疾病。中毒过程中，大脑神经元的胞体胀大，树突会局部膨胀，这是由于Na+（通过谷氨酸受体阳离子通道，GluR）和氯离子内流（通过GABAA受体阴离子通道）导致水内流所致。这种体积膨胀会导致ICl.swell的激活，但是由于之前GluR的激活，细胞处于去极

化状态，容积激活氯通道的激活会使氯离子内流。如果谷氨酸的刺激一直存在，则

最终神经元会膨胀死亡，如果清除谷氨酸，这时容积激活氯通道的激活会使氯离子外流，从而使细胞恢复正常的体积。因此，容积激活氯通道在这其中起着双向作用［79］。

在缺血损伤或炎症反应过程中，胶质细胞释放谷氨酸需要容积激活氯通道的参与。最近研究表明［80］，在小鼠星形胶质细胞中，BK激动缓激肽Ⅱ型受体后，产生ROS，后者可以激动容积激活氯通道，且这些细胞中，容积激活氯通道正是谷氨酸释放的途径。低渗，缺血均可引起细胞膨胀，缺血诱导的谷氨酸释放可能是由于星形胶质细胞胀大引起的，并且由VRCC来进行调节［81］。当心脏中发生缺血时，代谢产物的聚集会使得细胞体积胀大，而在再灌注时，细胞膨胀会加重［82］。VRCC的参与可以减少再灌注期的细胞凋亡数，保护受损的心肌细胞［83］。总之，VRCC具有重要的生理病理学意义，因此针对此通道的研究也为疾病的治疗提供了靶点。

电压依赖性氯通道（ClC）是一类电压开启的氯通道，第一个电压依赖性氯通道的分子克隆由Jentsch于1990年通过电鳐电器官克隆表达鉴定，命名为ClC-0［84］。此种氯通道是目前研究最多最透彻的家族。哺乳动物的ClC家族共有9个成员，ClC-0、ClC-1、ClC-2、ClC-Ka以及ClC-Kb存在于细胞膜，ClC-3主要存在于细胞器膜，也可能存在于细胞膜（如ClC-3b），而ClC-4和ClC-7主要存在于细胞器膜。ClC家族的晶体结构已经确定［85］，ClC氯通道由同源二聚体构成，两个亚单位分别构成两个相同的水相孔道，也就是所谓的“双筒枪”结构。ClC家族蛋白组织分布不同，共有的电生理特征是电压依赖性，同时又有各自的特点。ClC-1几乎仅存在于骨骼肌细胞，基因突变会引起电活动变强从而引发肌肉强直［86］。ClC-1在去极化电压激活，表现为内向整流电流，超级化失活。ClC-2和ClC-3组织表达广泛，目前认为与VRCC的调节有关。ClC-2在超级化电压下激活，表现为内向整流电流。ClC-Ka和ClC-Kb是存在于肾脏，高度同源的两种

蛋白，在肾小管氯离子重吸收中发挥重要作用［87］。最近研究结果表明ClC-3

到ClC-7的家族蛋白作为阴-阳离子交换体发挥作用，而不是离子通道［88］。

囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR）是最早被克隆定位的氯通道，1989年在寻找

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）疾病基因时意外发现［89］，并因此而命名。CFTR属于ABC（ATP-binding cassette）转运家族，它由两个结构域组成，每

个结构域包含6个跨膜螺旋和一个胞浆内核苷酸结合域（nucleotide binding domain，NBD），连接第一个NBD和第二个跨膜结构域的是一个调节结构域（regulator domain或R domain），这是CFTR通道的特征性结构［90］。CFTR是小电导（5～8 pS）阴离子通道，对氯离子高度通透［91］。CFTR广泛

分布于肺、肝、胰腺、消化道、生殖道以及皮肤等器官的表皮细胞，与ATP结合

后被激活，允许阴离子顺电化学梯度跨膜转运［61］。CFTR的功能作用除了转运氯离子外，更为重要的是作为其他蛋白的调节体调节其功能［92］，如调节

HCO3-盐和ATP的转运，调节ENaC和钾通道，还与细胞内pH调节有关［93］。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是脊椎动物中枢神经系统内主要的

抑制性神经递质。突触后膜上配体门控氯通道主要有γ-氨基丁酸A类受体通道（GABAAR）以及甘氨酸受体通道［91］。GABAAR由5个亚基围绕一中央孔道而组成，已克隆的GABAAR基因编码的亚基有十余种，在人类包括6个α亚基、3个β亚基、3个γ亚基以及1个δ亚基、1个ε亚基、1个π亚基和1个θ亚基。因此GABAAR存在很多的亚型，但要组成有功能的GABAAR至少需要有α

亚基和β亚基。亚基组成的多样化使得GABAAR的电导范围宽至10～90 pS ［94］。当GABA与GABAAR上的GABA结合位点结合后，可引起受体蛋白构

象改变而导致其本身的氯离子选择性通道开放，因此GABA作用于神经元GABAAR可引起一快速的跨膜氯电流反应［95］。GABAAR上除GABA结合位

点外，还存在一些别构性位点，如苯二氮、乙醇、巴比妥盐等物质的结合位点

［96］。

总之，氯通道广泛存在于有机体的细胞膜和细胞器膜，在多种生理过程中都发挥重要作用，如电兴奋性调节、跨上皮细胞离子转运以及细胞容量和离子平衡调节等。氯通道表达异常往往会引发很多疾病，如CFTR突变引起囊性纤维化病变，ClC-1突变引起肌肉强直，CaCCs与肿瘤的发生发展密切相关。因此，氯通道的研究对

这些疾病的治疗具有重要意义。

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