止血材料

出血后如何止血一直困扰着人类。古埃及人使用一种含蜂蜡、油脂和大麦的混合物来止血。古印度人使用一种红砂和动物内脏的混合物来止血。在古代中国，大夫们则使用金疮药，金不焕等中草药来止血。随着科学技术的进步，骨蜡等非可吸收止血材料在临床上的运用一定程度上推进了外科技术的发展，但是这些非可吸收材料带来的感染及其他并发症却困扰着临床工作者。因此，关于可吸收止血材料的研究得了快速的发展，并又一次推进了外科技术的发展。

合适的止血材料能明显缩短手术时间，对创伤或术后恢复至关重要。在选择止血材料时应当多方面综合考虑，包括出血部位，术腔形态大小，不同渗/出血情况的填塞要求，不同止血材料的止血机制，与机体的相容性，患者的凝血功能和经济条件等。

纤维蛋白胶类能形成纤维蛋白凝块黏附于创面，可以减少创面血肿形成的机会，适用于腹膜后出血，腹腔脏器出血的止血。氧化再生纤维素类具有抑菌和防止术后粘连的作用，适用于腹腔内脏器的止血，但在神经外科的手术中应避免使用。α-氰基丙烯酸酯类同样具有很强的黏附作用，还可以填塞组织缺损部位，刺激肉芽组织生长，因此使用于皮肤损伤患者。止血明胶在吸收血液后体积迅速膨胀，压迫周围组织，应避免在靠近神经或空间狭小的部位使用。微纤维胶原止血过程需要血小板参与，不适用于血小板缺乏症患者。

理想的止血材料应具备以下特点：止血迅速、无毒性、无抗原性、不增加感染概率、不影响组织愈合、价格便宜。但是目前尚无这种理想材料，因此开发出新一代的快速止血和功能性止血材料势在必行，只要这样才能适应更高的手术要求，为人类健康提供良好保障。

在各种外科手术中，减少出血，缩短手术时间，对患者预后有着重要的影响。近年来医用可吸收止血材料引起了各国医学界和产业界的高度重视，许多大型医药公司都力图研制开发出自己的新型止血材料，如奥地利林茨市HafsLundNycomed医药公司研制开发的Taehocomd可吸收创面止血封固剂、Gelfix 止血材料以及Surgieel再生纤维素止血材料等。目前常用的可吸收止血材料有纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、壳聚糖及藻酸钙纤维等。

壳聚糖的基本单位是葡萄糖胺，而葡萄糖胺是人体内存在的物质，因此，壳

聚糖与人体细胞有良好的亲和性，无排斥反应，生物相容性好，可以生物降解，并有止血作用。壳聚糖的止血性在于壳聚糖带有一定量的电荷，它的分子可以直接将创面上的红细胞连接在一起，促使血液凝固，从而达到止血效果。此外，还有抑制多种细菌和真菌生长的作用，由壳聚糖做成的创面敷料还具有吸水透氧性，使得敷料下的创面组织可以得到足够的氧分压，有利于上皮细胞从周围爬行，抑制成纤维细胞的生长的功能，所有这些特点都赋予它作为创面止血材料的良好性能。

随着各国医学界对止血材料止血性能要求的提高，开发止血效果更佳的材料势在必行。作为止血敷料或止血剂的材料要具备良好的止血性能，优良的生物相容性，无毒副作用，无刺激性，易于加工成型等。因此，从现有的条件出发，寻找自然界中优良的生物、植物材料并加以加工、改进就成为一种理想的选择。

Klokkevold等发现壳聚糖具有止血、促进血管内皮生长、使肌原纤维代替胶原纤维的作用，在体内可被完全吸收。壳聚糖是来源于海洋的天然高分子化合物，是天然的动物性食物纤维。动物实验证明其无任何急性和长期毒性，其安全性相当于砂糖(LD为16 g/kg)。壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，是一种多聚糖物质，化学名称为B(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖。壳聚糖的基本单位是葡萄糖胺，而葡萄糖胺是人体内存在的物质，因此，壳聚糖与人体细胞有良好的亲和性，无排斥反应，生物相容性好，可以生物降解，并有止血作用。壳聚糖的止血性在于壳聚糖带有一定量的电荷，它的分子可以直接将创面上的红细胞连接在一起，促使血液凝固，从而达到止血效果。此外，还有抑制多种细菌和真菌生长的作用，由壳聚糖做成的创面敷料还具有吸水透氧性，使得敷料下的创面组织可以得到足够的氧分压，有利于上皮细胞从周围爬行，抑制成纤维细胞的生长，所有这些特点都赋予它作为创面止血材料的良好性能。

可吸收止血材料是指应用于伤口出血部位，通过加速血液凝固过程达到止血目的，在一定时间内能被人体吸收的医用材料。常见的可吸收止血材料有胶原、明胶、氧化纤维素、氰基丙烯酸类组织胶等。可吸收止血材料对于创伤急救和快速止血具有重要意义，是目前医疗行业关注的热点之一。然而，由于这类产品组

成复杂，国内缺乏相关的产品标准和上市指导原则，在一定程度上限制了新产品的研发上市。美国FDA 发展历程较长，对可吸收止血材料的技术要求相对完善。

可吸收止血材料属于医疗产品，关乎公众健康，所以大部分国家和地区均对其实行上市准入制度。在我国现行监管体系中，分属于医疗器械管理和药品管理，胶原、明胶、氧化纤维素等止血材料按照医疗器械管理; 人源和动物源纤维蛋白胶类止血材料等按照药品管理。

我国医疗器械监管起步较晚，对于该类产品目前尚无明确规定或标准可供生产者参考，而美国FDA 在此项管理方面发展相对完善，有诸多可借鉴之处。

可吸收止血材料种类较多，适应证各有侧重。在外科止血中，选择何种止血材料取决于出血部位、严重程度和患者自身的凝血机制。多例实验和临床研究表明，针对不同的伤情使用不同止血材料，其效果会有很大差异。常见的可吸收止血材料包括胶原和微纤维胶原、医用止血明胶、氧化纤维素和氧化再生纤维素、纤维蛋白类止血材料等。

对于在外科手术过程中使用的( 不包括股动脉刺破部位或血管结合部位的止血) ，通过加速血液凝固过程达到止血目的的可吸收止血材料( 可含有已上市凝血酶) ，FDA 提供了产品上市指南草案。虽然，该指南不能囊括全部可吸收止血材料，但仍具有一定的代表性。

可吸收止血材料对于创伤急救和快速止血具有重要意义。随着科技的进步，止血方法得到了进一步的发展，从最初的热油涂敷、烧灼、缝合，到现代的激光、射频超声等技术的应用，上述技术手段的丰富极大地提高了止血的效率和质量。然而，对于一些特殊情况，如战时急救、实质性器官出血、多骨表面出血等情况，常规止血方法可能无法快速、有效止血，为保证止血效果及患者预后，需要特殊产品，如可吸收止血材料，以达到上述目的。

目前，国内部分生产者对于可吸收止血材料的研发及上市存在认识误区，临床试验还存在部分问题。止血材料种类繁多且风险较高，国内部分企业在研发产品的过程中，往往偏重于对终产品有效性的研究，对于产品安全风险的控制研究不充分，如原材料、生产工艺的研究等，安全风险较大，致使上市延迟或不能上市。

在临床试验方面，还存在如下问题: 一是试验方案样本量的确定和计算方法

缺乏依据，临床病例数不足; 二是临床评价标准主观指标过多，缺乏客观评价指标，无法对产品做出有效评价，譬如“操作方便”、“感觉舒适”、“效果良好”等主观性评价指标应尽量不用或少用; 三是对伤口部位及操作方法的描述简单或语焉不详，伤口的详细位置、伤口尺寸、深度、出血状况、伤口处理程序、止血材料的使用量等，均应有详细的记录; 四是未能实现完全随机化，对照组和试验组基线不均衡，影响统计结果，如男女比例不均衡、年龄不均衡、体质量不均衡等; 五是对临床不良事件缺乏深入的分析研究，临床随访流于形式等。

随着人们对该类产品认识的进一步深化和科技的不断进步，新产品必将不断涌现。止血材料关乎公众健康，我国现对其实行上市准入制度，然而由于我国医疗器械监管起步较晚，法律法规不是很完善，相关的产品标准和指导原则缺失，在一定程度上限制了新产品的研发上市。相信随着科学技术的不断进步及认识的进一步深化，科学、合理的技术评价体系将逐步建立，并将成为推动科技转化的重要支撑，更加符合临床及公众需求的新产品会不断涌现，公众健康水平将得到进一步提高。

可吸收止血材料是一种用于伤口出血部位，能够快速止血，并且在一定时间内能被人体吸收的生物医用材料。其最大特点在于：应用于人体或动物体内局部止血，在实现快速止血的同时，可在体内降解、无需取出，从而避免止血完成后去除敷料的二次伤害。作为三类医疗器械产品，可吸收止血材料使用要求比传统外用敷料高且风险大，这就使得对于该类产品的评价要求更高，更规范。

理想的止血材料应该具备以下几个特点：止血迅速，最好能在２ｍｉｎ内止住大动脉出血；可体内降解吸收；使用简便易操作；质量小且易保存；无潜在病源性；价格低廉；不增加感染概率；不影响组织愈合（最好促进组织愈合）等。因此，可吸收止血材料的评价也主要从４个方面进行：止血效果、降解吸收性能、生物相容性、抗感染

粗愈合。

可吸收止血材料概述

进入２１世纪，可吸收止血材料因为其止血迅速、可体内降解等性能得到了广泛应用，且发展迅速，出现了多种止血材料。Ｆｒｏｓｔ＆Ｓｕｌｌｉｖａｎ公司止血材料发展状况调查报告显示，截至２００９年整个敷料市场总价值超过了６０亿美金，比２００４年增加了近５０％，而这其中可吸收止血敷料占到了一半以上的比例，而且其预测：仅仅亚太地区敷料市场的总价值还会以每年７．５％的增长持续到２０１７年。

目前可吸收止血材料主要有胶原类（含微纤维蛋白胶）、明胶、海藻酸盐、壳聚糖、氧化纤维素（氧化再生纤维素）、氰基丙烯酸类组织胶以及很有前景的短肽等，这些材料来源各不相同，止血机理也各异。尽管也有研究者认为可通过吸附红细胞封堵或激活补体系统等实现止血，但是通常是３类止血机制：（１）通过直接激活或参与凝血系统；（２）通过大量吸水等物理及其他化学途径富集伤口部位凝血成分间接激活生理止血过程；（３）通过强黏着物理封闭血管。其中，胶原类的止血机理是对血小板有吸附作用，可以促进血小板聚集并刺激血小板释放凝血因子实现凝血；明胶由于可以大量吸水富集浓缩血小板和凝血因子从而实现止血；海藻酸盐类除能大量吸水实现富集浓缩血小板和凝血因子来加速止血外，还能释放钙镁锌等离子促进凝血；氧化纤维素类则主要是分子中的羧基与Ｆｅ２＋结合成棕色块而达到封堵血管效果；羟基丙烯酸类组织胶主要依靠其良好的粘性对

血管进行封堵。

国内没有一个专业而权威的评价标准以及上市准入制度，造成止血材料的评价方法标准都不尽相同，其产品质量的衡量只能参照医疗器械的管理制度和评价方法。

美国ＦＤＡ（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）在２００６年发布了可吸收止血材料的上市指导草案，尽管未能囊括所有的可吸收止血材料，但仍具有较大的指导意义。对可吸收止血材料有效性的评价可以从止血效果、降解吸收性、生物相容性以及抗菌促愈合等几个方面进行。作为关键指标的止血效果评价，主要可以分为体外、体内止血评价两大部分；降解吸收性能则是作为植入性医疗器械的基本要求，也是其评价的基本指标之一；不影响伤口愈合以及不增加感染概率也是对理想可吸收止血材料的基本要求，因此抗感染促愈合评价极具现实意义。