药物作用的生物学基础

第一节药物作用的生物学基础

本章主要介绍新药设计与开发。内容包括：先导化合物的发现和优化，药物设计的原理和方法，如受体理论、前药原理、生物电子等排原理及软药设计等。

学习本课程要求学生有较扎实的药学、生命科学等基础知识。通过本课程学习，使学生了解新药研究与开发的一般程序和方法，熟悉新药（先导物）发现的途径，掌握药物设计的原理和方法。

半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。

药物分成两种类型：根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（structurally nonspecific drug）和特异性结构药物（structurally specific drug）。

非特异性结构药物：非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。

特异性结构药物发挥药效的本质：是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括两者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使两者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

一、药物作用的生物靶点

能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。

就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3%；其余17%药物的作用靶点尚不清楚。

（一）以受体为靶点

药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，而特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，α-受体激动剂阿芬他尼，抗过敏性哮喘的白三烯LT受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特，以及抗胃溃疡的组胺H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁等。

（二）以酶为靶点

由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。如果仅和靶酶反应而不与其他部位作用，则药物剂量可降低、毒性可减小。近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的

酶抑制剂类药物发展较快，应用较广，在现有的治疗药物中占有很重要的地位，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。

（三）以离子通道为靶点

带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。

（四）以核酸为靶点

人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisense technology）抑制癌细胞增殖。

以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。

二、药物作用的体内过程

药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。

（一）动力学时相

一个药物在离体组织中发挥它已知的药理作用，但当体内给药时有可能无效，表明药物在作用的生物靶点处未能达到足够的浓度。相反，一个药物在体外无效，但体内有效，说明它在体内经历了生物代谢活化过程。因此对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点相互作用的许多方面之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除（ADME）。

（二）药效学时相

结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。

三、药物一受体相互作用的化学本质

药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。

（一）共价键结合

这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。

共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和活性较大的化学试剂时大部分共价键才能开裂，然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和的条件下通过酶的催化过程形成和裂解的。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。

具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况（图13-4）。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键。该药物一旦到达转肽酶的结合部位，就能打开青霉素β-内酰胺环上有高度反应活性的内酰胺键而生成青霉素酰-酶复合物，从而使转肽酶失活。

（二）非共价键的相互作用

化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。

四、药物与受体相互作用的立体效应

由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。因此，药物与受体原子或基团的空间互补程度愈大，则其特异性愈高，作用愈强。药物中官能团间的距离，手性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。

由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。

几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。

在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必需的，而甾体母核对雌激素并非必需结构。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。

在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（－）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（＋）-异丙基肾上腺素强800倍。

有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，R-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-受体的激动剂。