第14章 流变学基础

第十四章流变学基础

第一节概述

一、流变学的基本概念

（一）流变学研究内容

流变学—Rheology来源于希腊的Rheos=Sream（流动）词语，是Bingham和Crawford 为了表示液体的流动和固体的变形现象而提出来的概念。流变学主要是研究物质的变形和流动的一门科学。对某一物体外加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化，即所谓的变形。对固体施加外力，固体内部存在一种与外力相对抗的内力使固体保持原状。此时在单位面积上存在的内力称为内应力（stress）。对于外部应力而产生的固体的变形，当去除其应力时恢复原状的性质称为弹性（elasticity）。把这种可逆性变形称为弹性变形（elastic deformation）,而非可逆性变形称为塑形变形（plastic deformation）。流动是液体和气体的主要性质之一，流动的难易程度与流体本身的粘性（viscosity）有关，因此流动也可视为一种非可逆性变形过程。实际上，多数物质对外力表现为弹性和粘性双重特性，称为粘弹性物质。

（二）剪切应力与剪切速度

观察河道中流水，水流方向一致，但水流速度不同，中心处的水流最快，越靠近河岸的水流越慢。因此在流速不太快时可以将流动着的液体视为互相平行移动的液层，叫层流，如图14-1。由于各层的速度不同，便形成速度梯度du/dy，或称剪切速度。这反映流体流动的特征。由于流动阻力便产生速度梯度，流动较慢的液层阻滞着流动较快液层的运动。使各液层间产生相对运动的外力叫剪切力，在单位液层面积（A）上所需施加的这种力称为剪切应力，简称剪切力（shearing force），单位为N·m-2，以S表示。剪切速度（rate of shear），单位为s-1，以D表示。剪切应力与剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数。

图14-1 流动时形成的速度梯度

二、流变学在药剂学中的应用

流变学在药学研究中的重要意义在于可以应用流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等的剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等进行评价。

（一）流变学在混悬剂中的应用

在混悬液中分散粒子沉降时的粘性以及经过振荡从容器中倒出时流变性质发生变化。混悬液在静止状态下所产生的剪切应力，如果只考虑悬浮粒子的沉降，由于其外力很小，可以

忽略不计，但经过振摇后把制剂从容器中倒出时可以观察到存在较大的剪切速度。Mervine 和Chase提出，混悬剂在贮藏过程中若剪切速度小，则显示较高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性。因此混悬剂在振摇、倒出及铺展时能自由流动是形成理想的混悬剂的最佳条件。如图14-2所示，表现假塑性流动的西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠等物质具有上述性能。图中用具有牛顿流体性质的甘油为对照组进行实验，结果说明，甘油的粘性作为悬浮粒子的助悬剂较为理想。触变性物质在静置状态下可形成凝胶，经振摇后转变为液状。图14-3表示白皂土、膨润土以及皂土和羧甲基纤维素钠混合物的稠度曲线（consistency curve）。图中表明，白皂土具有非常显著的滞后曲线，膨润土具有较大的触变性，而白皂土和CMC-Na的混合液曲线，则表现出假塑性流动和触变性双重性质。因此，通过调节分散液的混合比例，可以制成理想的混悬剂的基质。

图14-2 用改良型Stormer粘度计测定混悬剂的流动曲线

图14-3 5%混悬型水溶液的流变学流动曲线

（二）流变学在乳剂中的应用

乳剂在制备和使用过程中往往会受到各种剪切力的影响。在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的流动性决定。例如，为了使皮肤科用的制剂或化妆品达到其质量标准，必须调节和控制好制剂的铺展性。另外，为了使注射用乳剂容易通过注射用针头，或使乳剂的特性适合于工业化生产工艺的需要，掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要。乳剂中除了被稀释成很稀的溶液以外，大部分乳剂表现为非牛顿流动，因此，对其数据的处理或不同制剂间进行定量比较非常困难。在这里主要对分散相、连续相以及乳化剂对粘性的影响加以说明。与分散相相关的主要因素有相的体积比、粒度分布、内相固有的粘度等，如分散相体积比相对较低（0.05以下）时，其系统表现为牛顿流动；随着体积比增加，系统的流动性下降，表现为假塑性流动；而体积比较高时，转变为塑性流动；如体积比接近0.74时产生相转移，粘度显著增大，而且平均粒径变小。粒径较大时，在同样的平均粒径条件下，粒度分布宽的系统比粒度分布狭的系统粘度低。剪切速度增大时粘度减少，是由于液滴间的距离增大而导致。乳化剂的类型会影响粒子的絮凝作用和粒子间的引力，从而改变其流动性。在任何系统，乳化剂的浓度越高，制剂的粘度越大。连续相的粘度是影响流动性的主要因素

之一另外，膜的物理学特性和电学性质也是影响乳剂粘性的重要因素之一。

（三）流变学在半固体制剂中的应用

图14-4表示乳剂性基质、亲水性凡士林以及含有水分的亲水性凡士林溶液的流动曲线。当亲水性凡士林中加入水，屈服点（下降曲线延伸与横轴相交的点）由520g下降到320g。同时，亲水性凡士林的塑性粘度（下降曲线斜率的倒数）和触变性随着水的加入而增大。图14-5和图14-6分别表示温度对凡士林、液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质的塑性流动以及对触变性的影响。从图14-5中可以看出，温度对两种基质的影响是一样的，而且，屈服点的温度变化曲线也表现出同样的性质。而对其触变性而言，从图14-6中可以看出温度对两种基质的影响完全不同，其主要原因是随着温度的升高凡士林的蜡状骨架基质产生崩解，而液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质在温度发生变化的条件下能够维持树脂状结构。在制备制剂时，可根据上述理论和曲线设计具有最佳粘度特性的软膏处方和制备工艺过程。表14-1表示在剂型设计和制备工艺过程中流变学的主要应用领域。

图14-4 亲水性凡士林和亲水性凡士林水溶液的流动曲线

图14-5 温度对液体石蜡(·)和凡士林(ο)塑性粘附的影响

图14-6 温度对液体石蜡和凡士林触变系数的影响

表14-1 流变学在药学中的应用领域

液体半固体固体制备工艺

a.混合

b.由剪切引起的分散

系粒子的粉碎

c.容器中的液体的流

出和流入

d.通过管道输送液体

的制剂过程

e.分散体系的物理稳

定性皮肤表面上制剂的铺展

性和粘附性

从瓶或管状容器中制剂

的挤出

与液体能够混合的固体

量

从基质中药物的释放

压片或填充胶囊

时粉体的流动

粉末状或颗粒状

固体充填性

装量的生产能力

操作效率的提高

第二节 流变性质

根据流动和变形形式不同，将物质分类为牛顿流体和非牛顿流体。牛顿流体遵循牛顿流动法则，非牛顿流体不遵循该法则。

一、牛顿流动

实验证明，纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力S 与剪切速度D 成正比，式14-1为牛顿粘度定律（Newtonian equation ），遵循该法则的液体为牛顿流体（Newtonian fluid ）。

D A F S η== 或 η

S D = (14-1) 式中，F —A 面积上施加的力；η—粘度（viscosity ）或粘度系数（viscosity coefficient ），是表示流体粘性的物理常数。SI 单位中粘度用Pa ·s 表示。

根据公式得知牛顿液体的剪切速度D 与剪切应力S 之间关系，如图14-7（a ）所示，呈直线关系，且直线经过原点。这时直线斜率的倒数表示粘度，粘度与剪切速度无关，而且是可逆过程，只要温度一定，粘度就一定。表14-2中表示制剂研究中常用的各种液体在20℃条件下的粘度。

表14-2 20℃条件下几种牛顿流体的绝对粘度

液 体 粘 度/mPa ·s

蓖麻油 1000

氯 仿 0.563

乙 醇 1.19

甘 油 400

橄榄油 100

水 1.0019

图14-7 各种类型的液体流动曲线

二、非牛顿流动

实际上大多数液体不符合牛顿定律，如高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏以

及固-液的不均匀体系的流动均不遵循牛顿定律，因此称之为非牛顿流体（non-Newtonian fluid ），此种物质的流动现象称为非牛顿流动（non-Newtonian flow ）。对于非牛顿流体可以用旋转粘度计测定其粘度，对其剪切速度D 随剪切应力S 的变化作图可得，如图14-7和14-8中所示的流动曲线（flow curve ）或粘度曲线(viscosty curve)。图14-7中（a ）表示牛顿流体的流动曲线，(b)、(c)、图14-8中(d)、(e)线为非牛顿流体的流动曲线。根据非牛顿流体的流动曲线的类型把非牛顿流动分为塑性流动、假塑性流动和胀性流动三种。

（一） 塑性流动

塑性流动（plastic flow ）的流动曲线如图14-7（b ）所示，曲线不经过原点，在横轴剪切应力S 轴上的某处有交点，将直线外延至横轴，在S 上某一点可以得屈服值（yield value ）。当剪切应力达不到屈服值以上时，液体在剪切应力作用下不发生流动，而表现为弹性变形。当剪切应力增加至屈服值时，液体开始流动，剪切速度D 和剪切应力S 呈直线关系。液体的这种变形称为塑性（plastisity ）流动。引起液体流动的最低剪切应力为屈服值S 0，塑性流体的流动公式可以用（14-2）式表示： η

0S S D -= （14-2） 式中，η—塑性粘度（plastic viscosity ）；S 0—屈服值，单位为dyne ·㎝-2。在制剂中表现为塑性流动的剂型有浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂等。

（二） 假塑性流动

假塑性流动（pseudoplastic flow ）或假粘性流动（quasi-viscous flow ）的流动曲线如图14-7(c)所示。随着S 值的增大而粘度下降的流动称为假塑性流动。假塑性流动的公式如（14-3）式所示： a n

S D η= （14-3）

式中，ηa —表观粘度，随剪切速度的改变而改变；n —是指数，n 越大，非牛顿性越大，n=1时为牛顿流体。甲基纤维素、西黄蓍胶、海藻酸钠等链状高分子的1%水溶液表现为假塑性流动。这种高分子随着S 值的增大其分子的长轴按流动方向有序排列。因此，可以减少对流动的阻力，易于流动。

（三）胀性流动

胀性流动曲线如图14-8（d ）所示，曲线经过原点，且随着剪切应力的增大其粘性也随之增大，表现为向上突起的曲线称为胀性流动（dilatant flow ）曲线。相当于式14-3中（n<1）的情况，如象滑石粉或淀粉等非凝聚性粒子处于密集型状态，其空隙被液体填充，剪切应力

较低时，对混悬液缓慢地进行搅拌，粒子排列并不发生紊乱的条件下，表现为较好的流动性。但是，对混悬液进行快速搅拌，即剪切应力较大时，由于其粒子形成疏松的填充状态，粒子空隙不能很好地吸收水分而形成块状集合体，增大粒子间的摩擦力，降低流体的流动性。

图14-8 胀性流动和触变流动的示意图

三、触变流动

当对普鲁卡因、青霉素注射液或某种软膏剂进行搅拌时，由于其粘度下降，故流体易于流动。但是，放置一段时间以后，又恢复原来的粘性。象这种随着剪切应力增大，粘度下降，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象称为触变性（thixlotropy）。这种触变流动曲线如图14-8（e）所示，其流动曲线的特性表现为剪切应力的下降曲线与上升曲线相比向左迁移，在图上表现为环状滞后曲线。也就是说，与同一个S值进行比较，曲线下降时粘度低，上升时被破坏的结构并不因为应力的减少而立即恢复原状，而是存在一种时间差。即所谓的触变性是施加应力使流体产生流动时，流体的粘性下降，流动性增加；而停止流动时，其状态恢复到原来性质的现象。广义上讲，假塑性流动也可以归到触变性流动的范畴内。

四、粘弹性

高分子物质或分散体系，具有粘性和弹性的双重特性，我们把这种性质称为粘弹性(Viscoelasticity)。物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少，把这种现象称为应力缓和(stress relaxation) 。另外，对物质附加一定重量时，表现为一

定的伸展性或形变，而且随时间变化，把这种现象称为蠕变性（creep）。粘弹性可用将弹性

模型的弹簧和粘性模型的缓冲器加以组合的各种模型表示。

（一）麦克斯韦尔（Maxwell）模型

如图14-9（a）所示，把弹簧（弹性率G）和缓冲器（粘性率η）串联的模型称为Maxwell

模型。对该模型施加应力为S时，弹簧和缓冲器形变程度分别用r1，r2来表示，则两者均遵

循牛顿定律，经推导可得14-4关系式：

)exp(0τ

t S S -= （14-4） 式中，τ=η/G 。当伸展保持一定时，其应力随时间的变化按指数函数关系减小。图14-10（a ）中τ为缓和时间(relaxation time),即应力值变为开始的1/e 所需要的时间，换言之模型所固有的时间。

（二）福格特（Voigt ）模型

如图14-9（b ）所示，把弹簧的缓和器并联的模型称为福格特模型。对福格特模型施加应力为S 时，作用于弹簧和缓冲器的力分别为S 1和S 2：

Hooke 法则： r G S ?=1 （14-5）

Newton 法则： )(2dt

dr S η= （14-6） 由于21S S S +=， 故 )(

dt dr r G S η+?= （14-7） 当施加一定的负荷时，即S=S 0时的关系式通过对上式积分得：

??

??????? ??--?=λt G S r e x p 1)(0 （14-8） 式中，λ=η/G ，表示形变量下降到全形变量的1/e 所需要的时间，叫滞延时间（retavalation time ）。（14-8）式表示在一定的负荷下伸展随时间的变化，反映蠕变的方程。伸展的程度开始随时间而增大，到了一定的时间后S 0/G 达到定值。

图14-9 粘性和弹性变化串、并联组合的力学模型

图14-10 Maxwell 模型的缓冲应力（a ）和V oigt 模型的缓冲器

（三）双重粘弹性模型

在实际工作中高分子物质的粘弹性现象非常复杂，因此单纯用Maxwell 模型或V oigt 模型很难解释清楚其现象。但是，如果把几个模型组合在一起进行解释，则非常接近于实际的粘弹性现象。图14-11表示的是Maxwell 模型和V oigt 模型组合在一起的4个影响因素模型。表示在t=0时，一定负荷的应力S ，以及t=t 1时减荷时的伸展系数r 和时间t 之间的关系。结果说明，这种关系非常接近于实际高分子材料的蠕变和恢复曲线现象。

图14-11 弹性与粘性变化串、并联组组合模型及其粘弹性现象

第三节 蠕变性质的测定方法

测定高分子液体的粘弹性或流变学性质，或测定线性粘弹性函数可通过以下几个途径：①测定使待测样品产生微小应变r (t)时所需的应力S (t)；②测定对待测样品施加应力S (t)时所产生的应变程度r (t)；③施加一定剪切速度时，测定其应力S (t)。

具体测定方法有两种：第一种方法是不随时间变化的静止测定法，即r 0一定时，施加应力S 0；第二种方法为转动测定法，对于胶体和高分子溶液的粘度如式（14-9）所示，其变化主要依赖于剪切速度。

D

S D =)(η （14-9） 式中，η(D)-非牛顿流体的粘度；S-剪切应力；D-剪切速度。对于牛顿流体可以用具有一定剪切速度的粘度计进行测定。但是，对于非牛顿流体必须用可以测得不同剪切速度的粘度计进行测定。

一、落球粘度计

落球粘度计原理是在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的粘度。图14-12表示的是Hoeppler 落球粘度计的装置。测定方法是将试验液和圆球装入到玻璃管内，外围的恒温槽内注入循环水保持一定的温度，使球位于玻璃管上端，然后准确地测定球经过上下两个标记线的时间，反复测数次，利用下式计算得到牛顿流体的粘度。

B t l b ?-=)(ρρη （14-10）

式中，t —球落下时经过两个标记线所需时间，sec ；ρb 、ρl —在测定温度条件下球和液体的比重；B —球本身固有的常数。

图14-12 Hoppler 落球粘度计

二、旋转粘度计

旋转粘度计有双重圆筒形、圆锥圆板型和平行圆板型三种，如图14-13所示。测定原理为筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进行旋转，考察产生的弯曲现象，利用做用力求得产生的应力。旋转装量中回旋角Ω和弯曲程度r 以及转矩M 和应力S 之间的关系如（14-11）式所示。

2K r Ω= 1

K M S = （14-11） 式中，K 1、K 2—常数，Ω-旋转速度，即剪切速度。双重圆筒型主要用于测定低粘度液体，平行圆板型用于测定高粘度液体。

图14-13中各型旋转粘度计的计算公式如下：

（a ）型： L R K 2112π= （14-12）

22221S

S K -= （14-13） 1

2R R S = （b ）型： 3

23

1R K π= （14-14） θ=2K

（c ）型： 231R K π=

（14-15）

R h K =

2

图14-13 旋转粘度计工作原理示意图

三、圆锥平板粘度计

Ferranti-Shirley 粘度计为圆锥平板粘度计cone and plate visometer 的一种类型。Ferranti-Shirley 圆锥平板粘度计的装置如图14-14所示。测定方法为将试验液放在平板的中央，然后把平板推至上面的圆锥下部后对圆锥进行旋转，使试验液在静止的平板和旋转的圆锥之间产生剪切，如图14-15所示。剪切速度用每分钟圆锥旋转的转速来表示，通过读取产生于圆锥的粘性引力，即剪切应力的刻度可以得到剪切应力，通过对剪切应力与剪切速度作图，用式（14-16）可以计算得到试验液的粘度。

V

T C ?=η (14-16) 式中，C-常数；T-转矩；V-每分钟的旋转数，即圆锥的转速。如果试验液为塑性流动的流体，则其塑性粘度用式14-17可以表示：

V T T C f

-?=η (14-17)

式中，屈服值用式 f f T C f ?= 来表示；T f —剪切应力轴上的转矩；C f —装置固有的常数。 圆锥平板粘度计与圆筒粘度计比较有以下几个优点：①对受剪切的整个试验液，其剪切速度是相同的（保持定值），因此在测定过程中不产生栓塞；②对所测定的试验液的装样和取样非常容易；③在整个测定过程中能够始终保持恒定的温度，而且适用于微量试验液的测定并具有良好的重现性。

图14-14 Ferranti-Shiley 圆锥平板粘度计的测定装量

图14-15 圆锥平板粘度计的剪切速度条件

四、制剂流变性的评价方法

测定软膏、乳剂、雪花膏等半固体制剂的流变性质，主要用penetrometer ，curd tensionmeter 和spread meter 进行测定。如图14-16（a ）所示penetrometer ，主要用于测定软膏等制剂的稠度。其主要原理为在软膏表面，测定圆锥体尖的针头进入软膏体的距离叫针入度，一般用0.01mm 为一个单位来表示。合格的软膏制剂通常规定范围在200–240个单位。curd

tension

meter如图14-16（b）所示，主要是利用与弹簧相连的接触轴上垂吊一定量的物体，将试验液按一定的速度上下移动，使接触轴浸入到试验液中，再通过记录仪记录此时的剪切速度并计算其粘度。另外，spread meter如图14-16（c）所示，测定的原理是在平行板之间装入试验液，在一定压力条件下通过测定试验液的扩展速度来求得试验液的伸展性能。

图14-16 (a) penetrometer (b) curd tension meter (c) spread meter

参考文献

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Academic Press Inc.Ltd,1964

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