人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则

人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则2003年03月20日发布

一、序言

体细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。

由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本技术指导原则加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。

二、申报资料

（一）体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况

1．申请表

2．体细胞治疗制剂的名称及命名依据

3．选题的目的和立题依据

4．国内外有关该制剂的研究现状、生产及临床应用情况（包括专利查询情况）

5．临床应用的风险性评估

（二）体细胞的采集、分离和检定

1．体细胞类型和供体的情况

（1）体细胞类型

须指出细胞来源是属于自体、同种异体、异种还是细胞系。必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态生化或表面标志等。

（2）供体

若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合国家对献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。供体必须经过检验证明HBV抗原、抗HCV、抗HIV-1/2、梅毒抗体、细菌、霉菌均为阴性，必要时需说明供体的既往病史、家族史等临床资料。对于那些需通过激活体内免疫功能发挥作用或需体细胞在体内长期存活的体细胞治疗项目，除ABO血型外，还必须对供体做HLA-I类和II类分型检查，并证明与受体（病人）相匹配，同时提供检测方法和依据。

若体细胞来源于动物，必须提供动物的来源，遗传背景，健康证明（如重要病原体，包括人畜共患疾病的病原体），饲养条件，应用此类体细胞的必要性和安全性。

（3）细胞系

若采用细胞系进行体细胞治疗，应按国家相关规定进行主细胞库、种子细胞库及生产细胞库三级细胞库的建立及管理。应详细记述细胞的来源、鉴别标志、保存、预计使用寿命，在保存和复苏条件下稳定性的依据。生产细胞库不应含有可能的致癌因子，不应含有感染性外源因子，如细菌、霉菌、支原体及病毒。

2．体细胞的采集

应对采集体细胞的技术方法的安全性、可行性、稳定性进行充分论证，应提供体细胞采集技术的标准操

作程序，应说明采集体细胞的地址/环境，所用的设备和设施、保存和运输的环节和条件，预防微生物及病毒等有害因子污染的方法，预防共用设备和设施可能带来的交叉污染等措施。

3．体细胞的分离

应详细规定分离体细胞用的方法、材料及设备，应提供在此过程中所用的各种材料的资料，如果是购买的原材料，应有供应商/制造商提供的产品说明及分析合格证明。

当应用单克隆抗体进行有关操作时，应参照国家药品管理当局有关规定进行。

4．体细胞的检定

在体细胞采集及分离过程中的适当阶段，应对体细胞进行质控检定，包括采集与分离体细胞的收率、存活率、纯度、均一性等。应详细说明检定体细胞所用的方法、材料及设备，并制定合格标准。

（三）体细胞的体外操作

1．培养基

（1）所有成分应有足够纯度（例如水应符合注射用水标准），残留的培养基或受者不应有明显影响。每个培养细胞的部门应保证所用的各种成分的质量都经过鉴定，并制定标准规格。若用商业来源的培养基，应由厂商提供全部培养基成分资料。

（2）血清的使用

除能证明体细胞培养或激活需要血清外，应避免使用任何血清。不得使用同种异体人血清或血浆。如必须使用动物血清，应考虑每批血清都应对潜在的外源因子（包括人的病原体）进行检查、筛选。例如，牛血清应进行病毒和支原体污染的检查筛选等。

（3）人血液成份的应用

若培养基中含有人的血液成份，如白蛋白及转铁蛋白，应说明其来源、批号、质量检定合格报告，应尽

可能用已批准上市的产品。

（4）条件培养基的应用

在体细胞培养中使用细胞培养来源的条件培养基时，有可能增加了制剂的危险性及降低产品的一致性。因此，尽可能确定条件培养基的必要成份，以及尝试用确定的试剂取代条件培养基。在应用条件培养基时应考虑以下几点：

①应详细提供条件培养基的来源、加工及使用说明。

②当用供者（人）细胞制备条件培养基时，应对供者按献血员标准进行传染因子的检查。

③当用自体细胞制备条件培养基时，应减少传播病毒性疾病的危险，病毒在体外扩增的能力亦应考虑。

（5）抗生素的应用

培养基中尽量避免使用内酰胺类抗生素。若采用青霉素类抗生素，应做青霉素皮试，该细胞制剂应标明加用的抗生素，并不得用于已知对该药过敏的患者。另外，应做不加抗生素的培养对照，以证明能够保持无菌。

（6）其他成份

应充分说明体细胞培养和激活时所采用的有丝分裂原、抗体、细胞因子、化学物质，以及培养物。应尽可能采用国家批准临床应用的产品。如上述成份的生产厂家已获国家批准临床应用，可以引用该批件。如上述成份的生产厂家未获国家批准临床应用，应参照国家对相应产品的质控要点，提供质量标准，并对每批产品提供详尽的质量检定报告。

（7）培养基的检定

对每批制成的培养基（例如已加入血清及生长添加物等）应进行无菌试验，以及对拟给病人用的体外培养细胞的激活及/或支持生长试验。

2．生产过程

生产部门对制备工艺流程应有详细的标准操作程序和适时修订的程序。收获时应保留细胞及培养基样品，供检定用。若细胞培养技术有改进，则应评估对细胞得率、生物学效应、均一性及纯度的影响。

应叙述保证细胞批同一性和防止交叉污染的质量控制系统，以及适用于长期培养时定期进行的和在体外培养后输注前对所有培养物进行的质量控制系统。

3．质量控制

应对所有成份分离、培养及最后处理细胞所用的器具进行质量控制。各种成份都应进行同一性及污染物检查。有生物活性的成份还应进行功能检定。批记录应予保存，该记录应反映制备每批体细胞的所有步骤，记载每一成份的批号及所有检定结果。

（四）体细胞制剂的检定与质量控制

各批体细胞的检定包括为验证操作过程对最初数批体细胞所进行的检定及在操作过程做任何改变后进行的检定，以及确定安全性和生物学效应等对每批体细胞所进行的检定，应依据实施方案制定合格标准。

1．每批体细胞的检定

（1）得率及存活率：于回输前应进行体细胞得率及存活率检定。

（2）每批细胞来源的确认：应注明供者的来源并加以标记或确定批号。

（3）无菌试验：每批培养的体细胞在患者输注前均应进行无菌试验。建议在培养开始后3～4天起每间隔一定时间取培养液样品，包括患者回输前24小时取样，按现行版《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。在患者使用前，取培养液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革兰染色，追加一次污染检测。

进行长期培养的体细胞，应进行支原体检查。对大多数自体体细胞产品而言，有效期很短，因此有些试验（如支原体检测）可能对制品的应用来说耗时太长，但每批制品的留样检测是必需的，其结果可以为制品的质量控制提供完整资料。虽然单个病人应用的体细胞不会等到检测完成后再回输，但是如果留样发现阳性结果或发现几次阳性结果后，应及时对生产过程进行检查。如果在体细胞制备的早期发现有污染的情况，应终止该

批体细胞制品的继续制备。如果某些检测结果在制品应用时还无结果，应说明可获得结果的时间。

（4）体细胞的纯度与均一性

在体细胞回输前，应证明其纯度和均一性已达到可应用水平。

对于经过数代培养的体细胞应进行细胞的鉴定及无污染检查，以保证未被其他类型细胞污染或取代。

对于体细胞体外操作中所用的非人用成份应测定其成品中的含量，并制定相应的限量指标。

（5）生物学效应

如有可能，应尽量检测每批体细胞的生物学效应，例如体细胞具有的某种生物学功能，分泌某种产物的能力，表达某种标志的水平等。

2．体细胞制剂的检定（申报临床前完成）

检定项目：

（1）体细胞制品的得率和存活率：

（2）体细胞制品的纯度和均一性或特征性表面标志：

（3）体细胞制品的生物学效应；

（4）体细胞制品外源因子的检测包括：

·细菌

·真菌

·支原体

·病毒

·内毒素

（5）体细胞制品其他添加成份残余量的检测（如牛血清蛋白、抗体、血清、抗生素、固相微粒等）。

3．体细胞制剂的制造及检定过程，及原始记录和中国药品生物制品检定所的复核检定报告。

4．体细胞制剂的稳定性

根据稳定性的实验结果确定有效期，说明体细胞制剂的保存条件、保存液的成份与配方。如果体细胞在处理之前、处理当中或处理之后需由一地运到另一地，应说明运输条件对保存体细胞存活率和功能的影响，应确保运输过程中体细胞制品达至上述检定标准。应提供运输容器能适用运输材料的合格证明。若体细胞制品经冻存后继续用于病人。应在冻融或再扩增后进行上述检定，达到检定标准。

（五）体细胞治疗的临床前试验

1．安全性评价

（1）生长因子依赖性细胞，对其生长行为必须予以监测，若某细胞株在传代过程中失去对该生长因子的依赖，不能再予以使用。

（2）对同种异体细胞的移植，必须从免疫学方面提供其安全性依据。

（3）对异种细胞，必须提供该异种细胞在体内存活的时间及安全性的依据。

（4）毒性试验

尽可能模拟临床回输方式，高于临床用量的相同组织类型的动物体细胞制品回输入动物体内，观察其毒性反应、过敏反应、局部刺激反应。对特殊来源的体细胞，按具体情况制定毒性反应的评价方法。

（5）致癌试验

对于某些长期培养的体细胞，应进行致癌性试验。

①体外试验：软琼脂克隆形成试验

②体内试验：采用裸鼠试验，按国家药品管理当局有关细胞株检定和质量控制要求进行，应证明经体外处理后已失去生长和增殖能力。

（6）对于体细胞终制品所用的附加物，应视为体细胞制品的一部分，应做动物毒性试验。

2．有效性评价

（1）体细胞的表型

应提供该类体细胞的形态学、表面标志等，该体细胞应具有预期的功能如分泌某种产物（或因子），可通过体外试验加以检测。

（2）体外试验

检测体细胞制品的生物学效应如细胞毒效应、免疫诱导/增强或抑制效应、造血细胞增殖能力等。

（3）体内试验

如果有可能以动物模型来进行，临床前试验应测定体细胞制品在体内生物学功能及其治疗效果。

若某种体细胞治疗方法，因种属特异性等原因无法用动物模型体内试验来证实其有效性，应做特别说明，并提供和引证有效性的其它依据。

（六）体细胞治疗临床试验方案

1．临床试验方案除参照国家有关临床研究的规定外，必须包括所选用的病种、病人的年龄范围、性别、疾病的发展阶段（临床分期）、试用的病例数、事前制定病例选择与淘汰的标准。

2．给药的方式、剂量、时间及疗程。如果通过特殊的手术条件导入治疗制品，必须提供详细的操作过程。

3．评估疗效的客观标准，包括临床指和实验室检测项目。

4．评估毒副作用及其程度的标准及终止治疗的标准、以及监控毒副作用必须的临床与实验室检测的项目。

（七）研制及试用单位及负责人资格认证

提供研究与临床单位的全部主要研究人员和临床工作人员（包括负责医师、护士和实验室操作人员）的工作简历及从事与实施该项体细胞治疗方案有关的经验。提供研究单位从事符合GMP生产临床制品的条件和证明以及临床单位实施该方案的医疗条件。

（八）体细胞治疗伦理学考虑

详细要求参见国家药品监督管理局颁发的GCP有关规定。

面对强大的对手，明知不敌，也要毅然亮剑，即使倒下，也要化成一座山

常用吸入制剂品种介绍

吸入装置的临床应用及比较 1、什么才是理想的吸入装置 ①在各种吸入流速下，剂量输出至肺部的稳定性高；②粒子直径小(2-5微米)；③容易使用；④装置体积小，便于携带；⑤可用于不同剂量药物；⑦经济；⑧可计数。常见的吸入装置有：雾化吸入、定量吸入、干粉吸入。 2、雾化治疗定义：雾化治疗是通过特制的气溶液发生装置，将水分和药物形成气溶胶的液体微滴或固体微粒，被吸入并沉积于呼吸道和肺泡靶器官，达到治疗疾病，改善症状的目的；同时雾化吸入也具有一定的湿化稀释气道分泌物的作用。雾化治疗的优点：①相对于全身给药，雾化治疗具有药物用量小、起效快的优势。②根据药物的不同具有稀化痰液、消除炎症、解除支气管痉挛、减轻喉头水肿、抗感染等作用，成为改善气道畅通的有效手段。雾化治疗的适应症：①痰液粘稠；②气道炎症性疾病；③气道阻塞性疾病；④喉部疾病；⑤其他需要经气道吸收给药的。雾化器(Nebulizer)的优点和不足优点不足使用方便，不需要病人的配合治疗费用较贵不含刺激物有动力要求而携带不方便吸入肺部的药量较高疗效受病人和装置的影响较大药物沉积时间长 2、定量吸入器（metered dose inhaler, MDI）定义：定量吸入器是目前应用最广泛的吸入技术，MDI筒内含有加压混合物，包括抛射剂（主要是氟利昂CFC，HFA134a）、表面活性剂（减少颗粒聚集）和药物（仅占总量的1％）等。筒内压力为300～500kPa，阀门开放时混合物定量的射出，初始速度超过30m/s，直径>30μm。20ms内成雾，理想的微粒化药物颗粒直径在1～5μm。距喷口10cm处雾粒直径为1.4-4.3um，每次约有80％的药物撞击并沉积于口腔部，仅10－20％到达肺内的作用部位。常见的有舒喘灵、万托林喷雾剂，它们在COPD中的作用：迅速扩张气道，解除气道痉挛，3至5分钟起效，维持3至4小时，每次2至4喷，每天4至6次或按需使用，常见不良反应：头痛、震颤、神经紧张、

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则

人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则一、序言体细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本技术指导原则加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。二、申报资料（一）体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况．申请表 1 ．体细胞治疗制剂的名称及命名依据 2 3．选题的目的和立题依据（包括专利查询生产及临床应用情况． 4国内外有关该制剂的研究现状、情况） 5．临床应用的风险性评估（二）体细胞的采集、分离和检定．体细胞类型和供体的情况 1 （1）体细胞类型须指出细胞来源是属于自体、同种异体、异种还是细胞系。必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态生化或表面标志等。（2）供体若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合国家对献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。供体必须经过检验证明HBV抗原、抗HCV、抗HIV-1/2、梅毒抗体、细菌、霉菌均为阴性，必要时需说明供体的既往病史、家族史等临床资料。对于那些需通过激活体内免疫功能发挥作用或需体细胞在体内长期存活的体细胞治疗项目，除ABO血型外，还必须对供体做HLA-I类和II类分型检查，并证明与受体（病人）相匹配，同时提供检测方法和依据。若体细胞来源于动物，必须提供动物的来源，遗传背景，健康证明（如重要病原体，包括人畜共患疾病的病原体），饲养条件，应用此类体细胞的必要性和安全性。（3）细胞系

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月

目录一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

吸入制剂质量控制研究技术指导原则

附件一吸入制剂质量控制研究技术指导原则

吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。吸入制剂在制剂处方、给药装臵、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。

本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装臵组成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液臵于特制的装臵，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装臵等组成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装臵，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。三、质量控制研究（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质

手性与手性药物

手性与手性药物【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他

手性分子与手性药物1

有机化学 ——手性分子和手性药物 12应化一班高钰（120911103）胡傲（120911106）文正（120911118）鲍敏（120911126）李梦园（120911132）张艳（120911146）郑丽（120911150）

手性分子手性：实物和其镜像不能重叠的现象手性碳：连有4个不同的原子或基团的碳原子（“*”）手性分子：不能与其镜像重合的分子如何判断一个分子是否有手性？ ●最直接法：画其对映体，看是否重合 ●观察有无手性碳： ●若分子中只含有一个手性碳，即为手性分子●若分子中含有2个以上手性碳，视情况分析●观察其结构中是否具有对称因素（对称面、对称中心及其它对称因素）；一般说来，如果分子既没有对称面有无对称中心，分子就具有手性。

最直接法两者不能重合，是手性分子两者能重合，不是手性分子

观察有无手性碳有手性碳，是手性分子有手性碳，但不是手性分子有手性碳（两个及两个以上）的不一定是手性分子

对称性（一）对称面：假想有一个平面它可以把分子分割成互为镜像的两半，这个平面就叫对称面。 (二）对称中心：在分子中取一点P，画通过P点的任一直线，若在与P点等距离的此直线两端为相同原子（团），则P点即为该分子的对称中心。（三）对称轴：如果穿过分子画一条直线，分子以它为轴旋转一定角度后，可以获得与原来分子相同的形象，这一直线即为该分子的对称轴。

R/S构型标记法（一）R/S构型标记法命名规则 1、根据次序规则，排列成序，a>b>c>d; 2、把最小的d基团放在最远，其它三个朝向自己； 3、观察a b c顺序,若呈顺时针为R-构型；呈逆时针为S-构型。（二）由费歇尔投影式确定R/S构型的方法

常用的雾化吸入药物

常用的雾化吸入药物临床上，常用的雾化吸入药物有3类： (1)湿化祛痰剂：粘液脓栓或粘稠分泌物是气道阻塞的常见原因，并常使肺功能损害加重，诱发感染，这类药物主要作用是化痰，以利于痰液排出。生理盐水5ml，用于湿化气道；α-糜蛋白酶 2.5～5mg加生理盐水10ml稀释后应用；2%～4 %碳酸氢钠2～5ml；蒸馏水5ml；必嗽平2ml加生理盐水5ml稀释后应用，同时加入支气管扩张剂。 (2)支气管扩张剂：常用于咳喘患儿。如异丙肾上腺素 0.25～ 0.5mg加生理盐水5～10ml稀释； 0.5%舒喘灵 0.01～ 0.03ml/kg·次，加生理盐水10ml稀释；地塞米松2mg加生理盐水5～10ml 稀释。 (3)抗生素：雾化吸入在止咳化痰的同时一般都加入抗生素控制炎症，因为许多患儿的咳嗽，咳痰都与感染有关。常用药物：青霉素5～10ml次，加入生理盐水5～10ml皮试后应用；庆大霉素2万μ～4万μ/次加生理盐水10ml；红霉素 0.15～

0.3g/次加生理盐水10ml稀释；制霉菌素2～3万μ/次加生理盐水10ml稀释。通常，上述三类药物同时应用效果较好。临床常用： α-xx 2.5～5mg，地塞米松2～5mg，庆大霉素4万μ～8万μ，加入生理盐水10～20ml以达到祛痰、平喘、消炎的功效。雾化药物基本组方：庆大霉素4~8万u，地塞米松5~10 mg，α-糜蛋白酶5mg，对于喉水肿严重并出现呼吸困难者加入肾上腺素 0.5~1mg，并加大地塞米松用量。将上述药物用40℃温开水配成15 ml加入雾化杯中，机器水槽内加50℃的温开水进行超声雾化吸入。急性喉炎每日吸2次;每次10~20min，5天为1个疗程，应用1~2个疗程;慢性喉炎每日1次，每次20min，7天为1个疗程，应用2~4个疗程。每个疗程间可有2~3天休息。具体需要到医院检查后再制定治疗方案。选用超声雾化吸入药物时应注意哪些问题？超声雾化吸入应用的各种药物，必须是水溶性的，稳定性好、粘稠度低及适宜人体组织的胶体渗透压；药液浓度太高不易起雾；药液对粘膜不宜有刺激性；酸碱度要接近中性；注意不要引起过敏反应。雾化的药液应新鲜配制，定期消毒，避免污染。用作雾化治疗的液体可选用蒸馏水、０．４５％盐水或生理盐水。蒸馏水稀释粘液的作用较生理盐水强，但刺激性也较强，因此，当分泌物较粘稠干涸时，可选用蒸馏水或０．４５％盐水，长期湿化则可用生理盐水。心脏功能不全者，长期使用生理盐水湿化时应注意对心脏负荷增加的影响。超声药物雾化吸入疗法超声雾化吸入疗法系气雾吸入疗法的一种。是利用超声的空化作用，使液体在气相中分散，将药液变成雾状颗粒（气溶胶），通过吸入直接作用于呼吸

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号：【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则（第二稿）二ΟΟ四年三月十八日

目录一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。二、制剂研究的基本内容制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则

人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则一、引言基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于体细胞。基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为体外基因导入（exvivo）及体内基因导入（invivo）两种形式。前者是在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。其制品形式是外源基因转化的细胞，适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。后者则是将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复（混）合物。基因治疗制剂种类较多，因此，本指导原则不可能用一个模式来概括，只能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定研究技术路线。其基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。目前，一些基因治疗研究相对比较成熟，而一些则不够完善，更加要求研究者在使用该技术指导原则时不可生搬硬套。为此，研究者应加强咨询和论证，提出一个科学可行的研究方案，最终获得确保安全有效的基因治疗制品。在向国家药品监督管理局申报临床试验时，除须按本指导原则中"研究内容和制品质量控制"准备材料外，同时需提供下述材料：（1）国内外研究现状和进展（综述）。包括： 1．所用基因的研究现状和进展； 2．所用载体的研究现状和进展； 3．所用基因导入系统和方法的研究现状和进展； 4．该研究或制品相关的体外有效性实验资料； 5．该研究或制品相关的动物试验安全性和有效性资料； 6．该研究或制品相关的临床试验安全性和有效性资料； 7．该研究或制品的生产工艺现状； 8．该研究或制品的质量控制现状；

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。三、试验设计（一）总体要求 1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

手性药物研究技术指导原则

2 一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考本指导原则的基本要求。手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：（1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R 异构体强35倍。（2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。（3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋体产生。（4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。（5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】。如普罗帕酮的两个对映体即具有相同的抗心率失常作用。正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。

干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则

干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）（征求意见稿）一、前言二、干细胞制剂的质量控制（一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立（二）干细胞制剂的制备（三）干细胞制剂的检验（四）干细胞制剂的质量研究三、干细胞制剂的临床前研究（一）安全性评价（二）有效性评价名词解释参考文献

一、前言干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。这种体外操作包括干细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存和冻存后的复苏等过程。用于细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞及诱导的多能性干细胞（iPSC）。成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。目前国内外已开展了多项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究，涉及多种干细胞类型及多种疾病类型。主要疾病类型包括骨关节疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反应（GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和糖尿病等。其中许多干细胞类型，是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带或胎盘组织来源的

间充质干细胞，它们具有一定的多向分化潜能及抗炎和免疫调控能力等。用于干细胞治疗的细胞制备技术和治疗方案，具有多样性、复杂性和特殊性。但作为一种新型的生物治疗产品，所有干细胞制剂都可遵循一个共同的研发过程，即从干细胞制剂的制备、体外试验、体内动物试验，到植入人体的临床研究及临床治疗的过程。整个过程的每一阶段，都须对所使用的干细胞制剂在细胞质量、安全性和生物学效应方面进行相关的研究和质量控制。本指导原则提出了适用于各类可能应用到临床的干细胞（除已有规定的造血干细胞移植外）在制备和临床前研究阶段的基本原则。每个具体干细胞制剂的制备和使用过程，必须有严格的标准操作程序并按其执行，以确保干细胞制剂的质量可控性以及治疗的安全性和有效性。每一研究项目所涉及的具体干细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本要求，结合

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月 1 目录一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于，可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

手性分子与手性药物

. . . . . 有机化学—— 手性分子与手性药物材料与化学工程系 12级应化（1）班

. . . . . 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。左旋右旋自然界中的手性

. . . . . 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

. . . . . 化学概念中的手性什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。手性：实物与自身镜象不能重合的现象。左手和右手不能叠合左右手互为镜象手性碳——手性分子的特征所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊＊非手性分子

. . . . . Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子不一定都具有手性。例如：2,3-丁二醇的三种立体结构互为镜像，不能重合，均为手性分子。小结：

维生素C及其制剂的质量控制研究(综述)

药物分析设计性实验维生素C及其制剂的质量控制研究（综述）摘要：本文介绍了滴定分析法,分光光度法,电极法,薄层色谱法和高效液相色谱法测定维生素C含量的方法，讨论各种方法的优缺点。关键词：维生素C；含量测定；维生素C作为维持机体正常生理功能的重要维生素之一,不仅广泛参与机体氧化、还原等复杂代谢过程,还能促进体内胶原蛋白和粘多糖的合成,增加机体抵抗力。缺乏时可引起造血机制障碍、贫血、微血管壁通透性增加,脆性增强,容易出血等坏血病症状,故其对人体健康有着重要的意义。维生素C是一种酸性己糖衍生物,具有烯醇式己糖内酯立体结构,分D和L两种立体构型,但只有L型有生理功效。维生素C具有较强的还原性,在一定条件下氧化型和还原型可以互变,两者均具有生物活性。其C2和C3位上两个相邻的烯醇式羟基极易解离而释放出H+,故维生素C虽然不含自由羧基,仍具有有机酸的性质。维生素C呈无色无臭的片状结晶体,易溶于水,不溶于脂。在酸性环境中稳定,遇空气中氧、热、光、碱性物质,特别是有氧化酶及痕量铜、铁等金属离子存在时可促进其破坏速度。维生素C的测定方法主要有滴定分析法,分光光度法,电极法,薄层色谱法和高效液相色谱法。本文对这些方法的原理及应用做一介绍。 1.滴定分析法王云霞[1]等对滴定分析法进行讨论，分析了每种方法测定维生素C的优缺点，并通过对这几种方法的对比和分析，确定了更适合测定维生素C含量的方法。 1.1碘量法的原理维生素C分子（C 6H 8 O 6 ）中的烯二醇基具有还原性，能被I 2 定量氧化成二酮基。 1.1.1直接碘量法取本品约0.2g,精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml,立即用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并在30秒内不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C 6H 8 O 6。

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号：药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月目录一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)