[4]生理药动学模型及其在新药研发中的应用_孟宪龙

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生理药动学模型及其在新药研发中的应用

孟宪龙

李金生

（哈药集团制药总厂亨通康铃公司，黑龙江哈尔滨150000

）1生理药动学模型的特点

1.1生理药动学模型是以组织器官进行分室的,同时结合生理和生化参数进行分析所以能够比较准确的反映某一器官组织中的药物浓度经时过程及生理与病理因素对药物配置的影响,并可以模拟肝脏等代谢转化的功能,提供药物体内生物转化的资料,从而得到药物对靶器官作用的概念,有助于药物作用机理的探讨。

1.2生理药动学模型在种属间具有强大的外推作用,并且有很好的种属内推的效果。由于实际中药物的组织浓度-时间数据在类推种属(the scaled species)上不易或不能得到,比如人体组织的药物浓度等,而对测试种属(the testspecies)而言却较易得到,比如实验动物。由于各种动物的许多生理功能和器官体积与体重之间存在着函数关系所以可以将动物试验结果进行种属间外推。

1.3生理药动学可在药动学层面上辅助进行混合物相互作用的研究,所以该方法可用于中药的深入研究。中药的成分复杂而且进入体内有多种途径,多个靶点等作用特点,所以单一的模型对此的研究并不深入。生理模型已经被证明在药物体内组织分布研究中有很好的效果。由于中药药性理论中的归经作为部位的描述与PBPK 研究药物组织分布具有很强的相似性,因此可将PBPK 模型用于中药归经理论的现代研究；在探索中药复方配伍规律方面PBPK 方法可以预测配伍前后主要成分在对应靶器官的药动学行为变化,并分析这些变化是否与复方配伍有关。

2在新药研发中的应用新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。平均一个新药

的研发需要花费10多亿美元，

耗时约10年时间。大约有90％的候选药物在临床期间被淘汰，这是研发过程费用昂贵的主要因素。候选药物淘汰的原因中很大一部分是药物动力学方面引起的，例如口服吸收性差，生物利用度低，半衰期过短等等。传统的新药研发流程中，药物动力学的研究处于研发的中后期。近年来，人们开始在药物研发的早期对药物动力学（吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用）进行研究，以尽早淘汰药动参数不理想的候选药物。所

谓的药物虚拟筛选(virtual screening)，

是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。计算机模拟药物动力学为全球各大制药公司应用，并会在药物的研发过程中起到越来越重要的作用。其主要原理是应用化合物的物化性质、相关的体外实验数据以及人体生理学方面的知识，结合数学模型模拟化合物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄。该项技术的应用有助于在新药开发过程中对化合物进行高通量筛选(high through-put screening)，并能对临床试验的设计进行指导作用，以达到提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本的目的。

生理模型即可分别研究药物体内ADM E 过程中的各过程,得到吸收速率常数,生物利用度,分布容积,肝代谢清除率等参数,也能在整体动物实验基础上建立整体模型,预测各器官,组织中药物浓度的经时变化过程。在新药开发的早期,选择生理模型方法研究候选物很大的优势：

a.生理模型以动物实验数据和计算机模拟手段,能够在人体临床实验前预测药物在血液和各器官组织的动力学特征；生理模型的基本方程中的所有参数,如组织容积,血流量,故有清除率及表现分配系数等有明确的生理或升华意义,对具体药物来说,这些参数都是一义性的确定的,可通过查阅有关文献或体外实验等预知。再加各个生理学室都明确代表具体的组织,脏器,于是只要解出基本微分方程组,坚决能掌握各有关脏器组织内药物浓度的经时变化

规律,从而了解药物在体内的实际动态。

b.基于对器官药物浓度数据的预测,可方便的构建更合理的PB-PD 相互关系,利于人们在考虑候选化合物临床运用价值时作出更合理的选择；

c.生理模型便于进行种属间,不同给药途径和计算水平间的推导。药物体内过程的种属差异,也与解剖及生理生化因素有关。按比例放大参数,统一生理模型可以常可适合用于不同种属的动物。在这新药第一期临床试验,如何将动物实验资料外推于人,即讨论设计给药方案阶段,具有非常重要意义。这也是生理模型的突出优点。

d.病理或药理过程可改变药物的体内过程,其机制常与某些生理生化参数的改变有关。更换这些参数,生理模型可以研究与预测病理或药理因素对药物体内过程的影响。当新药研发时,我们可以通过在不同的情况下对药物进行试验,看其是否对每种症状都有效。

e.生理模型有助于从动力学角度比较同类系列药物某些作用上的差异,在新药开发过可以与上市的同系列药物相比较,以评估其异同,预测临床应用的前景。GermaniM 等以生理模型预测备选的新药在啮齿动物体内的药2时曲线,共选了45种化合物,其中6种为未知的药物,39种为通过其他程序筛选出的药物。结果表明,预测药2时曲线具有良好的准确性,但药动学参数则为实际值的2-3倍。

Kawai,Charnick 等人首先将生理模型用于支持制药工业中新药的开发研究。由于生理模型中需要大量用于描述ADNM E 过程特征的参数,这需要大量的时间进行研究,在追求效率的工业过程生理模型的运用受到很大的限制。近年来,以及算机模拟技术和体外实验研究为基础的动力学参数（特别是药物吸收分布和干清除率参数的预测）估算方法的发展,使生理模型的优势得到了发挥。Polin 等人在这方面开展了大量的工作,计算机模拟技术和体外实验相结合进行参数估计方法,比如对药物的组织-血液分配系数的研究,以及对分布容积的研究,并建立了一个包含药物吸收,分布和肝脏代谢全过程的整体生理模型策略,以该策略结合各参数的估计方法,可迅速得出预测的侯选化合物体内过程,提高了化合物筛选的合理性与效力。

3展望

生理模型的不足主要存在三个方面：a.模型结构复杂多样,数学表达冗长,计算处理困难；PBPK 模型的描述方程数学求解较为复杂,在它刚出现的时候,计算机技术发展水平有限,模型的方程求解困难,而使模型的发展受限。随着后来计算机仿真技术的发展,模型才得到了较大的发展。因此,计算机技术的发展,可以为更精细复杂模型的发展提供发展空间。b.所需参数繁多,获取困难；PBPK 模型需要较多的参数,如果有参数资料数据库的存在,则为模型的建立提供了很大的方便,只要在数据库中查找相关参数即可。当然这需要大量的调查研究和科学家之间的相互合作。c.动物试验所得生物样本量大,对分析检测方法的灵敏度和专属性要求高。随着模型研究工作者的不懈努力以及相关学科的发展,PBPK 模型将更为优化,更为实用,必将成为药动学模型研究中的主流模型。

摘要:生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常

数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在新药的研发过程中,利用计算机模拟和体外实验数据选择最具有开发潜力的化合物,降低候选药物的淘汰率。

关键词:药动学;生理模型;新药研发48··