雌激素受体及其临床应用
雌激素受体及其临床应用
徐文斌潘五九王伟明
【摘要】绝经后雌激素水平的下降加速了皮肤的老化，补充雌激素可改善皮肤老化。雌激素或激素替代治疗( HRT)通过雌激素受体( ER)作用于皮肤,非局部使用雌激素和局部使用雌激素的疗效相当，但局部使用雌激素的安全性更好。植物雌激素较雌激素生物活性低，安全性好。
【期刊名称】黑龙江中医药【年(卷),期】2016(045)005 【总页数】3
【关键词】皮肤老化雌激素雌激素受体雌激素替代治疗局部作用·方药研究·衰老是机体随着时间推移出现的自然变化过程，皮肤的老化是人体衰老的最直接表现。因而防止皮肤老化成为当今女性最关注的问题之一，应用雌激素延缓皮肤衰老是一种较为理想的方法[1] 。雌激素作用于皮肤的分子途径与作用于其他非生殖组织相同，即通过雌激素受体发挥生理作用。女性进入绝经期后，出现卵巢周期性排卵及激素周期终止。雌激素下降明显，由原来的0 、350mg/d 下降至0 、045mg/d ，绝经期妇女由于卵巢的内分泌功能减退，血中雌二醇(E2)水平下降90% ，雌酮(E1)下降50%[2] 。自上世纪40 年代系统性雌激素疗法首次应用以来，人们发现雌激素对皮肤老化的治疗作用及预防效果明显而有效。现对雌激素受体机制及其临床应用作简要综述。
1 雌激素受体及其作用机制
雌激素通常是从卵巢中分泌、合成的，作为一种甾体类性激素，在靶器官或靶
雌激素的作用机制概述
雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的 受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。
雌激素受体及其抑制剂
摘要 目的研究17-β-雌二醇对人胃癌细胞增殖周期的影响，探讨胃肠道肿瘤的内分泌治疗的可能性. 方法采用人胃癌SGC-7901细胞株，免疫组化染色证实其雌激素受体为阳性，在细胞培养期间，分别给予雌二醇10-7 mol/L及雌二醇加三苯氧胺1mcg/ml处理12h，流式细胞仪检测各期细胞数目的相对比例和增殖指数. 结果细胞增殖指数在雌二醇组、对照组和三苯氧胺处理组分别为0.5705，0.4787和0.4830. 当用雌二醇处理后其S期细胞数目明显增加. 结果显示雌二醇可刺激该细胞的生长，而三苯氧胺可抑制这种作用. 结论雌二醇对雌激素受体阳性的胃癌细胞有增殖营养效应，这种作用可为雌激素受体抑制剂三苯氧胺所阻断，可用来控制胃癌的生长. 关键词胃肿瘤; 雌二醇; 雌激素拮抗剂 谭端军, 王慧蓉, 汪鸿志, 刘成贵.雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖的影响.新消化病学杂志，1996；4(2)：64-65 近年来有学者发现患同样肿瘤的患者，性别不同其预后也不同，乳腺癌等性激素靶器官肿瘤常在其发生前后或同时并发胃肠道肿瘤，并陆续有在胃肠道肿瘤中发现雌激素受体(estrogen receptor, ER)的报道，因此推测机体内性激素环境也同样影响了一些消化道肿瘤的自然发展历程[1，2]。然而，究竟体内性激素对于胃肠肿瘤通过何种机制，产生何种效应?尚无统一的看法。为此本实验以雌激素受体阳性的体外传代胃癌细胞系为模型，采用流式细胞仪分析雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖动力周期的影响，从分子水平探讨雌激素对胃癌细胞的促分化作用，为临床消化道肿瘤的内分泌治疗提供依据。 1 材料和方法 1.1 实验分组Ⅰ组：空白对照组；Ⅱ组：加入17-β-雌二醇10-7mol/L(德国MERCH公司)；Ⅲ组：雌二醇10-7mol/L及三苯氧胺1mcg/L(上海十二制药厂)均为终浓度。每组各检测6个样本。 1.2 细胞培养雌二醇采用乙醇溶解(乙醇终浓度<0.1%)，然后用Hanks液稀释至工作浓度。小牛血清用活性碳10g/L，葡聚糖T70 1g/L，50℃搅拌30min以清除游离雌激素。人胃低分化腺癌SGC-7901细胞(免疫荧光染色法证实细胞株雌激素受体为阳性)采用RPMI-1640培养基加1%已清除游离雌激素的小牛灭活血清，青霉素100kU/L和链霉素10mg/L，然后分别向各培养瓶中加入受试物，于37℃，含5%二氧化碳温箱培养12h后收集细胞，数目在105以上，70%冷乙醇固定24h。实验过程中用光镜观察细胞形态学变化[2-5]。 1.3 细胞DNA染色及FCM测定上机前经400目铜网过筛，低速离心5min，弃乙醇，每个样品加RNase A25μg，震荡混匀，37℃搁置30min，以去除RNA，然后加入碘化丙啶
雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症
?综述? 雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症 李玉娟 谢静燕 【提要】 子宫内膜异位症的发病机制至今不明。目前认为是一种多因素、多基因疾病,是由多 个基因位点与环境因素相互作用引起的遗传疾病。随着分子生物学和基因组学的发展,寻找相关基因是目前的研究热点。许多相关基因已被发现,其中就包括雌激素受体基因,其多态性与子宫内膜异位症有关。 【中图分类号】 R711 【文献标识码】 A 【文章编号】 025323685(2009)0620714202 作者单位:210006 南京医科大学附属南京第一医院妇产科 子宫内膜异位症(EM )是育龄妇女的一种常见病和多发病,发病机制至今尚不明确。研究认为,EM 是一种雌激素依赖性疾病,雌激素在人体内是通过与雌激素受体(ER )相结合,进而调节一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。而ER 受ER 基因编码控制,有多项研究显示,ER 的基因多态性与EM 有关。 一、ER 的结构与生物学功能 雌激素是一种类固醇激素,在人体内通过与其特异性受体ER 相结合,进行一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。人ER 有两种亚型即ER α和ER β,且两者的生理作用各有侧重,Emmen 等[1]研究敲除了ER α基因(αER KO )和ER β基因(βER KO )的鼠,发现了ER α和ER β不同的生理作用,αER KO 鼠主要表现为不孕;而βER KO 鼠则表现为卵泡发育受影响。EM 是一种激素依赖性疾病,雌激素只有与内膜细胞上的相应受体ER 特异性结合,才能将雌激素信息传递至细胞内的特定部位,从而影响细胞的代谢过程或对基因表达进行调控[2]。研究发现,ER 基因具有遗传多态性,这可能直接影响到ER 的表达和功能,从而影响到个体内雌激素的最终生理效应,进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。 二、ER 基因的多态性研究 11ER α基因多态性 K obayashi 等[3]对ER α基因进行PCR 扩增,得到包括内含子1在内的一段长113kb 的靶 DNA ,经Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ消化,分别获得3种ER α基因型:PP 、Pp 、pp 和XX 、Xx 、xx ,这就是ER α基因常见的限制性内切酶Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ识别的两种突变位点。其中X ba Ⅰ识别了-351A →G 点的突变,Pvu Ⅱ识别了-397T →C 点的突变[4]。由于1号内含子中含有增强子、启动子等重要调节序列,因而在其中发生的点突变导致碱基置换将有可能影响到mRNA 的表达水平,从而影响转录的活性、基因产物的蛋白质合成和激素与受体的结合活力,最终影响到体内雌激素的最终生物学效应[5]。 21ER β基因的多态性 Sundarrajan 等[6]对ER β基因进行PCR 扩增,产物经Rsa Ⅰ和A l u Ⅰ消化,分别区分出3种基因型:RR 、Rr 、rr 和AA 、Aa 、aa 。其中Rsa Ⅰ识别ER β基因5号外显子配体结合区第1082号核苷酸发生的G →A 点突变,A l u Ⅰ识别了ER β基因8号外显子的3′非编码区第 1730号核苷酸发生的A →G 的点突变,这两种多态性与排 卵功能紊乱,特别是与原因不明的排卵缺陷有关联。 31ER 基因微卫星重复多态性 Y im 等[7]发现在ER α基因的上游约1kb 处存在着T 和A 的重复序列,即ER α基因(TA )n 重复多态性,并且(TA )n 重复多态影响韩国绝经后妇女应用雌激素替代治疗的效果。Hsieh 等[8]关于ER α(TA )n 重复多态与EM 关系的研究表明,重复14次者患病 风险增加,可作为预测EM 遗传易感性的标志。 三、ER 与EM 11ER 在EM 中的表达 EM 是一种激素依赖性疾病, 异位组织的激素受体表达状况直接影响EM 的发生、发展。异位组织表达的受体主要有ER 、孕激素受体(PR )、雄激素受体(AR )以及一些细胞因子的受体。由于EM 几乎只发生在生育年龄月经期的妇女,因此,Matsuzaki 等[9]认为雌激素可促进异位内膜组织的生长,他们也用R T 2PCR 及原位杂交方法证实,在位及异位内膜腺上皮和间质细胞均有ER α及ER βmRNA 表达,异位内膜中ER α与ER β的表达率均低于在位内膜。Kitawaki 等[10]研究发现异位内膜有ER 的表达,且不同种植部位的异位内膜ER 表达形式有差异,而ER 受ER 基因编码控制。因此,考虑ER 基因多态性与EM 的遗传易感性有关。故越来越多学者选择ER 基因作为候选基因,研究其基因多态性与EM 的关系。 21ER 在EM 发病的可能机制 分子遗传学的研究表 明,人群中的ER 基因有多处常可发生点突变,且这些突变位点位于的内含子包括增强子、启动子等重要调节序列。因而,在其中发生的点突变将有可能影响到ER 的表达与功能[5]。因此,人群中不同的ER 基因型有可能决定了不同个体间ER 的表达与功能上的差异,进而影响到体内雌激素的最终生物学效应。Matsuzaki 等[9]发现若长期使用GnR H 2α诱导低雌激素状态,可明显降低EM 内膜中ER α表达,对于在位和异位内膜,雌激素对它们的调节作用主要通过ER α
什么叫雌激素受体
什么叫雌激素受体 什么叫雌激素受体?患有乳腺癌的每个病人，有一项检查是必须要做的，那就是雌激素受体，听到这个词，大家都很陌生，也不理解是什么来的，其实，雌激素受体是一个正常人的乳腺细胞里边含有一种能与雌激素结合的糖蛋白，这就是雌激素受体(ER)，下面我们具体来了。 雌激素受体(以下简称ER)是细胞内能与雌激素结合的一种特殊的糖蛋白，当乳腺细胞恶变时，这种受体可以保留或消失。如受体保留的，叫激素依赖性肿瘤，如果不保留则叫非激素依赖性肿瘤。实验证实有50%～70%的乳腺癌细胞内含有数量不等的ER。受体较多分布在绝经后、高龄、早期的病人。 雌激素就相当于一把钥匙，而位于乳腺组织内的ER就相当于锁。这把锁一般位于乳腺细胞的核内，当雌激素进入乳腺细胞的核以后，钥匙与锁相结合，就可以发生一系列的反应促进癌细胞增殖，使病情发展。 临床上，医生们都很关注乳腺癌患者ER的表达情况，因为它与患者的治疗方案以及将来的病情发展密切相关。如果乳腺
癌细胞内含有ER，医学上就称为ER阳性;反之，则叫做ER阴性。 一般来讲，ER阳性的肿瘤分化比较好，这样的患者预后相对好一些，如果采用内分泌治疗措施效果也比较好。而ER阴性的肿瘤相对分化差一些，预后也可能较差，对于这些患者，采用内分泌治疗的疗效可能并不理想。 目前，对于乳腺癌患者ER的检测，一般由病理科医生在取得癌组织以后采用免疫组化法来判断。接下来，临床医生们会结合患者的年龄、肿块的大小、淋巴结是否有转移以及ER的状况来决定患者术后的综合治疗。 以上是什么叫雌激素受体的相关介绍，看了以上的介绍大家是否对于这个如此陌生的词有了一些认识了呢，如果难理解的话，我们可以简单的记住：雌激素受体是每个正常女性朋友的乳腺细胞里应有的一种元素，一旦患有乳腺癌，这种也许有保留也许会消失。
雌激素受体与肿瘤发生的研究进展_谢辛慈
药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015，22（2）：156 159 雌激素受体与肿瘤发生的研究进展 谢辛慈，吴佳，潘芬芬，姚岑萍，舒建洪，陈健，吕正兵* （浙江理工大学生命科学学院，浙江杭州310018） 摘要雌激素属于类固醇激素家族，与受体结合后调节靶基因的转录，在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是雌激素作用的靶位点，在相关信号通路中起主要作用，参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响，还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生，如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述，为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。 关键词雌激素受体；EＲα；EＲβ；肿瘤；乳腺癌；结肠癌 中图分类号Q51；Ｒ73文献标志码A文章编号1005-8915（2015）02-0156-04 雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，不仅有重要的生理作用，还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是核受体超家族的成员之一，能够调节生殖系统的生长与分化，参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括EＲα和EＲβ，位于细胞核内，通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPEＲ1（GPＲ30）、Gaq-EＲ和EＲ-X等［1］。 雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等［2］，研究发现，雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关，其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达，显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系［2］。因此，通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究，有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案，为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。 1雌激素受体的生物学特性 1.1雌激素受体的结构 EＲα最早于1965被Toft［3］等人发现，1986年由Green［4］等人完成了克隆，被誉为经典的雌激素受体；而EＲβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人［5］在大鼠的前列腺细胞中发现，同年由Mosselman等人［6］完成了人EＲβ的克隆。 EＲα和EＲβ结构相似，N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区：A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1，该区EＲα与EＲβ仅有15%的同源性［7］；C区为DNA结合区，即DBD，包括2个锌指结构，能与靶基因中的雌激素反应元件（Estrogen response element，EＲE）结合。D区为铰链区，核受体通过弯曲、旋转来改变构象，使受体以最佳的构型与配体结合，具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能；E区为激素配体结合区域，即LBD，含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列，能与调节蛋白相互作用［8］。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2，是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分 。 图1EＲ的结构示意图 1.2雌激素核受体（nEＲ）介导的信号通路 1.2.1经典的EＲE模式无配体时，nEＲ与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇（E2）与EＲ结合后，引起EＲ构象变化，产生游离的Hsp90，nEＲ以同源或异源二聚体形式结合到靶基因EＲE上［7］，受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区，进而改变基因的转录水平，促进或抑制相关基因或蛋白的表达，最终产生相 651 *收稿日期：2014-05-05修回日期：2014-12-01 基金项目：浙江省新苗人才计划项目（No．2013Ｒ406021）。 作者简介：谢辛慈（1993-），女，浙江杭州人，研究方向为生物制药。 *通讯作者：吕正兵（1969-），男，安徽人，教授，主要研究方向为生物制药。
雌激素和孕激素生理
雌二醇的合成主要在颗粒中合成，孕酮主要由黄体产生。 雌激素的生理作用 促进雌性生殖器官的发育和维持女性第二特征，对代谢也有影响。 1．促进和保持第二性征 维持性器官的正常功能促进子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表层细胞发生角化， 增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2．小剂量雌激素，有促进性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用； 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3．代谢促进水钠潴留、骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。 4．增加血凝度在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。 雌激素用途 1．补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。 功能性子宫出血(雌激素分泌不足者） 2．绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。 适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻症状。 3．避孕大剂量雌激素可抑制FSH分泌。 4．乳腺癌大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。 5．前列腺癌大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。 6．预防心血管疾病通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的作用。绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35％～50％。也有报告认为可增加血栓发生率。 7．其他 老年性骨质疏松、痤疮（粉刺）：增加骨骼钙沉积 可与雄激素合用白细胞降低症（放射线）升高白细胞 延缓阿尔茨海默病对老年人有学习记忆增强作用 孕激素的生理作用 主要做用于子宫内膜和子宫平滑肌，以适应受精卵的着床和妊娠，孕酮能抑制新颗粒的发育。1．生殖系统主要为助孕、安胎作用。 月经周期的后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚，由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚泡继续发育。 经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。2．乳腺促进腺泡生长，为哺乳做准备。 3．神经内分泌