奥美拉唑肠溶片的临床前分析研究
一、立项
奥美拉唑【Omep razo
le,简称OPZ，化学名为52甲氧基222{[ (42甲氧基23,
52二甲基222吡啶> 甲基]亚磺酰基}21H
2苯并咪唑(Ⅰ> 】为第一个上市的质子泵抑制剂。其化
学稳定性好,
对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面, 比H2 受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好, 具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。该药无严重的副作用,
耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓2艾氏综合症,
是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。奥美拉唑是由瑞典A STRA 公司研究开发的, 于1988 年上市, 到1992 年已有65个国家批准使用。1998 年销售额为40. 47 亿美元, 按单一药品销售额计列第一位, 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发工程。目前国内的生产厂家有:
常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团> 等
二、剂型的选择：片剂
三、处方的研究：奥美拉唑10g，预胶化淀粉20，微晶纤维素10g，乳糖30g，羧甲基淀粉钠 5g，碳酸氢钠 5g，聚维酮 1g，硬脂酸镁 0.5g，制成 1000片
四、制备工艺研究：
1 合成方法
奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类
1. 1 缩合直接制备Ⅰ
该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0℃～120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X, 溶剂的沸点是最佳操作温度,收率72%。
1. 2 硫醚氧化制备Ⅰ
先合成硫醚(II > , 再将硫醚氧化制备成Ⅰ , 有4 条合成路线:
(1)由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚碱金属盐和22氯23,
52二甲基242甲氧基吡啶制备II, 再氧化得Ⅰ。
(2)由甲氧基邻苯二胺和[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸制备II ,
收率为75% [3, 5 ]。或由甲氧基邻苯二胺和[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸酯制备II , 收率90% 以上[6, 7 ] , 再氧化得Ⅰ。
(3> 由22氯252甲氧基苯并咪唑和42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基甲硫醇醚化得II [3, 8 ] , 再氧化得Ⅰ。
(4> 由22巯基252甲氧基2苯并咪唑(III > 和22氯甲基23, 52二甲基242甲氧基吡啶(IV > 的盐酸盐制备II , 反应不用质子受体。反应温度一般在0℃～150℃, 温度取决于所用溶剂的沸点, 反应时间在0. 5h～ 12h, 收率85% , II 再氧化得Ⅰ。
此该类合成方法最后一步都是将II
氧化成Ⅰ。常用的氧化剂列入表1。其中间氯过氧化苯甲酸最为常用。但序号3
选用的氧化剂较佳, 不仅反应条件简单、快捷、收率高, 且对环境无污染, 反应后产物也不带毒性。序号5 选用的氧化剂虽使反应操作简单, 反应要求也不高, 但过量的双氧水易使亚砜进一步氧化, 使用溶剂二氯甲烷对环境有害, 另外, 催化剂V 2O 5 使产品带有毒性。
2 重要中间体的合成
2. 1 III 的合成
以对甲氧基苯胺为原料, 经乙酰化、硝化反应得42甲氧基222硝基乙酰苯胺,
收率85%。再水解得42甲氧基222硝基苯胺(V > , 收率90. 5% , m. p. 122℃～ 124℃。V 经还原、环合可得III。
(1> 还原、环合反应分两步进行第一步还原有两种方法: 一为用氯化亚锡还原, 但操作复杂、辅料贵、“三废”多、单耗大, 收率只有42%～62%。二为用Raney N i 催化氢化,虽然收率较高(84% > ,“三废”较少, 但需345kPa～551kPa 的氢气, 生产场所必须防爆防火, 后处理需高真空减压蒸馏, 生产上有一定困难。第二步环合文献[21 ]用二硫化碳和氢氧化钾在85% 乙醇溶液中回流完成, 反应温度高, 溶媒体积大, 产品纯化需柱层析, 收率也较低(72% > , 批量生产存在较大困难, 特别是由于中间体42甲氧基21, 22苯二胺(VI > 极易氧化, 室温存放变色很快。分步反应对终产物的质量和收率带来较大影响。
(2> 还原、环合一锅烩V 用铁粉还原得到VI 。不经分离, 加入乙氧基荒酸钾直接缩合闭环制备III , 两步总收率为94%。或以水为溶媒, V 中加入硫化碱, 用聚乙二醇作催化剂, 30℃条件下与二硫化碳环合合成III , 实质上是以聚乙二醇为催化剂的相转移反应。两步反应一锅烩, 中间体VI 不必分离, 不仅在生产中避免了高真空蒸馏和VI 的氧化损失, 提高了产品质量和收率, 且原料价廉易得, 生产成本低, 易工业化。
2. 2 IV 的合成
(1> 以22甲基乙酰乙酸乙酯为原料和液氨在80℃条件下, 高压反应14h 得32氨基222甲基222丁烯酸乙酯, 收率99%。再和22甲基丙二酸二乙酯环合, 制得42羟基23, 5, 62三甲基22 (1H > 2吡啶酮, 收率76%。
然后和磷酰氯在高压下150℃反应4h 得到2, 42二氯23, 5, 62三甲基吡啶, 收率95%。选择性氢解得到42氯22, 3, 52三甲基吡啶 (? >。
?氧化成相应的N-氧化物, 再与醋酐, 甲醇钠, 亚磺酰氯反应制得IV
或者?先与甲醇钠反应得到42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶。再氧化成相应的N -氧化物。然后与醋酐, 亚磺酰氯反应制得IV
(2> 以2, 3, 52三甲基吡啶(TM P> 为原料, 氧化得到相应的N 2氧化物。再选择性硝化成42硝基衍生物。硝基被甲氧基取代成42甲氧基22, 3, 5- 三甲基吡啶2N 2氧化物。然后与醋酐, 亚磺酰氯反应制得IV
IV 的合成方法一所用的基本原料为22甲基乙酰乙酸乙酯和22甲基丙二酸二乙酯, 目前国内尚无厂家生产, 同时工艺路线较长, 总收率低, 成本高。合成方法二所用的基本原料为TM P, 它可以从煤焦油或岩页油中分离精制得到, 或用合成的方法制备, 该原料市场上有售, 且以TM P 为起始原料制备IV , 工艺成熟, 总收率较高(约为40% >。因此方法二较佳。
3 对合成方法的评价
第一类合成方法中化合物甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐的制备要求在低温下进行,因而使用丁基锂作原料, 该物质非常昂贵, 且遇到水或氧就分解, 操作条件苛刻, 反应收率低。第二类合成方法路线(1> 与第一类合成方法相类似。路线(2> 用[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸制备II 时, 需在酸性条件操作, 而II 中的亚胺基具有酸性,
次胺基具有碱性, 在酸性条件下II 不稳定, 致使产品质量不好。用[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸酯制备II 时,只需在中性条件下进行, 收率在90% 以上。路线(2> 该反应的优点是反应时间短, II 的产率较高,反应条件温和。但[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸(或硫代甲酸酯> 制备困难, 工艺路线较长, 后处理麻烦, 收率也低。路线(3> 合成II 已有专利文献报导, 但相对来说其合成等价物不易得到。路线(4> 中III 和IV 的盐酸盐反应属于S N 2 反应, 巯基是可极化性高、碱性弱的反应基团, 亲核性较强。且III 的制备条件温和, IV 的制备工艺成熟, 因此, 路线(4> 具有合成路线短, 收率高的优点。
4、对N-氧化反应进行了改进,并作出实验如下:
4.1 实验部分
4.1. 1 主要试剂及规格
2, 3, 52三甲基吡啶(99. 5% , 浙江上虞三和医药化工有限公司提供> , 磷钨酸(自制> , 30% 双氧水(浙江临安化工二厂提供> , 甲醇钠(28% , 浙江上虞三和医药化工有限公司提供> , 甲磺酸酐(浙江华义医药有限公司提供> , 22巯基252甲氧基苯并咪唑(99. 5% , 浙江上虞三和医药化工有限公司提供> , 间氯过氧苯甲酸(华东制药厂提供> , 溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿及丙酮等均为分析纯.
4.1. 2 分析仪器及型号
Elect ro thermal IA 9200 型熔点仪, A V ANCEDMX500 型核磁共振仪, HP5989A 质谱仪,N ico let5DX 型红外光谱仪,Heraeu s Rap id CHN 2O 型元素分析仪.
4.1. 3 典型实验
4.1. 3. 1 2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物(2> 将2, 3, 52三甲基吡啶(87. 2 g, 0.
72 mo l> , 磷钨酸(7. 2g, 3. 15 mmo l> 加到250 mL 三口烧瓶中, 搅拌加热至90℃, 缓慢滴加30% H2O 2 (92. 2 g, 0. 81 mo l> ,约2 h 滴加完毕, 继续保温反应16 h, 反应完毕, 加入少量水合肼使过量的过氧化氢分解, 然后减压蒸馏, 将水分尽可能除去, 剩余物可直接用于硝化反应. 如有必要, 可以不进行减压蒸馏, 而是加入适量的二氯甲烷萃取, 无水硫酸镁干燥, 浓缩得96. 6 g白色固体产物(2> , 收率达97. 8%. mp: 41～ 42℃. (文献[ 7 ]值: 40～ 42℃>
4.1. 3. 2 2, 3, 52三甲基242硝基吡啶2N 2氧化物(3>
将化合物(2> (54. 8 g, 0. 4 mo l> 加到500 mL三口瓶中, 缓慢倒入48 mL 浓硫酸, 搅拌加热至90℃, 滴加70 mL 浓硫酸与82. 6mL 65% 浓硝酸的混合液, 1. 5 h 滴加完毕, 保温反应5 h, 反应完毕,冷却至0℃, 分出下层混酸层回用, 上层物倒入冰水中, 用5% 碳酸钠水溶液中和, 并用乙酸乙酯萃取,分出有机相, 无水硫酸镁干燥, 溶剂浓缩至干, 得68. 5 g 淡黄色固体( 3> , 收率94. 1% , mp: 69～71℃. (文献[ 7 ]值: 68～ 70℃> 1. 3. 3 42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物(4> 将化合物(3> (49. 2 g, 0. 27 mo l> 和105 mL28% 的工业甲醇钠溶液加到500 mL 无水甲醇中,搅拌加热至回流, 反应3 h, 减压蒸馏回收溶剂至干, 冷却至室温, 加入5% 碳酸钠水溶液, 调节pH 至8, 用100 mL ×2 的二氯甲烷萃取, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 浓缩回收溶剂至干, 得43 g 黄色油状物(4> , 无需精制可直接用于下一步反应. 1. 3. 4 甲磺酸(42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基> 2甲酯(5> 将上一步反应粗品(4> (43 g, 0. 26mo l> , 400 mL 氯仿和甲磺酸酐67 g (0. 39 mo l> 混合, 搅拌加热至回流, 反应5 h, 回收氯仿, 加入100mL 异丙醇, 浓缩至干, 再加入100 mL 异丙醇, 冷冻, 抽滤得48 g
白色固体甲磺酸酯( 5> , HPLC (9911% > , 两步收率为71. 8% ,mp: 111～112℃. 四种光谱图确证结构如下:
1H2NMR (DM SO > D ( 10- 6 > : 2. 33 ( s, 3H, CH3 > , 2. 40 ( s, 3H, CH3 > , 3. 38 ( s, 3H, SO 2CH3 > , 4. 03 ( s, 3H, CH3 > , 5. 53 ( s, 2H, CH2 > , 8. 65 ( s, 1H, pyridine H > 。M S (m ?e > : 246 (M + , 100% > , 167 (M + - SO 2CH3, 12% > 。IR 光谱( 溴化钾压片> ( cm - 1 > : 3 008 (CH3 > , 2 915 (CH3> , 2 621 (CN > , 1 367 (SO 2> , 1 190 (CH3O > 。元素分析: C (% >、H (% >、N (% > 质量分数理论值: 48. 96, 6. 16, 5. 71。实测值: 48. 88, 6. 18, 5. 73. 1. 3. 5 52甲氧基222[ (42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基> 2亚甲硫基]21H2苯并咪唑(6> 化合物(5> (29. 4 g, 0. 12 mo l> , 22巯基252甲氧基苯并咪唑( 21. 6 g, 0. 12 mo l> 与300 mL 无水甲醇混合, 搅拌, 加热至回流, 缓慢加入50 mL 工业甲醇钠溶液,加毕继续回流反应1 h, 反应完毕回收溶剂, 加入20 mL 丙酮, 冷冻抽滤, 得30. 8 g 白色固体(6> , 收率: 78% , mp: 118～ 119℃. ( 文献[ 3 ] 值: 118～119℃>
1H2NMR (DM SO > D( 10- 6 > : 2. 20～ 2. 27 ( s, 6H, CH3> , 3. 73～ 3. 77 ( s, 6H, OCH3> , 4. 65 ( s, 2H, CH2 > , 6. 75～ 7. 36 (m , 3H, benzene H > , 8. 18 ( s , 1H, pyridine
H> , 10. 2 ( s, 1H, NH> 。M S (m ?e> : 330 (M + , 100% > , 180 (M + - C9H12NO , 27% >.
4.1. 3. 6 奥美拉唑(1> 化合物(6> (16. 5 g, 0. 05mo l> 与165 mL 二氯甲烷混合, 搅拌, 用干冰冷却至- 20℃以下, 缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(8. 6 g, 0105mo l> 和50 mL 二氯甲烷的混合液, 约1 h 滴毕, 于- 25～- 20℃保温反应2 h, 随后加入碳酸钠 (10. 6 g, 0. 1mo l> 和200mL 水, 搅拌0. 5 h, 分出有机层, 并用200 mL ×3 水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 浓缩, 加入100mL 乙腈, 冷冻, 抽滤, 得14. 4 g 白色粉末状晶体(1> , 收率: 83. 2% ,mp: 150. 5～ 15
5. 0℃. (文献[ 3 ]值: 147～ 150℃> 1H2NMR (DM SO > D( 10- 6 > : 2. 09～ 2. 20 ( s, 6H, CH3 > , 3. 68～ 3. 81 ( s, 6H, OCH3 > , 4. 67～4. 78 (m , 2H, CH2 > , 7. 05～ 7. 56 (m , 3H, ben2zene H> , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H> , 13. 44 ( s, 1H, NH > 。 M S (m ?e > : 330 (M + , 100% > , 196 (M + - C9H12NO , 15% >.
4.2 结果与讨论
4.2. 1 催化剂用量对氧化反应的影响
表1 为催化剂用量对氧化反应的影响. 表1 中,原料2, 3, 52三甲基吡啶的投料均为12. 1 g (0. 1mo l> , 30% H2O 2 12. 8 g (0. 11 mo l>. 由表1 可知,催化剂的存在大大加快了反应速度.
4.2. 2 硝化反应条件的确定
本实验的硝化反应采用质量分数为65% 的浓硝酸和98% 的浓硫酸为硝化剂, 主要考察了反应温度和浓硝酸用量对收率和产品质量的影响,
并用薄层色谱跟踪检测反应程度, 获得了比较适宜的硝化反应条件, 结果见表2 和3.
表2 中, 2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物的投料为13. 8 g (0. 1 mo l> , 浓硝酸20. 7 mL , 浓硫酸40 mL.由表2 可知, 反应温度过低, 反应进行慢, 甚至反应不完全, 温度过高, 有二硝化物杂质产生, 使得收率下降, 比较适宜的硝化温度为90～95℃.表3 中, 2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物的投料为13. 8 g (0. 1 mo l>. 由表3 可知, 在反应温度90～95℃, 硝酸与2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物摩尔比为3∶1 时, 收率最高.
4.2. 3 不同碱对缩合反应的影响
不同的碱由于其碱性强弱不同, 对于磺酸基的离去有比较大的影响, 在此实验了几种碱对反应的影响. 结果表明, 甲醇钠、乙醇钠是比较适宜的碱, 具体结果见表4.
4.3 结论
1> 2, 3, 52三甲基吡啶氧化反应过程中, 以磷钨酸为催化剂, 不用溶剂, 直接用30% H2O 2 进行氧化, 省去了溶剂醋酸, 节省了成本。
2> 硝化反应的最佳条件为: 用质量分数为65%的浓硝酸和98% 的浓硫酸为硝化剂, 硝化温度90～95℃, 硝酸与2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物摩尔比3∶1, 可获得94% 以上的收率。
3> 对于缩合反应所用的碱, 如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾均是容易获得的有机碱, 从工业化角度考虑, 本反应最适宜的碱为甲醇钠。
4> 以2, 3, 52三甲基吡啶为原料, 经氧化、硝化、甲氧基化、甲磺酸酐重排, 不经过水解、氯化两步反应,
与22巯基252甲氧基苯并咪唑缩合即可得硫醚,再氧化得奥美拉唑, 总收率为42. 9% (按文献报道的每一步的最高收率计算, 总收率为38% >. 本工艺具有反应条件温和, 操作简单, 反应路线短等优点,具有较好的工业化应用前景.
5、以苯并咪唑物和氯甲基物为起始原料,采用肖国民等(1996>的合成路线①
(该法的实验收率约为90% > ,研究硫醚氧化为OPZ的工艺,目的是改进OPZ的合成工艺,以达到提高收率进而提高生产效率的目的。
5.1 实验部分
5.1. 1 试剂与仪器
主要原料和试剂: 52甲氧基222巯基21H2苯并咪唑,自制,w (C8H8ON2 S> ≥98%。22氯甲基242甲氧基23, 52二甲基吡啶,自制, w (C9 H16ONCl> ≥98%。间氯过氧苯甲酸(C7H5O3
Cl> ,常州宝康医化公司,分析纯。二氯甲烷(CH2Cl2 > ,甲醇(CH3OH> ,乙醇(C2 H5OH> ,乙酸(CH3 COOH> ,甲酸甲酯(HCOOCH3 > ,乙酸乙酯(CH3 COOC2 H5 > , 氢氧化钠(NaOH> ,硫酸钠(Na2 SO4> ,碳酸氢钠(NaHCO3 > ,以上均为分析纯。氨水(NH3 ·H2O> ,化学纯。仪器设备:傅立叶红外光谱仪Nicolet560 型, 质谱计HP 5989 型, 高效液相色谱仪SY5020型,核磁共振仪AC2P200型,显微熔点测定仪XRO21型, Heraeus Rap id CHN2O型元素分析仪。
5.1. 2 实验操作
5.1. 2. 1 缩合反应制备硫醚500 ml三颈圆底烧瓶1只,安装搅拌轮、0～100℃的温度计和加液管,置于恒温水槽中。烧瓶内,加入苯并咪唑物2
6. 8 g(0. 15 mol> 、去离子水30ml、NaOH6. 0 g(0. 15 mol>和乙醇200 ml,搅拌溶解后,加入氯甲基物33. 3 g(0. 15 mol> ,加热搅拌回流3 h。反应完毕,冷却,过滤,滤液用36%乙酸调至pH值=
7,加入去离子水适量,用乙酸乙酯萃取4次,合并有机层,水洗,无水Na2
SO4干燥。过滤,滤液回收溶剂后,析出固体,得硫醚粗品。用乙酸乙酯重结晶,得M黄色
固体。
5.1. 2. 2 氧化反应制备OPZ 500 ml三颈烧瓶1只,安装搅拌轮、- 50～50℃的温度计和加液管,置于冰盐浴槽中。另取200 ml烧杯1只,加入二氯甲烷45 ml、乙醇12 ml、间氯过氧苯甲酸24. 6 g(0. 1 mol> ,备用。三颈烧瓶内,加入二氯甲烷170 ml、如上制备的硫醚32. 8 g (0. 1 mol> ,溶解后加入NaH2CO3 8. 4 g (0. 1 mol> 、去离子水115 ml,冷却至- 5℃。将上述间氯过氧苯甲酸溶液,沿加液管,用2. 5 h从液面下指向叶轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中。反应毕,添加5℃的去离子水115 ml和50%的NaOH溶液15 ml到反应物中。溶液在0～5 ℃保持30 min,有相分离后弃去二氯甲烷层。在15 ℃的真空下(50 mmHg>浓缩水层2 h,除去大部分残留的二氯甲烷。加入乙醇,调节其含量至15% (体积比> 。
5.1. 2. 3 OPZ的结晶和回收在30 min内,从液面下添加40%的甲酸甲酯6 mL调节pH值,保持混合物20 min,使内部温度升至20 ℃。投放晶种0. 5 g,用7 h从液面下添加剩余的甲酸甲酯10 ml,至pH值= 9. 0,过滤粗产品,用0. 1%的氨水50 ml洗涤,接着用甲醇40 ml洗涤。在20 ℃下,用乙酸重结晶。在5 ℃以下保持30 min后,过滤所得固体,用50%的甲醇溶液30 ml洗涤,真空干燥(50 mmHg, 30～35 ℃>后,得到纯的白色固体(99. 8% ,用高效液相色谱分析测定> 。
5.1. 3 反应产物的谱图分析
5.1. 3. 1 硫醚的1 H2NMR和MS谱图分析 1 H2NMR (DMSO2d>δ: 2. 20 - 2. 27 ( s, 6H, CH3 > , 3. 73 - 3. 77 ( s, 6H, OCH3 > , 4. 65 ( s, 2H, CH2 > ,
6. 75 -
7. 36 (m, 3H, benzeneH> , 8 . 18 ( s, 1H, pyridine H> , 10. 2 ( s, 1H, NH> 。MS (m / e> : 330 (M+ , 100% > , 180 (M+ - C9H12NO, 27% > 。1. 3. 2 OPZ的1 H2NMR和MS谱图分析 1 H2NMR (DMSO2d>δ: 2. 09 ～2. 20 ( s, 6H, CH3 > , 3 . 68 ～3. 81 ( s, 6H, OCH3 > , 4. 67～4. 78 (m, 2H, CH2 > , 7. 05～7. 56 (m, 3H, benzene H> ,
8. 19 ( s, 1H, pyridine H> , 13.
44 ( s, 1H, NH> 。MS (m / e> : 330 (M + , 100% > , 196 (M+ 2C9H12NO, 15% > 。
2 均匀设计优化合成工艺及结果
根据反应特点设计五项因素: 物料配比(X1 > , mol (硫醚> : mol (间氯过氧苯甲酸> = 1 ∶0. 8～1∶1. 2。反应液pH值(X2 > , 7. 0～9. 0。氧化剂添加时间(X3 > , 1. 5～3. 5 h。反应温度(X4 > , - 15～5 ℃。保温时间(X5 > , 0. 5～5. 0 h。每项因素设计10个水平,共10项实验,每项重复3次,因素和水平表示如表1[ 10, 11 ]。根据表1均匀设计方案进行实验,所得目的产物OPZ(粗品>的实验结果,见表2。采用“均匀设计回归及其优化系统”程序对表2 数据进行处理,得回归方程: Y =41410271 - 4. 617063X1 - 0. 359047X2 - 0. 097319X3 -01009923X4 + 0. 339126X5 + 2. 180342X12 + 0. 021456X22 +01020631X32 - 0. 001047X42 - 0. 054192X52。
将均匀设计的拟合值,代入上述方程,得到各次实验的计算值,其与实验值的绝对误差和相对误差,见表3。该方程的相关系数为r = 0.
9987。从均匀设计拟合结果可以看出,计算值与实验值的最大绝对误差为- 0. 034643,最大相对误差-5.
5067%。该方程基本上可以用作最优工艺条件及其收率的预测。
在均匀设计范围内分别对上述回归方程的各个参数求极值,得出优化后的工艺条件如下: mol (硫醚> ∶mol (间氯过氧苯甲酸> = 1∶1. 0。反应液pH值= 7.
5。氧化剂添加时间=215 h。反应温度= - 5 ℃。保温时间= 3. 0
h。将上述工艺条件用所得方程计算,拟合得到预测收率
Y = 92. 63%。再以上述条件进行验证实验,实验结果见表4。
验证实验所得摩尔收率的平均值为92. 07% ,平均相对误差为0.
6122%。考虑到实验过程中的损失,实验收率与预测收率基本一致。因此,该回归方程可以较好地反映本实验各影响因素与目的产物OPZ收率之间的变化规律。
5.3 结论
本文对质子泵抑制剂OPZ的合成工艺进行了研究,得出如下结论:采用均匀设计实验,得到了如下合成OPZ的最佳工艺条件:mol (硫醚> ∶mol (间氯过氧苯甲酸> = 1∶1. 0。反应液pH值= 7. 5。氧化剂添加时间= 2. 5 h。反应温度= - 5℃。保温时间= 3. 0
h。在此工艺条件下,其目的产品OPZ的实验平均摩尔收率为92.
07% ,比现行工艺可提高至少2%。
五、质量研究和稳定性研究
1. 仪器与试药
超声波清洗仪<上海跃进医用光学器械厂）；UV-2501PC型紫
外- 可见分光光度计<日本岛津）；RCZ-5A型智能药物溶出仪；贝
克曼125 型高效液相色谱仪。奥美拉唑肠溶胶囊<南京军区福州总
医院自制，批号为060401,060402,060403；氢氧化钠<上海联试化
工试剂有限公司，批号为021226，分析纯）；磷酸氢二钠<上海试剂
总厂，批号为200309025，分析纯）；磷酸钠<上海联试化工试剂有限
公司，批号为20010201，分析纯）；乙腈<国药集团化学试剂有限公
司，批号为T20051216，色谱纯）。
2. 方法与结果
2.1 含量限度
本品每粒含奥美拉唑20mg，确定每粒本品含奥美拉唑应为标
示量的90.0%~110.0%。
2.2 性状
本品为蓝白相间的肠溶胶囊，内容物为白色颗粒状小丸。
2.3 鉴别
1）化学反应：取本品内容物的细粉适量<约相当于奥美拉唑10mg）,加0.1mol/L 氢氧化钠溶液20mL,振摇使溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液1mL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。结果符合规定。
2高效液相色谱法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液色谱主峰的保留时间与对照品溶液色谱主峰的保留时间基本一致<见图1）
3紫外分光光度：取本品内容物的细粉适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1m L中约含15μg的溶液，滤过，取滤液照UV法测定。结果在305nm波长处有最大吸收，在256nm波长复制，发挥抗HBV效应有关。干扰素γ具有阻止核衣壳形成，促进其在肝细胞浆中降解，控制肝细胞内P45,P39,P263个HBV-
RNA结合蛋白的含量和活性，从而影响HBV-
RNA的转录和翻译。HBV是以HBV CCC DNA为模板复制的，清除HBV CCC DNA是治疗成败和预防复发的关键，干扰素γ则具有抑制HBV CCC DNA的作用。Schaltz等发现重组鸭干扰素γ呈剂量依耐性DHBV在原代鸭肝细胞中的复制，亦显示可抑制子代HBV CCC DN A的合成。干扰素γ抗病毒作用与治疗剂量大小有关。
药剂学-药物化学习题和答案
药物化学-学习指南 一. 最佳选择题 1. 根据化学结构地西泮属于（） A. 硫氮卓类 B. 二苯并氮卓类 C. 苯并氮卓类 D. 苯并二氮卓类 2．奥美拉唑属于（） A. H1受体拮抗剂 B. H+/K+-ATP酶抑制剂 C. Na+/K+-ATP酶抑制剂 D. H2受体拮抗剂 3．驾驶员小王患荨麻疹，为了安全和不影响工作，应选用的药物是（） A. 盐酸苯海拉明 B. 氯雷他啶 C. 盐酸赛庚啶 D. 马来酸氯苯那敏 4. 小李误服过量对乙酰氨基酚,出现肝毒性反应，应及早使用的解毒药是（） A. 乙酰半胱氨酸 B. 半胱氨酸 C. 谷氨酸 D. 乙酰甘氨酸 5．阿司匹林引起过敏的原因是由于合成中引入那种副产物所致（）A．水杨酸B．水杨酸酐C．乙酰水杨酸酐D．乙酰水杨酸苯酯 6.不能与钙类制剂同时使用的药物是（） A.氨苄西林 B.环丙沙星 C.林可霉素 D.异烟肼 7.体育运动员禁用的药物是（） A.咖啡因 B.吗啡 C.苯丙酸诺龙 D.地塞米松 8.根据化学结构盐酸利多卡因属于( ) A.苯甲酸酯类 B.酰胺类 C.氨基酮类 D.氨基醚类 9.小张误服过量对乙酰氨基酚,出现肝毒性反应，应选用的解毒药是( ) A. N -乙酰半胱氨酸 B.半胱氨酸 C.谷氨酸 D.N-乙酰甘氨酸 10.异烟肼具有水解性是由于结构中含有( ) A.酯键 B.酰胺键 C.酰脲键 D.肼基 11.属于非镇静类H1受体拮抗剂的是 ( ) A.盐酸苯海拉明 B.马来酸氯苯拉敏 C.富马酸酮替芬 D.盐酸西替利嗪 12.不能与钙类制剂同时使用的药物是（） A.氨苄西林 B.诺氟沙星 C.林可霉素 D.异烟肼 13. 属于哌啶类的合成镇痛药是 ( ) A.盐酸美沙酮 B.喷他佐辛 C. 盐酸哌替啶 D.纳络酮
埃索美拉唑与奥美拉唑治疗胃溃疡的疗效比较 万炎鑫
埃索美拉唑与奥美拉唑治疗胃溃疡的疗效比较万炎鑫 发表时间：2016-04-14T14:21:10.907Z 来源：《航空军医》2016年第1期供稿作者：万炎鑫 [导读] 岳阳市二人民医院胃溃疡属于临床中十分多见的一类消化系统疾病，大概有10%人的一生中出现过胃溃疡疾病。 万炎鑫 岳阳市二人民医院湖南岳阳 414000 【摘要】目的：分析研究胃溃疡通过埃索美拉唑以及奥美拉唑进行治疗的方法和疗效对比，为临床提供依据。方法：选取2014年3月到2015年3月胃溃疡患者资料60例实施回顾性分析，将60例患者随机分为两组，观察组和对照组分别30例，对照组患者通过奥美拉唑进行治疗，观察组患者通过埃索美拉唑进行治疗，记录两组患者的治疗效果，将结果进行统计学分析。结果：观察组患者治疗有效率为 93.33%，对照组患者治疗有效率为66.67%，观察组治疗效果显著高于对照组（P＜0.05），具有统计学意义。结论：埃索美拉唑治疗胃溃疡效果显著，与奥美拉唑比较治疗效果更加理想，患者出现的不良反应少，应该在临床中大力推广使用。 【关键词】埃索美拉唑；奥美拉唑；胃溃疡；治疗效果 胃溃疡属于临床中十分多见的一类消化系统疾病，大概有10%人的一生中出现过胃溃疡疾病。胃溃疡的出现和胃十二指肠黏膜的自身防御修复因素以及损害因素失衡相关，现在治疗胃溃疡的主要方式为抑制胃酸分泌，奥美拉唑以及埃索美拉唑都属于质子泵抑制剂，能够有效抑制胃酸分泌[1]。本文选取胃溃疡患者资料60例实施回顾性分析，将60例患者随机分为两组，观察组和对照组分别30例，对照组患者通过奥美拉唑进行治疗，观察组患者通过埃索美拉唑进行治疗，记录两组患者的治疗效果，现将具体报告汇报如下。 1 资料和方法 1.1 基本资料 选取2014年3月到2015年3月胃溃疡患者资料60例实施回顾性分析，60例患者中男性患者40例，女性患者20例，患者的年龄区间在26~74岁之间，平均44.8±5.4岁；60例患者全部出现不同程度上腹部节律性疼痛、泛酸、灼烧以及胀等不适感，所有患者全部通过胃镜检查得到确诊；将60例患者随机分为两组，观察组30例，对照组30例，观察组和对照组患者基本资料比较没有明显的区别（P＞0.05），可以进行比较。 1.2 方法 两组患者在治疗过程中全部戒烟、戒酒，饮食搭配合理，遵照医嘱服用药物；对照组30例患者口服奥美拉唑进行治疗，每天1次，每次20mg；观察组30例患者口服埃索美拉唑进行治疗，每天1次，每次20mg；两组患者全部治疗6周之后对患者的临床症状改善程度和胃镜检查结果进行比较。 1.3 判定标准 患者的临床症状全部消失，溃疡面完全愈合，则为痊愈；患者的临床症状基本消失，胃功能基本恢复，则为显效；患者的临床症状得到缓解，溃疡没有加重，则为有效；患者的临床症状和溃疡面没有变化或是加重，则为无效[2]。 1.4 统计学处理 采用SPSS18.5软件处理实验数据，计量资料使用`x±s表示，实施t检验；计数资料使用χ2检验。其中将P＜0.05归纳为差异具有统计学意义。 2 结果 观察组患者治疗有效率为93.33%，对照组患者治疗有效率为66.67%，观察组治疗效果显著高于对照组（P＜0.05），具有统计学意义，详细数值见表1。 表1 观察组和对照组患者临床治疗效果对比 组别例数痊愈显效有效无效有效率 观察组 30 8 11 9 2 93.33% 对照组 30 5 10 5 10 66.67% 观察组和对照组患者在治疗过程中个别患者发生轻微不良反应，其中对照组患者出现3例皮疹、乏力、嗜睡以及头晕症状，停药之后得到缓解，不良反应发生几率为10.0%；观察组患者中出现1例嗜睡以及头晕症状，停药之后得到缓解，没有影响治疗，不良反应发生几率为3.33%，显著低于对照组患者（P＜0.05），具有统计学意义。 3 讨论 胃溃疡在临床中非常多见，具有难治愈、易复发以及易癌变等特点，在我们国家人群中男性患者的发病率显著高于女性，主要与精神心理、吸烟以及饮食不规律因素相关[3]。由于现在人们的生活方式出现变化，生活压力提高，胃溃疡疾病不断趋于年轻化，溃疡主要出现在胃小弯和窦部，病变大部分属于单个出现，临床表现为上腹部疼痛、嗳气以及反酸等，病程时间比较长，容易反复发作，胃溃疡的常见病因主要和患者胃酸分泌异常、情绪不佳、感染Hp、饮食不规律相关，所以治疗胃溃疡的关键在于抑制胃酸分泌、提高对黏膜的保护、治愈Hp感染。现在治疗胃溃疡等消化道溃疡疾病最佳的药物为PPI，奥美拉唑属于第一代PPI，可以快速清除Hp并且有效抑制胃酸分泌[4]。埃索美拉唑属于奥美拉唑的S异构体，能够确保胃内PH值处于6以上，对于肝脏首过效应低于奥美拉唑，存在更加持久的抑酸效果，能够有效降低胃黏膜损伤[5]。通过对本文患者的分组研究显示，观察组患者通过埃索美拉唑进行治疗，对照组患者通过奥美拉唑进行治疗，结果显示，观察组患者治疗有效率为93.33%，对照组患者治疗有效率为66.67%，观察组治疗效果显著高于对照组，观察组不良反应出现几率显著低于对照组患者，由此可见，胃溃疡通过埃索美拉唑治疗效果显著优于奥美拉唑，具有临床推广价值。 参考文献： [1]尧郁.奥美拉唑三联疗法治疗 HP 阳性消化性溃疡 60 例疗效观察[J].中国当代医药，2013，17（11）：56-57. [2]孟红.埃索美拉唑针剂和奥美拉唑针剂治疗上消化道溃疡出血疗效比较[J].中国医药指南，2009，7（11）：40. [3]郑邦海，贾勇，王巧民，等.重症溃疡性结肠炎的临床表现与结肠镜检查[J].中华消化内镜杂志，2011，18（1）：44. [4]Rabasseda X，Cole P.Esomep razole：A signif icant advance beyondomeprazole in the treatment of acid related
奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展
奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展 奥美拉唑(，)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H 2 受体而产生。进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。 奥美拉唑 命名：()-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1苯并咪唑 化学式：C 17H 19 N 3 O 3 S 奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h 后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6 周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液保持在4.0 以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在服后30 内，可整日有效控制胃酸。每日口服1 次40 除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均 4.1，24h 内为4.7)。
奥美拉唑肠溶胶囊说明书
亲爱的朋友，很高兴能在此相遇！欢迎您阅读文档奥美拉唑肠溶胶囊说明书，这篇文档是由我们精心收集整理的新文档。相信您通过阅读这篇文档，一定会有所收获。假若亲能将此文档收藏或者转发，将是我们莫大的荣幸，更是我们继续前行的动力。 奥美拉唑肠溶胶囊说明书 奥美拉唑肠溶胶囊(石药)适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症(胃泌素瘤)。下面是我们整理的，希望对大家有所帮助。 奥美拉唑肠溶胶囊商品介绍 通用名：奥美拉唑肠溶胶囊 生产厂家:石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 批准文号：国药准字Hxx5206 药品规格：20mg*12粒 药品价格：￥13.8元 【通用名称】奥美拉唑肠溶胶囊 【商品名称】奥美拉唑肠溶胶囊(石药) 【英文名称】OmeprazoleEnteric-coatedCapsules 【拼音全码】AoMeiLaZuoChangRongJiaoNang(ShiYao) 【主要成份】主要成份为奥美拉唑。化学名：S-甲氧基
-2-(((4-甲氧基-3，S-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑。 分子式：C17H19N3O3S 分子量：345.42 【性状】奥美拉唑肠溶胶囊(石药)内容物为白色或类白色的胶囊剂。 【适应症/功能主治】适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症(胃泌素瘤)。 【规格型号】20mg*12s 【用法用量】口服，不可咀嚼。1、消化性溃疡：一次20mg(1粒)，一日1-2次。每日晨起吞服或早晚各一次。胃溃疡疗程通常为4-8周。2、反流性食管炎：一次20-60mg(1-3粒)。一日1-2次。晨起吞服或早晚各一次，疗程通常为4-8周。3、卓-艾综合征：一次60mg(3粒)，一日1次，以后每日总剂量可根据病情调整为20-120mg(1-6粒)，若一日总剂量需超过80mg(4粒)时，就舂为两次服用。 【不良反应】奥美拉唑肠溶胶囊耐受性良好、常见不良反应是腹泻、头痛、恶心。腹痛、胃肠胀气及便秘。偶见血清氨基转移酶(ALT，AST)增高。皮疹。眩晕、嗜睡、失眠等。这些不良反应通常是轻微的。可自动消失。与剂量无关。长期治疗未见严重
注射用艾司奥美拉唑钠治疗急性重症颅脑外伤合并上消化道出血的疗效观察
注射用艾司奥美拉唑钠治疗急性重症颅脑外伤合并上消化道出血的疗效观察 发表时间：2019-02-27T15:46:14.150Z 来源：《医药前沿》2019年1期作者：周红军[导读] 比较注射用艾司奥美拉唑钠和注射用泮托拉唑钠治疗急性重症颅脑外伤合并上消化道出血的疗效。 （重庆医科大学附属第三医院重庆 401120）【摘要】目的：比较注射用艾司奥美拉唑钠和注射用泮托拉唑钠治疗急性重症颅脑外伤合并上消化道出血的疗效。方法：将本院收治的70例急性重症颅脑外伤合并上消化道出血患者按随机数字表分为艾司奥美拉唑钠组（n=35例）和泮托拉唑钠组（n=35例），分别静脉滴注注射用艾司奥美拉唑钠40mg/次和注射用泮托拉唑钠40mg/次，均为1天2次，连续治疗5d，治疗6h、12h、24h采用精密试纸法检测胃液 pH值，治疗24h、48h、72h进行血红蛋白、尿素氮检测，治疗5d后进行临床疗效评估，记录不良反应发生情况。结果：泮托拉唑钠组和艾司奥美拉唑钠组治疗6h、12h、24h胃液Ph值差异具有统计学意义，P＜0.05。泮托拉唑钠组和艾司奥美拉唑钠组治疗24h、48h、72h的血红蛋白水平差异具有统计学意义，P＜0.05，治疗24h、48h、72h的尿素氮水平差异具有统计学意义，P＜0.05。艾司奥美拉唑钠组治疗5d 的临床总有效率为94.29%，高于泮托拉唑钠组80%，差异具有统计学意义，χ2=6.765，P＜0.05。结论：注射用艾司奥美拉唑钠治疗急性重症颅脑外伤合并上消化道出血疗效确切、安全可靠，止血效果及速度优于注射用泮托拉唑钠。【关键词】急性重症颅脑外伤；上消化道出血；注射用艾司奥美拉唑钠；临床研究【中图分类号】R473.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）01-0084-03 重型颅脑损伤患者因长期处于应激状态及炎性因子刺激易合并上消化道出血率，其发生率可达90%以上，不仅加重原发病情，而且严重影响患者的预后[1]，具有较高致死率，因而，对于重型颅脑损伤合并消化道应激性溃疡大出血给予质子泵抑制剂抑酸、止血治疗是非常必要的[2]。ASHP制定的应激性溃疡的预防指南明确建议重症颅脑损伤患者可适时应用PPI以减少应激性溃疡发生[3]。艾司奥美拉唑是第一个上市的手性质子泵抑制剂，其AUC高于消旋体奥美拉唑，口服制剂的生物利用度可达89%，具有更好的抑酸效果[4]，广泛用于胃食管返流病、幽门螺旋杆菌（HP）感染、胃溃疡以及消化道出血的治疗，但其注射剂型在急性重症颅脑外伤合并上消化道出血的应用报道较少。本研究比较注射用艾司奥美拉唑钠和注射用泮托拉唑钠治疗急性重症颅脑外伤合并上消化道出血的疗效，现将研究报告如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 将本院2017年1月至2018年1月收治的70例急性重症颅脑外伤合并上消化道出血患者按随机数字表分为艾司奥美拉唑钠组（n=35例）和泮托拉唑钠组（n=35例），艾司奥美拉唑钠组中男17例，女18例，年龄为30～75（57.5±5.3）岁，脑挫裂伤9例、硬膜外血肿8例、轴索损伤5例，脑内血肿5例、硬膜下血肿5例、原发性脑干损伤3例。泮托拉唑钠组中男16例，女19例，年龄为30～75（58.2±5.5）岁，脑挫裂伤9例、硬膜外血肿9例、轴索损伤5例，脑内血肿4例、硬膜下血肿4例、原发性脑干损伤4例，两组患者一般资料差异无统计学意义，具有可比性。 1.2 病例入选标准 （1）符合重型颅脑损伤的诊断标准，均经脑CT检查确诊，GCS＜8分；（2）伤后72h内明显呕血或胃管吸出咖啡色液体以及排黑便或大便隐血试验阳性；（3）经正规对症治疗，生命体征平稳的患者；（3）排除具有消化道溃疡疾病史的患者；（4）持续服用解热镇痛药物阿司匹林和糖皮质激素史的患者除外；（5）患者知情同意。 1.3 方法 艾司奥美拉唑钠组和泮托拉唑钠组分别静脉滴注注射用艾司奥美拉唑钠（奥一明，江苏奥赛康药业股份有限公司）40mg/次和注射用泮托拉唑钠（潘妥洛克，武田制药公司）40mg/次，均为1天2次，连续治疗5d。 1.4 观察指标 （1）治疗6h、12h、24h采用精密试纸法检测胃液pH值；（2）治疗第3天、第5天分别进行血红蛋白、尿素氮检测；（3）治疗5d后进行临床疗效评估，分为显效、有效、无效，治疗3天内无活动性出血为显效，治疗5天内无活动性出血为有效，治疗5天后仍存在活动性出血为无效，总有效率=（显效+有效）/总病例数；（4）记录不良反应发生情况。 1.5 统计分析 采用SPSS19.0进行统计分析，计数资料进行卡方分析，组间计量资料进行t检验，组内进行配对t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。 2.结果 2.1 两组患者治疗后胃液Ph值比较 泮托拉唑钠组和艾司奥美拉唑钠组治疗6h[（3.16±0.25）和（4.18±0.16）]、12h[（3.78±0.42）和（5.77±0.54）]、24h[（5.27±0.45）和（6.15±0.42）]胃液Ph值差异具有统计学意义，t=3.293、3.654、3.834，P＜0.05，见表1。表1 两组患者治疗后胃液Ph值比较（x-±s）
奥美拉唑肠溶胶囊临床研究计划及研究方案
临床研究计划及研究方案xxxx制药有限公司
1、奥美拉唑肠溶胶囊临床研究计划 1.1、接到国家药监局同意奥美拉唑肠溶胶囊临床研究的批件后，将拟好的受试者知情同意书样稿及奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验方案，送医院伦理委员会审批。 1.2、接到医院伦理委批准临床研究的批件后，组织受试者，向其介绍试验用药的有关情况及奥美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验方案，并让他们阅读知情同意书样稿，同意参加试验者进行体检。 1.3、体检合格的健康志愿受试者签署知情同意书。 1.4、保护受试者权益：受试者在详细了解了试验药物的情况，包括临床前毒理、药效、稳定性资料、药理作用、临床应用、疗效、不良反应、禁忌症、试验目的、试验方法以及完成试验后的报酬后，如同意参加试验，签署知情同意书。试验期间受试者如不愿继续参加试验，可以随时退出。整个试验期间有医生、护士监护，确保受试者的安全。受试者的隐私权将受到保护。 1.5、按试验方案进行试验。 1.6、依据统计与分析结果，得出受试制剂与参比制剂是否生物等效的评价结论。 1.7、收到试验药品后6个月内完成整个试验并提交研究报告。 2、奥美拉唑肠溶胶囊健康人体相对生物利用度研究设计方案 2.1、试验目的 奥美拉唑肠溶胶囊（Omeprazole Enteric-coated Capsules）为一新型三唑类抗真菌药物。本文以市售奥美拉唑肠溶胶囊为标准参比制剂，对××××制药有限公司研制的氟康唑胶囊健康人体药动学及相对生物利用度进行了研究，为临床用药提供参考依据。 2.2、试验对象、材料
受试者选择：20名男性健康受试者，年龄18～24岁，标准体重。受试前体检心、肝、肾等均正常。受试前两周及试验期间禁用任何其他药物并禁烟酒。受试者对试验过程及可能发生的不良反应表示理解并签约知情同意书。 被试制剂：奥美拉唑肠溶胶囊，××××制药有限公司提供，批号××0725规格20mg/粒，释放度等符合要求。 参比制剂：奥美拉唑肠溶胶囊，吉林修正药业集团股份有限公司 批号：××0302，规格20mg/粒，释放度等符合要求。 奥美拉唑肠溶胶囊，对照品：中国药品生物制品检定所提供，批号： 甲醇、乙腈为色谱纯、乙酸乙酯、二乙胺、氨水、磷酸等均为分析纯。 2.3、试验方法 2.3.1、给药剂量、方法 两种制剂采用自身交叉设计试验方法，每名受试者均分别单剂量口服奥美拉唑肠溶胶囊被试制剂和参比制剂各300mg，两次试验间隔为2周。受试者于试验前日晚8时后禁食，次日晨用200ml温开水送服受试药物。服药后4h进相同低脂肪、低蛋白标准餐。 2.3.2、标本的收集与处理 分别于给药前、后0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96h取静脉血3ml，肝素抗凝，取血浆，-30℃保存待测。 2.3.3、血浆药物浓度HPLC测定方法： 2.3.3.1色谱条件色谱柱：C18柱（4.6×200mm），流动相：甲醇∶水（含0.125%磷酸，二乙胺调PH4.0）=75∶25（v/v）；流速：1.0ml/min，检测波长260nm，进样量50μl。 2.3.3.2样品处理：抗凝全血离心（3000r/min）10min，精密吸取血浆1ml，加入1.5mol·L-1氨水200μl，加入乙酸乙酯5ml，旋涡混合2min，离心15min（3500转/分），吸取上层有机相4ml于45℃氮气吹干，用100μl甲醇溶解，50μl进样。 2.3.3.3血浆标准曲线制备：取血浆1ml，分别加入奥美拉唑对照品，使其浓度分别为0.125、0.25、0.5、1、2、4、8mg/L，样品处理同上。记录样品峰面只（A），以样品峰面积对奥美拉唑浓度C作回归，得回归方程。 2.3.3.4方法学考察 2.3.3.4.1专属性在实验条件下，奥美拉唑应有较大的色谱峰和较好的分离度，血浆中杂质不干扰样品峰。 2.3.3.4.2回收率取肝素化血浆1ml，精密加入不同量的奥美拉唑对照品，使其浓度分别
奥美拉唑肠溶胶囊
[药品名称] 通用名称：奥美拉唑肠溶胶囊英文名称：Omeprazole Enteric-Coated Capsules [成份] 本品每粒含主要成份奥美拉唑10毫克，辅料为糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠等。 [性状] 本品为硬胶囊，内容物为含白色或类白色肠溶颗粒或微丸。 [作用类别]本品为抗酸类非处方药药品。 [药理作用]本品为H+,K+-ATP酶质子泵抑制剂，通过小肠吸收后，经血液循环，在胃壁浓集，从而抑制胃酸。 [功能主治] 用于胃酸过多引起的烧心和反酸症状的短期缓解。 胃溃疡 十二指肠溃疡 应激性溃疡 反流性食管炎 卓-艾氏综合征(胃泌素瘤) [用法用量] 口服，不可咀嚼。 (1)消化性溃疡：1次20毫克(1次1粒)，1日1-2次。每日晨起吞服或早晚各1次，胃溃疡疗程通常为4-8周，十二指肠溃疡疗程通常2-4周。 (2)反流性食管炎：1次20-60毫克(1次1-3粒)，1日1-2次。晨起吞服或早晚各1次，疗程通常为4-8周。 (3)卓-艾氏综合征：1次60毫克(1次3粒)，1日1次，以后每日剂量可根据病情调整为20-120毫克(1-6粒)。若1日总剂量需超过80毫克(4粒)时，应分为2次服用。 [注意事项] (1)治疗胃溃疡时，应首先排除溃疡型胃癌的可能，因用本品治疗可减轻其症状，从而延误治疗。 (2)肝肾功能不全者慎用。 (3)本品为肠溶胶囊，服用时注意不要嚼碎，以免药物在胃内过早释放而影响疗效。 FDA妊娠药物分级: 动物繁殖性研究证明该药品对胎儿有毒副作用，但尚未对孕妇进行充分严格的对照研究，并且孕妇使用该药品的治疗获益可能胜于其潜在危害；或者，该药品尚未进行动物试验，也没有对孕妇进行充分严格的对照研究。 孕妇及哺乳期妇女用药: 虽然动物实验表明本品无胎儿毒性或致畸作用但对孕妇—般不用，对哺乳期妇女也应慎用。儿童用药: 尚无儿童用药经验，婴幼儿禁用。 老年用药:
奥美拉唑临床应用中的不良反应及对策
奥美拉唑临床应用中的不良反应及对策 摘要：目的：探究奥美拉唑在临床使用过程中产生的不良反应，并分析和研究相应的对策。方法：通过比较国内外奥美拉唑的药物说明书，检索《中国期刊全文数据库》以获取2008年至2013年6年间临床使用奥美拉唑产生的不良反应，并对案例进行分析。结果：不同奥美拉唑生产厂商的药物使用说明区别很大；通过《中国期刊全文数据库》检索到的关于奥美拉唑的临床不良反应报告，其中血液系统（ADR）最多，其次是过敏反应。结论：奥美拉唑是一种临床上使用广泛，能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂，临床使用过程中不良反应明显。因此，在临床使用过程中必须加强对其不良反应的监测，并对用药患者进行明确警示，进行奥美拉唑的风险管理，实现其安全地使用。 关键词：奥美拉唑；临床不良反应；对策； 奥美拉唑（Omeprazole，OME）是由阿斯力康公司于1987年在瑞典推出的药品，于1989年进入中国市场。奥美拉唑是一种临床上使用非常广泛的质子泵抑制剂，能够抑制胃壁细胞的质子泵（H+/K+-ATP酶系），使得细胞壁中的H+无法被转运到胃液中去，从而迅速地抑制胃酸的分泌，并同时对胃黏膜具有修复作用，且持续的时间较长，停药后不反弹[1]。
近些年来，在临床治疗食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等病症的过程中，奥美拉唑都是首选药物[2]。 目前，在国内市场上销售的奥美拉唑药物主要的类型有：肠溶药片、肠溶胶囊、静脉注射针剂等。而制造奥美拉唑药物的医药厂商在国内也有30多家，而不同生产厂商的奥美拉唑使用说明书存在较大的差异，使得奥美拉唑在临床的使用过程中存在一定的安全隐患。因此，本文通过对比不同奥美拉唑药品使用说明书，检索相关的文献，来分析和确定奥美拉唑的临床不良反应（ADR），并制定相应的对策，到达安全使用奥美拉唑的目的。 1 资料与方法 1.1不同生产厂商口服型奥美拉唑说明书比较 通过对比阿斯力康公司与国内奥美拉唑生产厂商的口 服型奥美拉唑说明书，发明不同厂商在奥美拉唑的适用症状、用量与用法、不适用特殊人群等条例上的描述差异很大；不同厂商在奥美拉唑哺乳期用药、用药的禁忌和注意事项上的条例，没有明显的差异；但是，不同厂商对于奥美拉唑的性状描述、用药后可能导致的不良反应、肝肾功能缺陷患者的用药说明等方面存在巨大的差异。以上结果说明国内奥美拉唑生产厂商对于药品说明书的重视程度、严谨度、细致度在制作上水平良莠不齐，有待完善。详细对比结果见下表1。 1.2 奥美拉唑ADR检测情况
药物化学模拟试题1
模拟试题1 一单项选择题 1．具有降血脂作用的药物类型是 A．羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 B．血管紧张素转化酶抑制剂 C.强心苷类 D. 钙离子阻滞剂 2．非甾体抗炎药物的作用机制是 A．β-内酰胺酶抑制剂B．花生四烯酸环氧化酶抑制剂C．二氢叶酸还原酶抑制剂D．磷酸二酯酶抑制剂 3．造成氯氮平毒性反应的原因是 A．在代谢中产生的氮氧化合物 B．在代谢中产生的硫醚代谢物 C．在代谢中产生的酚类化合物D．抑制β-受体 4．可以用于戒除海洛因成瘾替代疗法的药物是 A．美沙酮B．哌替啶C．吗啡D．芬太尼5．临床应用的阿托品是莨菪碱的 A．右旋体B．左旋体 C．外消旋体D．内消旋体 6．为非镇静性H1受体拮抗剂是 A．氯雷他定B．盐酸苯海拉明 C．富马酸酮替芬D．马来酸氯苯那敏 7．将氟奋乃静制备成氟奋乃静庚酸酯和葵酸酯的目的 A．提高药物的组织选择性B．提高药物的活性 C.提高药物的脂溶性 D.延长药物的作用时间 8．常用于抗溃疡药物的结构类型是 A．H1受体拮抗剂B．H2受体拮抗剂 C．钙通道阻滞剂D．β-受体阻剂 9. 以下药物中，以右旋体供药的是 A．安乃近B．吡罗昔康C．萘丁美酮D．萘普生 10.合成镇痛药与吗啡都具有相似的镇痛作用，其原因是 A．具有相似的药效构象B．具有相似的化学结构 C．具有相似的立体结构D．具有相似的构型 11.肾上腺素水溶液加热时，效价降低，发生的反应是 A．水解反应B．还原反应 C．氧化反应D．消旋化反应
12.非甾体抗炎药物的作用机制是 A．二氢叶酸合成酶抑制剂B．二氢叶酸还原酶抑制剂 C．花生四烯酸环氧化酶抑制剂D．粘肽转肽酶抑制剂 13.具有抗过敏作用外，还具有镇静及抗晕动症作用的药物是 A．盐酸苯海拉明B．盐酸西替利嗪 C．氯雷他定D．马来酸氯苯那敏 14.肾上腺素受体激动剂的侧链氨基大多数为 A．伯胺B．仲胺C．叔胺D．季胺 15.属于质子泵抑制剂的药物是 A．法莫替丁B．西米替丁 C．奥美拉唑D．氯雷他定 16．下列为阿片受体拮抗剂的药物是 A．盐酸哌替啶B．盐酸纳诺酮C．盐酸曲马多D．酒石酸布托啡诺17. 影响巴比妥类药物的药效主要因素是 A．分子的电荷密度分布B．分子量 C．立体因素D．脂溶性 18.有解热镇痛作用，而无抗炎活性的药物是 A．美洛昔康B．丙磺舒 C．对乙酰氨基酚D．吲哚美辛 19．在体内，内酯环水解为?羟基酸衍生物才具活性的前药是 A．洛伐他汀B．卡托普利 C．洛沙坦D．普萘洛尔 20．盐酸吗啡加热的重排产物主要是 A．双吗啡B．可待因 C．N-氧化吗啡D．阿扑吗啡 21．关于阿司匹林的正确的说法是 A．阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的 B．制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应 C．COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应 D．阿司匹林主要抑制COX-1 22．阿托品结构组成的两部分是 A．哌啶环和苯乙酸B．莨菪酸和托品烷 C．莨菪醇和苯丙酸D．莨菪醇和托品酸 23．西咪替丁主要用于治疗 A．十二指肠球部溃疡B．过敏性皮炎C．结膜炎D．麻疹
奥美拉唑生产的工艺路线
奥美拉唑生产的工艺路线 摘要 奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。 关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线 前言： 奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH 目录 摘要 (1) 关键字 (1) 前言 (1) 目录 (1) 第一章奥美拉唑简介.......................... (2) 第一节奥美拉唑功能.......................... (2) 第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2) 第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2) 第二章药理作用和理化性质........................ (3) 第一节奥美拉唑的药理作用 (3)
奥美拉唑肠溶片的临床前分析研究
一、立项 奥美拉唑【Omep razo le,简称OPZ，化学名为52甲氧基222{[ (42甲氧基23, 52二甲基222吡啶> 甲基]亚磺酰基}21H 2苯并咪唑(Ⅰ> 】为第一个上市的质子泵抑制剂。其化 学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面, 比H2 受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好, 具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。该药无严重的副作用, 耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓2艾氏综合症, 是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。奥美拉唑是由瑞典A STRA 公司研究开发的, 于1988 年上市, 到1992 年已有65个国家批准使用。1998 年销售额为40. 47 亿美元, 按单一药品销售额计列第一位, 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发工程。目前国内的生产厂家有: 常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团> 等 二、剂型的选择：片剂 三、处方的研究：奥美拉唑10g，预胶化淀粉20，微晶纤维素10g，乳糖30g，羧甲基淀粉钠 5g，碳酸氢钠 5g，聚维酮 1g，硬脂酸镁 0.5g，制成 1000片 四、制备工艺研究： 1 合成方法 奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类 1. 1 缩合直接制备Ⅰ 该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0℃～120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X, 溶剂的沸点是最佳操作温度,收率72%。 1. 2 硫醚氧化制备Ⅰ 先合成硫醚(II > , 再将硫醚氧化制备成Ⅰ , 有4 条合成路线: (1)由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚碱金属盐和22氯23, 52二甲基242甲氧基吡啶制备II, 再氧化得Ⅰ。
关于奥美拉唑
最近有同事给病人抑酸药奥美拉唑粉针剂，加入250ML葡萄糖氯化钠溶液中静滴，护士加好药，在那放着，大概半小时后，发现溶液颜色有点发淡蓝，但没有处理，给病人输入了，病人没有异常反应。大家一起说起时，几位高年资的老师说他们也遇到过，他们说奥美拉唑加在葡萄糖里或者氯化钠里，一半不变色，但是加在糖盐（葡萄糖氯化钠注射液）里就会变色，但原因没搞清楚。而且变色后输入的病人都没有其他异常反应。 无意中翻开健康报时，突然发现有相关内容，也提到类似情况。原来是这样的原因： 是因为奥美拉唑在酸性环境中不稳定，容易变性变色。查了一下，发出来，大家分享：“奥美拉唑具有亚硫酰基苯丙咪唑的化学结构，其稳定性易受pH值、光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，奥美拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合沉淀现象。因此，注射用奥美拉唑是用冻干法制成粉针剂使用，一般每小瓶含奥美拉唑钠42.7mg（相当于奥美拉唑40mg），乙二胺四乙酸钠1.5mg和能使pH值达到12的氢氧化钠的量，以保证在贮存和使用时稳定有效。从以上分析得出，pH值高低是影响奥美拉唑注射液稳定性的主要因素［1］，奥美拉唑在碱性条件下是稳定的，而在酸性条件下不稳定，容易变色。奥美拉唑注射液说明书规定：临用前将本品用溶媒溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液100ml或5%葡萄糖注射液中稀释后静滴，静滴时间不得少于20min，要求稀释后必须在4h内使用完毕。我国药典规定葡萄糖注射液pH值为3.2～5.5,生产厂家一般控制在4左右，氯化钠注射液pH值为4.5～7.0,生产厂家一般控制在6,因此奥美拉唑在pH值较高的0.9%氯化钠注射液中比在酸性的5%葡萄糖注射液中更为稳定，即奥美拉唑注射液的稳定性随pH值增高而增加。并且药品生产厂家对为什么要用100ml的稀释溶媒没有加以解释说明，也忽视了大输液临床科室常使用250ml或500ml两种规格。因此，有的临床科室使用了250ml或500ml大输液作为稀释溶媒，其中，葡萄糖大输液的酸性较强，如以500ml来稀释药液，药物的稀释液仍有较强的酸性，而且静脉滴注时间延长，其中的药物很容易发生结构变化，产生变色和逐渐聚合为沉淀。也有文献报道奥美拉唑注射液变色因素主要来自注射器污染杂质；不同的变色反映污染了不同的杂质。” 鉴于以上原因，有关专家给出如下建议： (1)糖盐无禁忌者，推荐选用pH值较高的0.9%氯化钠注射液来配置注射用奥美拉唑最好。 (2)0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液体积以100ml为宜，如使用250ml或500ml 输液，由于配置后pH值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色。 (3)奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物，特别是像VitC等一类的酸性药物。 (4)配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。 (5)本品输液应现用现配。配置好的输液最好在2h内用完，最多不要超过4h。 (6)在整个静脉滴注过程中应注意避光。 (7)使用碘酒等消毒瓶塞时，一定要用酒精擦干净。
奥美拉唑针剂说明书
奥美拉唑针剂说明书 如何正确应用奥美拉唑针剂 奥美拉唑是苯咪唑的衍生物,不溶于水,易溶于碱,故将其注射剂制成钠盐。奥美拉唑钠的化学结构中具有亚磺酰基,在水溶液中不稳定,故制成冻干粉末制剂。其水溶液的稳定性易受ph值、光线、重金属离子、氧化剂等多种因素的影响,在碱性条件下比较稳定,在酸性条件下易分解,分解产物为砜化物和硫醚化物,出现变色、浑浊、甚至产生沉淀。 奥美拉唑钠在水溶液中的稳定性随着ph值的升高而增加;而ph值的降低会造成其不稳定性增加,分解速率加快,分解产物的颜色随ph值的可出现淡紫色、淡蓝紫色、蓝紫色、淡紫红色、紫红色、淡红色、紫色、淡黄、深棕色、棕黑色等;且ph值低于7.0时,其溶解度亦明显下降。 ★用药指导★ 1. 奥美拉唑钠注射剂有供静脉滴注和静脉推注两种剂型,不能互相代用。如果将供静脉滴注剂型用于静脉推注时,由于溶剂量仅10毫升,溶液ph值过高,易引起局部强烈的刺激性;如果将供静脉推注剂型溶解、稀释后用于静脉滴注,则由于溶液ph值较低,且不含edta-2na(稳定剂),在配制和使用过程中易出现 变色、浑浊或产生沉淀。 2. 注射用奥美拉唑钠说明书规定,临用前将10毫升专用溶剂注入注射用奥美拉唑钠冻干制剂西林瓶内,禁止用其它溶剂溶解。溶解后及时加入0.9%氯化 钠注射液100毫升或5%葡萄糖注射液100毫升中稀释后静脉滴注,溶解和稀释 后必须在4小时内使用完毕。 3. 由于ph值对奥美拉唑钠稳定性影响很大,故配制的药液应单独使用,不应与其他药物尤其是酸性药物如维生素b6注射液、维生素c、酚磺乙胺注射液等在同一组输液中配伍合用,配置时也不可与其他注射剂共用注射器。 4. 医护人员在配制药液时,由于注射用奥美拉唑钠冻干制剂西林瓶内的气体压力随着专用溶剂的推入而不断升高,从而不易将专用溶剂全部推入,并且西林瓶内的药液可能会有部分回渗到注射器中,使注射器内药液变色。 5. 使用碘酊、碘伏等含碘消毒液消毒西林瓶塞时,要用75%乙醇彻底脱碘,否则,微量的碘渗入药液中会立即与奥美拉唑钠发生化学反应,导致溶液变色。变色现象缺乏规律性,是由于碘的进入量及作用时间不同造成的。 6. 奥美拉唑钠注射液应现配现用,不宜放置。光线也是造成药液缓慢变色的原因之一,故在静脉滴注过程中注意避光。如果发生变色、浑浊或产生沉淀,不能继续使用。 在静脉滴注过程中发生药液变色,很多时候是由于医生处方时没有严格按照说明书使用稀释剂造成的。故医护人员在使用本品时一定要仔细阅读说明书,不可盲目用药,严格按照使用说明书操作,并在用药过程中做好监护工作。篇二:静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计说明书
奥美拉唑针剂说明书
如何正确应用奥美拉唑针剂 奥美拉唑是苯咪唑的衍生物，不溶于水，易溶于碱，故将其注射剂制成钠盐。奥美拉唑钠的化学结构中具有亚磺酰基，在水溶液中不稳定，故制成冻干粉末制剂。其水溶液的稳定性易受ph值、光线、重金属离子、氧化剂等多种因素的影响，在碱性条件下比较稳定，在酸性条件下易分解，分解产物为砜化物和硫醚化物，出现变色、浑浊、甚至产生沉淀。 奥美拉唑钠在水溶液中的稳定性随着ph值的升高而增加；而ph值的降低会造成其不稳定性增加，分解速率加快，分解产物的颜色随ph值的可出现淡紫色、淡蓝紫色、蓝紫色、淡紫红色、紫红色、淡红色、紫色、淡黄、深棕色、棕黑色等；且ph值低于7.0时，其溶解度亦明显下降。 ★用药指导★ 1. 奥美拉唑钠注射剂有供静脉滴注和静脉推注两种剂型，不能互相代用。如果将供静脉滴注剂型用于静脉推注时，由于溶剂量仅10毫升，溶液ph值过高，易引起局部强烈的刺激性；如果将供静脉推注剂型溶解、稀释后用于静脉滴注，则由于溶液ph值较低，且不含edta-2na（稳定剂），在配制和使用过程中易出现变色、浑浊或产生沉淀。 2. 注射用奥美拉唑钠说明书规定，临用前将10毫升专用溶剂注入注射用奥美拉唑钠冻干制剂西林瓶内，禁止用其它溶剂溶解。溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液100毫升或5%葡萄糖注射液100毫升中稀释后静脉滴注，溶解和稀释后必须在4小时内使用完毕。 3. 由于ph值对奥美拉唑钠稳定性影响很大，故配制的药液应单独使用，不应与其他药物尤其是酸性药物如维生素b6注射液、维生素c、酚磺乙胺注射液等在同一组输液中配伍合用，配置时也不可与其他注射剂共用注射器。 4. 医护人员在配制药液时，由于注射用奥美拉唑钠冻干制剂西林瓶内的气体压力随着专用溶剂的推入而不断升高，从而不易将专用溶剂全部推入，并且西林瓶内的药液可能会有部分回渗到注射器中，使注射器内药液变色。 5. 使用碘酊、碘伏等含碘消毒液消毒西林瓶塞时，要用75%乙醇彻底脱碘，否则，微量的碘渗入药液中会立即与奥美拉唑钠发生化学反应，导致溶液变色。变色现象缺乏规律性，是由于碘的进入量及作用时间不同造成的。 6. 奥美拉唑钠注射液应现配现用，不宜放置。光线也是造成药液缓慢变色的原因之一，故在静脉滴注过程中注意避光。如果发生变色、浑浊或产生沉淀，不能继续使用。 在静脉滴注过程中发生药液变色，很多时候是由于医生处方时没有严格按照说明书使用稀释剂造成的。故医护人员在使用本品时一定要仔细阅读说明书，不可盲目用药，严格按照使用说明书操作，并在用药过程中做好监护工作。篇二：静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计说明书 静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间 工程设计说明书 递交日期：2011 年 12月5 日 目录 第一章总论.............................................................................. . (1) 1.1 概述 ............................................................................. . (1) 1.2 设计范围和规模 .............................................................................
浅谈奥美拉唑的临床使用注意事项
浅谈奥美拉唑的临床使用注意事项 标签：奥美拉唑；注意事项奥美拉唑，化学名为5-甲氧基-2-﹛［(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-亚磺酰基﹜-1H-苯并咪唑钠-水合物，是一种临床常用的抑酸剂。由于这一药物的临床使用强度高，因此笔者在临床药学监护过程中也陆续发现了一些因使用不当而出现的问题，现总结出来，以期与广大同仁共同探讨切磋。笔者所在医院临床常用治疗方案为：奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，2次/d;阿莫西林克拉维酸钾分散片（2∶1）375 mg,3次/d；甲硝唑片0.4 g,3次/d 的三联疗法根治幽门螺杆菌引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及胃炎等消化系统感染。但笔者经查阅资料发现，奥美拉唑与克拉霉素合用时，血药浓度会升高，但与甲硝唑及阿莫西林合用时，无相互作用。同时，由于本方案适用于治疗幽门螺杆菌感染，药物在胃中局部浓度较高，应用奥美拉唑胶囊应该比奥美拉唑肠溶胶囊更加有利于提高治疗效果。因此，建议临床将上述治疗方案更改为用奥美拉唑胶囊20 mg,2次/d;克拉霉素分散片0.25 g，2次/d的二联疗法根治幽门螺杆菌感染。经临床使用，在疗效和药物经济学方面均取得了令人满意的效果，既简化了治疗过程，提高了疗效，又为患者节省了药费开支，提升了患者对相关科室的满意度。笔者所在医院临床使用过的奥美拉唑注射剂有两种，一种是注射用奥美拉唑钠40 mg，不带溶媒，另一种是奥西康，一支40 mg粉针带一支溶媒。在奥西康的使用过程中，发生1例在短时间内液体变色现象。经询问得知，该护理人员在配液过程中，直接将奥美拉唑粉针配置到5%葡萄糖中，之前未用奥西康专用溶媒溶解。笔者经过查阅有关资料发现，奥美拉唑在酸性条件下，结构容易发生变化，出现聚合和变色现象。同时，光线也是导致奥美拉唑变色的原因之一。而奥西康专用溶媒中含有氢氧化钠，pH值为12。因此，奥西康应先用专用溶媒溶解，再加入葡萄糖中，否则极易变色。同时笔者建议在注射过程中，静脉注射用时不少于20 min，静脉滴注应在4小时内完成，液体瓶外应用黑色袋遮光，以减少变色现象发生。一旦发生变色，应立即停止使用。而且笔者经查阅资料发现，奥美拉唑在氯化钠中的稳定性优于葡萄糖，因此对于笔者所在医院使用的不带溶媒的注射用奥美拉唑钠，笔者建议优先使用氯化钠配液，以减少变色和聚合现象的发生。临床科室采用建议后，反馈意见表示满意。由于奥美拉唑抑制胃酸分泌的作用强，持续时间长，因此应用本药品的同时不宜服用其他抗酸剂或者抑酸剂，为防止抑酸过度，一般不建议大剂量长期应用，Zollinger-Ellison综合征除外。静脉内给予奥美拉唑，药-时曲线的平均中末相半衰期约为40 min，因此若确需同时应用酸性药物，应间隔至少40 min。在使用奥美拉唑的过程中同时应用酮康唑和伊曲康唑，会导致酮康唑和伊曲康唑的吸收降低，因此建议在使用奥美拉唑的过程中，确有需要同时应用酮康唑和伊曲康唑，应加大以上两种药物的用量，以达到治疗所需的血药浓度。由于奥美拉唑在肝脏中通过细胞色素P4502C19代谢，会延长其他酶解物如地西泮、华法林、苯妥英钠的清除，因此，奥美拉唑与华法林或苯妥英同时应用治疗时应检测相应的药物清除率，必要时应降低华法林或苯妥英钠的用药剂量。持续使用苯妥英钠或华法林治疗的患者，确需使用奥美拉唑治疗，应每天使用一次，且剂量不能大于20 mg,以确保有效的血药浓度及治疗效果。