智能与新型功能高分子材料

智能生物医用功能高分子材料

摘要：智能高分子材料能够响应外界环境的微小刺激，引起自身构象，极性，相结构，组成结构等物理化学变化，表现出“智能”的特性，已被广泛应用于生物医学和纳米技术领域。文中将以智能水凝胶体系，智能载药体系和智能识别体系为例，综述智能高分子材料在生物医学上的研究进展，以及我国近年来的研究情况和存在的问题，并展望其应用前景,了解智能生物医用功能高分子材料。

关键词：功能高分子材料、智能、生物医用高分子材料。

1.引言

智能高分子材料又称智能聚合物、机敏性聚合物、刺激响应型聚合物、环境敏感型聚合物，所以被定义为“能感知环境变化并随外部条件的变化，通过自我判断和结论，进行相应动作的高分子材料”。为了实现这样的高分子材料的合成，高分子材料必须具备感知特定的外界刺激和自身内部状态变化并坐车响应的功能以及响应速度快，外界刺激撤除后恢复自我的能力，其特性决定于分子结果的复杂性与多样性，以此决定了智能化[1]。

由蛋白质，多糖，核酸等生物高分子所构筑的生物体系，能够精确地响应外界环境微小的变化，而行使其相应的生物学功能（如单个细胞的生命活动）。许多合成高分子也具有类似的外界刺激响应性质，而且已经被广泛研究用于智能或仿生体系，特别是在生物医学方面，可用于药物控制释放，生物分离，生物分子诊断，生物传感器和组织工程等领域。常见的刺激敏感型高分子材料有温度敏感，pH 敏感，光敏感，电敏感，生物活性分子敏感等，以及混合敏感型。本文将着重介绍智能水凝胶体系，智能纳米载药体系，以及智能识别体系。含智能响应高分子的水凝胶，能够响应外界环境的刺激，呈现收缩-溶胀的体积变化，或者Sol-Gel 的相转变，能够用于组织工程，生物传感器和药物控制释放等[2]。智能载药体系以载药高分子纳米粒子(包括胶束, 微囊等)为例，在外界刺激下，能够使纳米粒子形变、分散(胶束，微囊)，或溶胀、收缩(微凝胶，核/壳交联的粒子)，从而实现在病灶部位定点，持续性的控制释放[3,4]。将智能高分子和具有分子识别功能的生物活性分子结合而成的智能识别体系，不但能够识别相应的靶分子，而且在外界刺激后，体系会发生相分离等，可用于生物分离，生物传感器，癌症分子诊断等[5]。

2.生物医用功能高分子材料研究现状

生物医用高分子材料的发展经历了三个阶段，第一阶段始于1937年，其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料，如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于1953年，其标志是医用级有机硅橡胶的出现，随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚(醚-氨) 酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。该阶段的特点是在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计，有目的地开发所需要的高分子材料。目前的研究焦点已经从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料，这标志着生物医用高分子材料的发展进入了第三个阶段。其特点是这种材料一般由活体组织和人工材料有机结合而成，在分子设计上以促进周围组织细胞生长为预想功能，其关键在于诱使配合基和组织细胞表面的特殊位点发生作用以提高组织细胞的分裂和生长速度在国外，生物医用高分子材料研究已有50多年的历史，早在1947年美国已发表了展望性论文。随后,美国、日本、欧洲等工业发达国家不断有文章报道，有些并已在临床上得到应用。

2.1 天然生物材料

天然生物材料是指从自然界现有的动、植物体中提取的天然活性高分子，如从各种甲壳类、昆虫类动物体中提取的甲壳质壳聚糖纤维，从海藻植物中提取的海藻酸盐，从桑蚕体内分泌的蚕丝经再生制得的丝素纤维与丝素膜，以及由牛屈肌腱重新组构而成的骨胶原纤维等[6-10]。这些纤维都具有很高的生物功能，具有很好的生物适应性，在保护伤口、加速创面愈合方面具有强大的优势，已引起国内外医务界广泛的关注。

2.2合成高分子材料

合成高分子材料因与人体器官组织的天然高分子有着极其相似的化学结构和物理性能，因而可以植入人体，部分或全部取代有关器官，因此在现代医学领域得到了最为广泛的应用，成为现代医学的重要支柱材料[11]。与天然生物材料相比，合成高分子材料具有优异的生物相容性，不会因与体液接触而产生排斥和致癌作用，在人体环境中的老化不明显。通过选用不同成分聚合物和添加剂，改变表面活性状态等方法可进一步改善其抗血栓性和耐久性，从而获得高度可靠和适当有机物功能响应的生物合成高分子材料。

目前，使用于人体植入产品的高分子合成材料包括聚酰胺、环氧树脂、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚甲醛、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚醋酸乙烯酯、硅橡胶、硅凝胶等。应用场合涉及组织粘合、手术缝线、眼科材料（人工玻璃体、人工角膜和人工晶状体等）、软组织植入物（人工心脏、人工肾、人工肝等）和人工管形器（人工器官、食道和膀胱）等。

2.3可降解高分子材料

随着环保概念的提出，环保意识的增强使人们对生态可降解一词已不再陌生，材料的生态可降解，性能要求逐渐被提上日程，生态可降解高分子材料的开发和应用也随之日益受到政府、企业和科研机构的重视。目前为止，开发的具有生态可降解性的高分子材料主要以国外产品为主，国内这方面还远远不能满足需要，尚处于国外产品的复制和仿制阶段。

3.智能生物医用高分子材料发展应用现状

对于生物医用高分子材料来说，除了要有医疗功能外,还必须强调安全性,即不仅要治病,而且对人体健康无害。当然，对生物医用高分子材料的要求也不是一律不变的,可因其使用环境或功能的不同而异,如外用医疗材料与肌体接触时间短,要求可稍低,而与血液直接接触,或体内使用的材料则要求较高。

3.1智能水凝胶体系

水凝胶根据其来源，可分为天然凝胶和合成凝胶。天然凝胶主要来源于胶原、透明质酸、纤维蛋白、海藻酸、琼脂糖和壳聚糖等。合成凝胶则主要是由聚甲基丙烯酸羟乙

酯(PHEMA)、聚乙烯醇(PV A)、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)等一系列水溶性聚合物通过物理或化学交联而成，在水中溶胀而不溶解的三维凝胶[2]。智能凝胶是由于其组成的聚合物主链或侧链上含有离子解离性、极性或疏水性基团，能够对外界环境溶剂组分、温度、pH 值、电场、光、磁场等的变化能产生可逆的、不连续(或连续)的体积变化，因此通过控制高分子凝胶网络的微观结构与形态，来影响其溶胀或伸缩性能，从而使凝胶对外界刺激做出响应，表现出智能的特性。智能水凝胶按照响应环境的不同可分为温度敏感水凝胶、pH 敏感水凝胶、电场敏感水凝胶、光敏感水凝胶、压力敏感水凝胶和复合敏感水凝胶等。

3．1.1温度敏感水凝胶

温度敏感性聚合物都存在有一临界溶解温度。常见的聚丙烯酰胺类聚合物在某一特定温度以上，其水溶液发生相分离，这一温度称为低临界溶解温度(lower critical solution temperature, LCST)。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是其中研究最广泛的温敏性聚合物之一，它的水溶液在32℃(LCST)左右发生迅速的可逆相转变[5]。PNIPAM水凝胶是一种典型的热缩型水凝胶，在LCST以上，溶胀的凝胶失水收缩；而在LCST 以下，凝胶则会再度吸水溶胀。虽然PNIPAM的温度响应性非常灵敏，但是单纯的PNIPAM水凝胶的响应性却并不明显，从而限制了其在实际中的应用。Yoshida等[12]合成了对温度变化具有快速的去溶胀响应的梳型接枝水凝胶(PNIPAM接枝PNIPAM)。这些接枝的梳型侧链可以自由运动，当升高温度时接枝链的疏水相互作用产生多个疏水核,大大增强了交联链的聚集，从而使去溶胀过程由传统的一个多月缩短为大约20 min。最近, Xu等[13]合成了接枝链为两亲性聚合物的梳形接枝水凝胶，在室温下它比传统的水凝胶具有更高的溶胀度，去溶胀速率也有很大的提高。

除了响应不灵敏外，传统的PNIPAM 水凝胶的另一缺点就是机械性能差，这在很大程度上影响了它的应用。Gil等[14]合成了丝素蛋白和PNIPAM互穿网络水凝胶。实验结果表明丝素蛋白的β折叠结构加强了PNIPAM水凝胶的粘弹性，并且加快了水凝胶的去溶胀速度。另一种提高机械强度的方法是合成有机/无机杂化水凝胶。Haraguchi等[15]合成了PNIPAM/黏土杂化水凝胶，实验表明杂化凝胶的机械性能大大优于传统的PNIPAM水凝胶。杂化水凝胶可以经受住大幅度的拉伸、弯曲和压缩而不被破坏，可以被拉长10倍，甚至可以打结，而这些性能是传统水凝胶所不具备的。

3．1.2 pH敏感水凝胶

pH 敏感水凝胶是另一类广泛研究的刺激响应敏感型水凝胶，此类水凝胶的溶胀或去溶胀是随着pH值的改变而变化的。在pH 敏感型水凝胶的大分子网络结构中，一般含有大量易水解和可质子化的酸性或碱性基团，随着介质pH 值的改变，这些基团会发生解离，造成凝胶内外离子强度的差异，并导致网络内大分子链段间氢键的破坏，使交

联点减少或静电斥力增加，从而在宏观上引起凝胶溶胀，显示出pH敏感性。Kad1ubowski 等[16]通过光引发交联的方法合成了聚乙烯基吡咯烷酮和聚丙烯酸组成的水凝胶体系。在低pH 值环境下，羧基质子化引起凝胶收缩, 变为混浊状，发生相分离，而单纯含聚丙烯酸的水凝胶则没有这种性能。Khalid等[17]合成了一种包含壳聚糖(CS)和PEO的半互穿网络水凝胶并与纯粹用CS交联而成的凝胶作对比，证明前者的溶胀对pH 有高度的依赖性，溶胀性能、机械性能都比后者强。

3．1.3压力敏感水凝胶

压敏水凝胶是指随外界压力的变化而出现的体积相转变现象的凝胶。水凝胶的压力依赖性最早是由Marchetti[18]通过理论计算提出的，其计算结果表明：凝胶在低压下出现坍塌，在高压下出现膨胀. 该预测后来被Lee 等[19]通过实验方法证实。他们利12%的亚甲基双丙烯酰胺作交联剂制备出了聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)凝胶，该凝胶的体积随压力变化而变化，并认为凝胶体积随压力的变化是由于压力对该体系自由能有贡献所致。

3．1.4复合敏感水凝胶

单一敏感的水凝胶往往不能满足实际应用的需求，如在复杂的外界环境变化以及多智能体系要求下，复合敏感能够同时响应不同的外界刺激，将具有更加广阔的应用前景。例如，Shim 等[20]合成了可注射型的温度和pH 双敏感凝胶。他们把具有pH 敏感功能的磺胺二甲嘧啶齐聚物接到了具有温度敏感性的聚(己内酯-co-丙交酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-co-丙交酯)(PCLA-PEG-PCLA)的两端，使该聚合物既对温度敏感又对pH 敏感。该聚合物可以在很窄的人体pH范围内发生凝胶－溶胶转变，它在pH=7.4，37℃时形成凝胶，但当pH=8.0 时在室温下它依然呈溶胶状态。

3.2 智能载药体系

20世纪70年代以前，大多数药物都是采用药片，滴剂，注射液等传统的给药方式。但药物无论是作用于人体的某个器官还是整个系统，大多数药物都有其疗效窗口，即药物在活性部位产生疗效浓度范围，这就要求新的载药体系能够更好的控制药物在活性部位的浓度。同时，有些药物只能作用于身体的某一特定部位而对邻近部位具有副作用，这时我们就必须采用一定的手段来控制药物在进入体液系统和组织后的分布。为了满足药物治疗新的要求，智能载药体系应运而生，所谓的智能载药体系就是这些药物载体能够按病灶信号如pH、温度或生物分子的变化定时定量定点地释放药物以达到治疗的效果。

近年来，具有pH 敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究的热点。Lee 等[21]合成了PEG 和聚天冬氨酸苄酯的嵌段共聚物，并用乙二胺胺解使得聚天

冬氨酸侧链带有正电性的氨基，再与柠康酸酐反应，侧链转变为带有负电性的羧基，同时具有可在酸性条件下水解的柠康酰胺键。该聚合物能够与带正电的模型蛋白形成聚离子复合物(PIC)胶束。在内含体的酸性条件下，柠康酰胺键水解，侧链由带有负电的羧基回复到带正电的氨基，使得PIC 胶束解体，释放复合的蛋白质。因此，该pH 敏感的嵌段共聚物有望用于蛋白质药物的传输和控制释放。

3.3 智能识别体系

分子识别在自然界的生命过程中广泛存在，例如酶/底物结合，抗原/抗体相互作用，受体/配体相互作用，互补的RNA或DNA之间的杂交等。具有分子识别功能的高分子材料，能够很好地模拟这种生命过程，并通过对高分子组成和结构的设计，实现识别特异靶向目标的目的，作为智能的生物医用材料已被广泛应用于药物传递，疾病分子诊断, 生物分离等领域[5]。

制备具有分子识别功能的高分子最直接的方法就是把官能化的智能高分子和生物活性分子通过化学键键合，形成生物键合/杂化体系。能够用于生物键合的生物分子包括有：蛋白质和多肽，糖和多糖，单/双链寡聚核苷酸和质粒DNA，简单脂类和磷脂，以及一些广谱的识别受体和药物分子。同时, 官能化的智能高分子又具有外界刺激响应性(温度, pH 和光响应等)，两者的结合，形成的“双智能”(“doublysmart”)体系，整合了两种组成的性质，使其在生物医用领域有着诱人的应用前景。

4.智能医用生物高分子材料发展的展望

由于智能凝胶在环境刺激下的独特响应性，在细胞培养基质、药物控释载体、组织工程、分子诊断等生物医学方面具有良好的应用前景，因此设计和合成具有刺激响应性的新型水凝胶将被不断开发用于生物医学和纳米技术领域。新型的智能水凝胶必需同时拥有符合要求的化学，力学和生物学功能。由合成聚合物与天然蛋白或多糖通过复合制作的生物杂化水凝胶以及有机/无机杂化水凝胶正是以其优良的力学和生物学功能而引起越来越多的关注。

如何简单、高效、副作用小的将药物传输到特定的治疗部位，并实现智能的释放是智能载药体系的最终要求。因此，制备多功能化的响应体系，将是智能载药体系的首要任务。然而，目前为止，对于物理化学敏感(如pH，温度等)的智能载药体系研究较多。但随着材料学和生物学的日益结合，生物敏感的载药体系已经变得越来越重要，如由于多糖，蛋白质等可以作为观测生理变化的标识，故对于多糖，蛋白质敏感的体系便有了实现在特定部位或组织释放药物的可能。从研究结果来看，分子间的相互作用如血凝素和葡萄糖，抗原和抗体的相互作用为智能载药体系提供了有利的工具。结合生物分子和pH，温度敏感的聚合物载药体系以其特有的性质必将在生物学和生物医学领域拥有更多的应用，同时对于这些载药体系的基础研究也将对我们了解生物大分子的生物功能具有很大的贡献。

将具有生物识别功能的生物分子引入到高分子材料，使所得的聚合物具有生物识别功能，同时可以通过对聚合物结构和形态的调整，使其能够满足在不同的生物医学领域中应用, 如生物亲和分离和疾病分子诊断等。虽然通过基因工程获得的具有特定官能化和已知结构的蛋白质，以及通过可控聚合获得的具有可控结构的聚合物, 为制备高性能的具有分子识别功能的智能高分子提供了可能。但是，目前制备具有分子识别功能的方法及应用种类仍然有限，制备具有可控和精确结构的生物结合高分子仍旧充满挑战. 这里还值得一提的是，近年来随着糖组学的快速发展，更深入地了解到了糖类分子在细菌﹑病毒等病原体感染，以及细胞相互作用和细胞信息传递等生命过程中的重要作用。但是，由于糖单元的多官能性(一般含有多个羟基)以及寡糖的空间结构多样性，给人工制备多糖分子带来了很大的困难。因此，通过简单的聚合方法制备含糖聚合物，能够在一定程度上模拟多糖的结构，并期望拥有相类似的生物学功能，将是制备具有分子识别功能高分子材料的重点发展的领域之一。

5.结束语

当我学完吴维教授的智能与新型功能高分子这门课程，我受益颇多。吴老师的知识渊博、教态大方，课堂氛围宽轻松，对学生的态度和蔼可亲，与学生融为一体，成为学生的良师益友等等方面，无处不是我所值得学习的。吴老师有着神奇的想象，创新的启发，真是不愧于——人类灵魂的工程师。教育家第斯多惠说：“教育的艺术不在于传授知识，而在于激励、唤醒、鼓舞”。

总之，通过这门课的学习，我不仅在知识上收获丰富，而且在成长为一名优秀的科研工作者的道路上受到莫大的启发，非常感谢吴维教授给我们提供如此美好的课程。

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