儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗指南

儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗指南

【疾病诊断方法】

怀疑NHL应首选快速、简便并可能明确诊断的检查，如骨髓涂片、体液(如

胸腹腔积液等)肿瘤细胞形态学检查及免疫分型检查。如不能明确形态及免疫分型应及时作病理活检，尽量争取获得组织标本以明确诊断及分型。细针穿刺活检标本量少，常使病理诊断困难，因此不做首选。避免诊断不明时使用激素及化疗类药物。

【病理分型、免疫分型及分子生物学检查】

1．组织病理形态学分型：组织病理学检查是NHL最基本也是最重要的诊断手段，有多个分类系统，建议病理科采用WHO分类方案(2008)。

2.免疫分型

免疫表型对恶性淋巴瘤的诊断起着十分重要的作用。常用的标记尽量包括LCA、L26、CD79a、TdT、Ki-67、CDl0、CDl9、CD20、CD22。UCHL1、CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8。CD30、ALK。

3．细胞、分子生物学特征检查

有条件时行细胞遗传学及分子生物学检查。Burkitt’s淋巴瘤常见t(2；8)，t(8；14)或t(8；22)。间变型大细胞性淋巴

瘤常见有t(2；5)，ALK/NPM融合。

【疾病分期检查】

在治疗前必须明确分期，常规分期检查包括以下项目：

1.全身体格检查

2.骨髓涂片

3.胸、腹、盆腔影像学检查(以增强CT检查为主)

4.脑脊液离心甩片找肿瘤细胞，必要时头颅MRI以除外颅内转移。

5.必要时全身骨扫描

通过以上检查确定肿瘤浸润范围并据此作出临床分期。

【分期标准】

建议采用St．Jude分期系统，标准见表2-3

表2-3 St．Jude非霍奇金淋巴瘤的分期系统

分期定义

I期单个淋巴结外肿块或单个淋巴结解剖区受累，除外纵隔及腹部起源。

Ⅱ期横膈同一侧的病变，≥单个淋巴结或淋巴结外肿块，伴有区域淋巴结浸润。

胃肠道原发(通常为回盲部)，伴或不伴系膜淋巴结

浸润，基本完全切除。

Ⅲ期横膈二侧有病变。

所有原发于胸腔的病变。

所有广泛的未完全切除的腹腔病变。

所有脊椎旁或硬膜外肿瘤。

Ⅳ期有中枢浸润或骨髓浸润。

注：中枢神经系统浸润定义：1.CSF WBC≥5个/ul.并CSF 标本离心发现淋巴瘤细胞；或2.有明确中枢神经系统受累症状或/和体征，如颅神经瘫痪，并不能用其他原因解释；或3.脊髓压迫；或4.孤立性脑内肿瘤性病变。骨髓受累定义：1.骨髓穿刺涂片见≥5%但＜25%的幼稚淋巴细胞；2.或骨髓活检发现局灶性侵润。

【治疗原则及急诊处理】

治疗手段以化疗为主。根据不同分期、免疫分型或形态分型采用不同治疗方案。鼓励参与并提交诊断、治疗及随访结果。

1．放疗：除中枢浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，常规治疗不推荐放疗。

2．手术：手术主要用于下列情况：(1)手术活检，尽量

争取获得组织标本以明确诊断及分型，如肿块较小并为局限性病变，可将肿块完全切除。估计肿块不能完全切除时应仅做小切口活检术，不推荐肿瘤部分或大部分切除术。(2)急腹症：出现如肠套叠、完全性肠梗阻、肠穿孔、严重胃肠道出血等外科急腹症时考虑急诊手术。(3)二次活检及手术：化疗3个疗程后有稳定残留病灶时，应考虑再次活检(手术)，为进一步治疗提供依据。

3．急诊处理：儿童NHL临床进展较快，应将之视作急诊，尽快完成

各项检查明确诊断。如为巨大纵隔肿块伴有气道及上腔静脉压追症状，无外周淋巴结肿大，细胞学检查(如骨髓及体液)也不能诊断时，可选择性采取肿块粗针穿刺活检、纵隔镜活检或胸骨旁切口活检。如此时有危及生命的现象，全身麻醉过于危险，临床及影像学检查符合NHL，为抢救生命可给予紧急低剂量化疗，12—24 小时后多数病人的压迫症状就可能得到缓解，病情稍稳定后再行活检(24—48小时后)，此时由于受化疗影响组织细胞学判断可能出现困难。有胸膜腔积液或心包积液时可引流改善症状。对已明确诊断的肿瘤负荷较大的患儿，应尽早采用3—7天低强度化疗(如B-NHL 治疗方案中的P化疗)，同时给予水化2000—3000ml/M2、5％碳酸氢钠5ml/kg碱化尿液、别嘌呤醇10 mg/kg抑制过多的尿酸形成，维持水电解质酸碱平衡，避免肿瘤细胞溶解过快

造成的肿瘤细胞溶解综合征。刚开始治疗时，输入液体多时可致原有的胸腹腔积液增多，必要时可留置引流。4.治疗方案：根据病理形态学分型及/或免疫分型，分别采用B细胞型NHL(或形态学为Burkitt’s型)或淋巴母细胞型NHL(免疫表型为前T或前B)治疗方案。具体方案见下：

【B细胞型非霍奇金淋巴瘤治疗方案】

一．适应证：

1. 未治成熟B细胞型NHL

(1)Burkitt’s型NHL

(2)大B细胞型NHL

(3)成熟B—ALL(肿瘤细胞表达SIgM或/和λκ

轻链，并/或肿瘤细胞有t(8;14)、t(8;22)，t(8;2)

2．间变大细胞型NHL

3．各脏器功能基本正常

4．无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤。

二．分组及治疗计划

1．分组

Rl组手术已完全切除肿块(完全缓解)，LDH正常。

R2组LDH小于正常2倍的I，II期。

R3组III，IV期，或LDH大于正常2倍。

R4组2个疗程未获完全缓解者。

2．治疗计划(同时符合二个组别条件时，选相对强一级

化疗方案)，见图2-11 评估

R l

R2

R3

R4

图

2-11 B-NHL 治疗计划

三．化疗方案，见表2-4

表2-4 B-NHL 化疗方案

及治疗结束时

非骨髓复发再缓解

注：除了长春新碱类和鞘注外，所有药物剂量根据体表面积调整

*第一疗程后增加至1500mg/m2

**10% iv 30',90% 23.5h,42h后四氢叶酸钙(CF)解救，剂量根据甲氨蝶呤血浓度调整，48小时MTX浓度应＜

1umol/L，1～2umol/L时CF剂量为24mg/m2，Q6H，2～

3umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推。72小时MTX浓度应＜0.1umol/L，0.1～0.2umol/L时CF剂量为24mg/m2，0.2～0.3umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推，直至＜0.1umol/L。无MTX血浓度检测条件或化疗经验有限的治疗单位应将BB方案改为B方案。

***从治疗第一天开始，CNS(+)者隔天鞘注直至正常，接着一周2次共8次，然后每月一次鞘注。治疗结束时行头颅放疗(1800cGy)。

【儿童淋巴母细胞型非霍奇金淋巴瘤治疗方案】

一、适应症：

1、通过病理/细胞学和免疫表型新诊断的淋巴母细胞型淋巴瘤，包括前B型淋巴母细胞型

2、骨髓幼稚细胞＜30%

3、年龄＜21岁

4、既往未接受抗肿瘤治疗

5、无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤

二、分组及治疗计划图

图2-12 T-NHL治疗计划

一、化疗方案

化疗流程为诱导方案I(Induction)、方案M(Protocol M)、再诱导(Re-Induction，仅用于III、IV期)、维持治疗(Maintenance)。化疗剂量与时间安排见下表。

药物剂量用药时间

诱导方案I

Prednisone(orally) 60mg/m21-28,then taper over

3×3days

Vincristine(iv) 1.5mg/m2(max 8,15,22,29

2mg)

Daunorubicin(iv over

1h)

30mg/m28,15,22,29

L—Asparaginase(iv over 1h) 10,000IU/m2(日

本协和X 0.7)

9,12,15,18,21,24,27,30

Cyclophosphamide(i

v over 1h)

1000 mg/m2 36,64

mesna 400 mg/m2 ，

h0,4,8

36,64

Cytarabine (iv) 75 mg/m238-41,45-48,52-55,59-

62

6-Mercaptopurine(or

ally)

60 mg/m2 36-63

I/T* 25 mg/m2 1,15,29,45,59(CNS+,

加8，22)

方案M

6-Mercaptopurine(or

ally)

25g/m2 1-56 Methotrexate 5g/m2 1，15，29，43

I/T 1，15，29，43

再诱导II(I+II期不

用)

Dexamethasone(orall

y)

10mg/m21-7，15-21 Vincristine(iv) 1.5mg/m2 (max

2mg)

1，8，15，22 Doxorubicin(iv over

1h)

30 mg/m21，8，15，22

L—Asparaginase(iv over 1h) 10,000IU/m2(日

本X 0.7)

1，3，5，7，9，11

Cyclophosphamide(i

v over 1h)

1000 mg/m236

mesna 400 mg/m2 ，

h0,4,8

38-41,45-48

Cytarabine (iv) 75 mg/m236-49

6-Thioguanine

(orally)

60 mg/m238,45

I/T＊至104周Maintenance 20mg/m2 /w/po

MTX 50mg/m2 /d

6-MP 1.5mg/m2 /q8w

VcR 8mg/m2 /7d/q8w

DX

I/T(三联) III、IV期q8w至16

次，

CNS+ 至20次

表2-5 儿童淋巴母细胞型非霍奇金淋巴瘤化疗方案药物剂量与时间安排表

MTX 10% iv 30' ,90% 23.5h,42h 四氢叶酸钙(CF)解救，剂量为15mg/m2 ，Q6H×3次后剂量根据甲氨蝶呤血浓度调整，48小时MTX浓度应＜1umol/L，1~2umol/L时CF剂量为24mg/m2，Q6H；2~3umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推。72小时MTX浓度应＜0.1umol/L，0.1~0.2umol/L 时CF剂量为24mg/m2，0.2~0.3umol/L时CF剂量为36mg/m2，以此类推，直至＜0.1umol/L。

*鞘注：I/II期DX+MTX,III/IV期DX+MTX+ARA-C

MTX:＜1岁6mg,≥ 1 ＜2岁8mg,≥ 2＜3岁10mg，≥3岁12mg.

DX: ＜3岁2.5mg,≥ 3岁5mg

ARA-C:＜1岁15mg,≥ 1 ＜2岁20mg,≥ 2＜3岁25mg，≥3岁25mg.

【方案说明】

诱导方案(Induction,1-64天，后休疗14天)：

VCR 1.5 mg/m2(最大2mg) IV:第8，15，22，29天

DNR 30 mg/m2 IV (15分钟到2小时):第8，15，22，

29天

Pred 60mg/m2 P0qd:第1-28天，9天减停(30mg/m2 x 3天，15mg/m2 x 3天，7.5mg/m2 x 3天)。

L-ASP 10000 IU/m2 IV:第9，12，15，18，21，24，27，30(日本协和生X0.7)

鞘注：第12、33天，如有CNS受累，加第18、27天两次鞘注

CTX 1000 mg/m2 IV,第36，64天

Ara-C 75 mg/m2 /天，IV：第38-41；45-48；52-55；59-62天

MESNA 400 mg/m2 ,i.v.,用CTX前、4小时和8小时

6MP 60 mg/m2 /天PO，晚餐1小时后；不能与奶制品同服：第36-63天

MTX 鞘注：剂量同前，第45，59天

方案M(Protocol M, 1-56天)

6-MP 25 mg/m2 /天PO，第1-56天

大剂量MTX：5 g/m2/d,i.v.,持续24小时，第1，15，29，43天

四氢叶酸钙解救：15 mg/m2 ，i.v.,MTX开始滴注后42，48，54小时，以后根据MTX浓度调整。

鞘注：MTX开始滴注后2小时，剂量同前，第1，15，29，43天

再诱导(Re-Induction,第1-35天)

Pred 60mg/m2 P0qd:第1-21天,减停3X3X3天(DX 10 mg/m2 P0 q d:第1-7天，15-21天？)

VCR 1.5 mg/m2(最大2mg) IV:第1，8，15，22天

DOX 30 mg/m2IV(超过15分钟到2小时)：第1，8，15，22天

L-ASP 10000 IU/m2 IV:第1，3，5，7，9，11天(日本协和X0.7)

CTX 1000 mg/m2 IV,第36天

MESNA 400 mg/m2 ,i.v.用CTX前、4小时和8小时

Ara-C 75 mg/m2 /天，IV：第38-41；45-48天

6MP 60 mg/m2 /天PO，晚餐1小时后；不能与奶制品同服：第36-49天

鞘注：剂量同前，第38、45天

维持治疗：

I、II期：M方案结束后开始，III、IV期：方案II后开始。

6-MP 50mg/m2 /天PO，每天一次，晚餐1小时后；不能与奶制品同服

MTX 20 mg/m2 /天PO，每周一次

DX 8 mg/m2 /天PO X 7天,Q8W

VCR 1.5 mg/m2 (最大2 mg) Q8W

I/T III\IV期Q8W至总次数16次。CNS+者20次

总疗程24个月

关于放疗

CNS受累的患儿再诱导后头颅放疗12Gy(年龄1-2岁)或18Gy(年龄≥2岁)的头颅放疗。1岁以下不推荐头颅放疗。睾丸放疗：仅用于再诱导后睾丸活检仍有肿瘤浸润者，总剂量20Gy。