新型正性肌力药左西孟旦进展
新型正性肌力药左西孟旦进展
左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，因为其具有增加
心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用
前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应
用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制
目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌
细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌
细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+
复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发
生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的防碍作用。横桥与
细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏
剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心
肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量
上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到增强。但是，只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol／L）内并不出现此作用3。而且
与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸
化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等很多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP 敏感的K通道。K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张5。另外，有实验证实，因为细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制6。
二、左西孟旦的药理作用
左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有很多优势。一方面其增加心肌收缩力的作用与其它正性肌力药相当，甚至要更强，而且同时能够扩张血管。
左西孟旦能够扩张冠状动脉血管，不增加氧的消耗，并且在推荐的临床使用剂量下没有出现像房性或室性快速型心律失常这样的严重副作用，因此可能有心肌保护作用。临床研究显示它能改善心肌缺血患者的生存率。尽管其具体原因尚不明确，目前很多研究结果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用与它激活ATP敏感的K通道相关。左西孟旦激活线粒体ATP敏感的K通道开放，防止线粒体的钙超载，稳定线粒体膜电位，保护高能磷酸盐和调节线粒体基质容量可能是它的作用机制。也有研究在没有冠状动脉侧支循环的缺血再灌注模型上应用左西孟旦发现，它没有减小缺血心肌的面积。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促进冠状动脉侧支循环相关。
三、临床应用
1.急性失代偿心力衰竭的治疗
左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭，其有效性和安全性得到
大规模的临床试验所证实，具有代表性的有LIDO研究。该研究是一个
随机双盲多中心的试验，选择严重低心输出量的心力衰竭患者203例，分别应用左西孟旦和多巴酚丁胺持续静脉输注２４h后，比较两组２４
h的血流动力学变化、31d和180d的死亡率。结果显示左西孟旦在增
加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺。31d和180d的病死率要显著低于多巴酚丁胺组。2005年，一项欧洲心脏病协
会关于心力衰竭的治疗指南也建议对那些没有低血压和血容量不足的
心力衰竭患者可以选用左西孟旦治疗。最近，两个重要的大规模的REVIVEII和SURVIVE研究结果公布，其结果虽然可以明确它对心力衰
竭患者有益，但是并没有达到预期的效果，因此认为没有理由对所有
的心力衰竭患者应用，但是对需要进行增强心肌收缩力的患者仍然是
很好的选择。
2.心肌缺血后对心脏收缩能力的支持
实验表明左西孟旦不仅会增加心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心输
出量，还能够通过激活ATP敏感的K通道开放，减小心肌梗死的面积。而且，相比应用多巴酚丁胺治疗，副作用更少。所以，对于那些有心
肌缺血风险而又需要心功能支持治疗的患者，应用它不仅能够增加心
肌收缩力，还有保护心肌的作用。其安全性和有效性在一项随机、双盲、多中心的RUSSLAN研究8中也得到证实。该研究表明对于心肌梗
死合并左心衰竭的患者，应用左西孟旦的患者14d和180d的死亡率均
明显低于对照组，并且相比应用高剂量，较低剂量（0.1～0.2μgkg-
1min-1）的副作用更少。尽管如此，对于严重冠状动脉狭窄和局部心
肌缺血的患者，应用仍然需要谨慎，因为它有可能导致冠状动脉窃血
现象的发生。
3.心肌顿抑的治疗
心肌顿抑的发生主要是因为心肌细胞内的钙超载，肌丝的损耗和降低
肌丝对钙的敏感性所致。越来越多的证据表明ATP敏感的K通道在缺
血再灌注和心肌顿抑心肌细胞功能受损中起重要作用。这成为应用左
西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌收缩力下降和心输出量减少的理论依据。关于此类的临床试验还很少。有一项对经皮冠状动脉成形术后发
生心肌顿抑的患者应用左西孟旦的随机对照试验，结果表明缓慢静脉
注射左西孟旦（24µg/kg）能够改善顿抑心肌的收缩功能，而不
会损害舒张功能。
4.心脏手术患者围术期的应用
尽管左西孟旦围术期的应用被普遍看好，其有效性也被多次阐述，但
临床观察的使用该药的病例数仍然很少。现在所做的临床试验大多是
对行冠状动脉搭桥术（CABG）的患者心功能的支持和心肌的保护作用。其使用方法有两种，一种是Nijhawan等所做的一项随机对照试验，在
体外循环时给予左西孟旦(18～36μg/kg推注后以0.2～0.3μgkg-
1min-1输注)持续6h，发现患者心功能得到明显改善，对氧合作用和
围术期的心律失常没有影响。但是研究中发现给药后心率持续增高，
一小时后该作用消失。另一种是Tritapepe等所做的称作左西孟旦的
预处理作用。是对CABG患者在体外
循环开始前缓慢（给药时间超过10min）静脉注射左西孟旦
(24µg/kg)，与对照组相比，患者术后肌钙蛋白浓度更低，而心
指数更高。提示可能具有改善心功能和心肌保护作用。也有对不停跳
冠状动脉搭桥术患者使用左西孟旦的随机对照研究，结果显示高剂量(24µg/kg)和低剂量(12µg/kg)的药物均能显著增加心输
出量和左心室的射血分数，但是低剂量的血流动力学反应更好。
5.右心功能不全
因为左西孟旦降低肺毛细血管楔压的效果要好于多巴酚丁胺，因此，
理论上可用于治疗可逆性肺血管压力升高和有右心功能不全的患者。
在一项随机对照双盲试验中，对心功能III～IV的心力衰竭患者持续
输注左西孟旦（18μg/kg静脉推注，然后0.3μgkg-1min-1持续输注），通过心导管和超声心动图监测，发现右心功能得到了显著改善（作用效率提升了24%）。
四、左西孟旦临床应用的安全性
1.血流动力学的不良反应
心率增加和平均动脉压降低是产生血流动力学不良反应的主要原因。
它可能会导致心肌缺血、低血压、心律失常和低氧血症等问题。但是
在推荐的治疗剂量内尚未出现心肌缺血和显著低血压等不良反应。心
率的增加呈剂量依赖性，在给予推荐剂量的左西孟旦或者口服给药时，几乎没有出现心率的增加。它早期产生的心率增快可能跟血管扩张引
起的压力感受器反射相关．持续性输注（２４h）停药后心率仍然增加
提示可能与它的代谢产物OR-1896相关。平均动脉压降低主要是因为
全身血管扩张，特别是那些血容量不足的患者更易发生。血管扩张还
可能会引起头痛、眩晕和恶心等症状。
2.电生理学的不良反应
因为其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与Ca2+浓度，所以有可能发生严重心律失常，因为左西孟旦并不增加心肌细胞内的与Ca2+浓度，
理论上不应该出现那样的严重心律失常。目前为止也没有证据表明左
西孟旦能够增加室性快速性心律失常的发生。但是临床应用时发现，
给予心肌病患者3倍推荐剂量（0.6μgkg-1min-1）的左西孟旦时，室
性心律失常的发生率增加。提示大剂量应用左西孟旦会增加它的不良
反应，因此，临床用药需注意它的用量。
静脉持续大剂量输注左西孟旦可能使QT间期略延长，有效不应期缩短，兴奋性增加，传导加快。因此，有可能增加心律失常的发生。但
是临床研究表明，在使用推荐剂量时并不增加心律失常的发生率。
总之，相比其他的正性肌力药，左西孟旦明显改善血流动力学指标，
保护心肌等特点具有明显的优势，并且这些特点被越来越多的动物实
验和临床试验所证实，但是仍然需要进一步进行临床试验以支持和确
定它在临床上的实际效果，对它作出更加客观的评价以更加合理地利用。新晨范文网
新型正性肌力药左西孟旦进展
新药不新：心衰药物左西孟旦知多少
新药不新：心衰药物左西孟旦知多少？ 作者：中国人民解放军第二军医大学附属长海医院杜贺、陈少萍 中国人民解放军117医院史承勇 左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白 C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，已在欧洲和南美洲约30 多个国家上市使用十余年，疗效确切，安全性较好。这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的。2005年及2008年ESC指南建议左西孟旦用于收缩功能不全所致无严重低血压的症状性低心输出量心力衰竭患者（Ⅱa类建议，B级证据）。 大型临床试验LIDO、RUSSLAN、CASIN0、SURVICE、REVIVE研究均是针对该药在心力衰竭中的应用。但已有越来越多的研究开始探索左西孟旦的其他适应证，如心肌缺血、心源性休克、心肌顿抑和心脏手术等，提示该药有广阔的临床应用前景。 2010年发布的中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》中有关左西孟旦的推荐： 1、急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明显增加心输出量和每搏量，降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力。 2、左西孟旦不增加冠心病患者死亡率（Ⅱa类建议，B级证据）。 指南下载：2010 中华医学会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》 【适应证】 ※心力衰竭 左西孟旦作为一种新型Ca2+ 增敏剂，具有独特双重作用机制，使心肌细胞在不增加细胞内Ca2+ 的情况下提高收缩性、扩张外周血管和冠状动脉、不增加心肌耗氧、不影响心肌舒张功能，不增加恶性心律失常的风险，为急性失代偿心力衰竭的治疗提供了理想选择。 Silva-Cardoso等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。试验为多中心、随机、前瞻性研究，选择129例患者，静脉注射左西孟旦10μg/(kg?min)，10min给完，其后以0.05~0.2 μg/(kg?min)静脉滴注维持24h，结果显示，给左西孟旦后1 d 和5 d 有效率分别为80.6％和79.7％，用药后6 个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降（P <0.01）。 相关文献： Eur J Pharmacol 2004 Feb 13;486(1):67-74 Int J Clin Pract 2008 Feb;62(2):228-33
常用正性肌力药物总结
正性肌力药物(俗称强心药)-—顾名思义就是指通过多种途径提高心肌收缩功能,增强心室排空能力得药物,临床中常用于左室射血分数下降得收缩性心力衰竭(ｈｅａrtｆailuｒe with reduced lｅft ｖｅntrｉcｕlａr ejection fractiｏn , ＨFrEF)治疗,以维持患者血流动力学等指标稳定,这样不仅可以改善患者症状、降低住院率,而且还可以为进一步治疗(如心脏移植、安装心脏辅助装置等)提供条件。然而,目前强心药物使用存在一些风险与不良反应,需要我们高度重视。本文就目前临床上常见得正性肌力药物及相关研究进行总结,供大家共同学习 １、地高辛 地高辛就是目前临床上使用最广泛得正性肌力药物,具有增强心肌收缩力同时减慢心率、不增加心肌耗氧得优点,主要用于慢性ＨFrEF伴或不伴心房颤动得长期治疗。 (1)地高辛可改善HFｒEF患者症状并降低住院率,但不减少死亡率[1］。 (2)如果稳定性HFrEF患者中断使用地高辛可使症状恶化[2]。 (3)建议地高辛血药浓度0。5~０。8ｎg／mｌ,如≥1、2ｎｇ/ｍｌ可增加死亡率、 2。多巴酚丁胺 多巴酚丁胺主要通过激活β１受体增强心肌收缩力,提高心输出量,但部分患者可因其激活β２受体扩张外周血管而导致低血压。 (１)多发酚丁胺用量为5～7.5ｕg/kg/miｎ可改善患者症状。 (2)多发酚丁胺可引起少数患者就是酸性粒细胞性心肌炎与嗜酸性粒细胞增多症[4]、 (3)高剂量多发酚丁胺可增加心肌耗氧量、心律失常发生风险与死亡率［５]。 3、多巴胺 多巴胺就是内源性儿茶酚胺,其作用机制与剂量相关。
(1)低剂量(〈3ug/kｇ/min)作用于多巴胺受体可扩张冠状动脉与肾动脉;中剂量(3~10uｇ／kg/min)作用于β受体可增加心肌收缩力与心率;高剂量(１0~20 ug/kg/miｎ)作用于α受体可收缩外周血管增加后负荷。 (２)高剂量多巴胺可导致心律失常,增加心肌耗氧量,从而增加患者死亡率。 4。去甲肾上腺素 去甲肾上腺素就是内源性儿茶酚胺,同时激活β与α肾上腺素能受体,可增加心肌收缩力与心率并收缩外周血管。 (1)休克患者使用去甲肾上腺素可获益,心源性休克患者使用去甲肾上腺素较多巴胺生存率高、 (2)建议予中心静脉给药,外周静脉易致皮肤坏死。 (３)高剂量去甲肾上腺素可导致心律失常,增加心肌耗氧量,从而增加患者死亡率。 5、米力农 米力农通过抑制磷酸二酯酶增加心肌细胞内钙离子浓度,增加心肌收缩力、米力农较安慰剂可明显增加死亡率与心律失常风险,建议用于特定人群,如心源性休克患者与因外周脏器衰竭所致不能充分利尿患者等［6］。 6。左西孟旦 左西孟旦就是钙增敏剂,通过增加心肌细胞对其内部钙离子得敏感度增加心肌收缩力,而且可通过开放血管平滑肌细胞上得钾通道扩张外周血管,因此左西孟旦可降低前后负荷。理论上左西孟旦不增加心肌细胞内钙离子浓度,可不增加心律失常风险,但关于左西孟旦安全性(就是否降低死亡率？就是否引起低血压?就是否引起心力衰竭加重?)与临床有效性得研究仍存在争议、
洋地黄类药的使用
洋地黄类药的使用 洋地黄类药物具有增强心肌收缩力（正性肌力作用）和减慢心率（负性频率作用），可增加心排血量而不增加心肌氧耗量，为最常用的强心药物。 1、洋地黄制剂的选择：常用的洋地黄制剂有：（1）地高辛：适用于中度心力衰竭的维持治疗。目前采用维持量法给药，每天一次0.25mg，连续口服相同剂量7天后血浆浓度可达有效稳态。70岁以上或肾功能不良的病人宜减量。（2）毛花苷丙：适用于急性心力衰竭或慢性心力衰竭加重时，特别适用于心衰伴快速心房颤动者。每次0.2—0.4mg稀释后静脉注射，10min起效，1—2h达高峰，24h总量0.8—1.2mg。（3）毒花毛苷K：适用于急性心力衰竭时，每次0.25mg稀释后静脉注射，5min起作用，0.5—1h达高峰，24h总量0.5—0.75mg。 2、适应症：适用于中、重度以收缩性功能不全为主的病人，尤其伴心脏扩大的心力衰竭者，对伴心房颤动而心室率快的病人尤为有效。 3、慎用或禁用：预激综合征伴心房颤动；二度或完全性房室传导阻滞；病态窦房结综合征；窦性心律的单纯性二尖瓣狭窄；梗阻性肥厚型心肌病；急性心肌梗死心力衰竭者最初24h内，一般不主张用洋地黄制剂；而洋地黄中毒者属于绝对禁忌证。 4、用药方法：对心衰较重者，可采用负荷剂量加维持量的方法，即1—3日内给予负荷剂量以取得疗效，之后每日给予一
定量作为维持量，使血液中药物的浓度达到一定水平；对于病情较轻的病人，则采用维持量法给药，更为安全。洋地黄类药物的用量个体差异很大，并受电解质特别是钾盐的影响明显。因此，无论何种方法途径给药，都应注意结合病情变化而随时调整。 5、用药注意事项：（1）洋地黄治疗量与中毒量很接近，易发生过量而中毒，故应严格遵医嘱给药；（2）洋地黄用量个体差异很大，老年人，心肌缺血缺氧，重度心力衰竭，低钾血症，高钙血症及肝肾功能不全等，易致洋地黄中毒，须谨慎应用，加强观察。（3）禁止与奎尼丁、普罗帕酮、维拉帕米、胺碘酮及钙剂等药物合用，以免增加药物毒性。（4）静脉给药时，用葡萄糖液稀释后，缓慢静脉注射15min，边静脉注射边观察心率及心律等变化。（5）给药前应检查心率和心律情况，若心率低于60次/min 时暂停给药，并报告医师。 6、洋地黄制剂中毒反应：（1）最重要的反应是各类心律失常，最常见者为室性期前收缩，多为二联律或三联律，其他如室上性心动过速伴房室传导阻滞，窦性心动过缓，房室传导阻滞等。（2）胃肠道表现，如食欲下降、恶心、呕吐及腹胀等。（3）神经系统反应，如头痛、头晕、视力模糊，黄视和绿视等。 7、洋地黄制剂中毒的处理，遵医嘱立即停用洋地黄制剂；停用排钾利尿剂；补充钾盐；纠正心律失常，对室性心律失常者可给予利多卡因或苯妥英钠治疗；缓解慢性心律失常者，可用阿托品皮下或静脉注射。
正性肌力药物整理
多巴胺（dopamine）是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。 【体内过程】口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO 和COMT的催化而代谢失效，故作用时间短暂。因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺难于引起中枢作用。 【药理作用】 1、心脏主要激动心脏β1受体，也具释放去甲肾上腺素作用，能使收缩性加强，心输出量增加。一般剂量对心率影响不明显，大剂量可加快心率。与异丙肾上腺素比较，多巴胺增加心输出量的作用较弱，对心率影响较少，并发心律失常者也较少。 2、血管和血压能作用于血管的α受体和多巴胺受体，而对β2受体的影响十分微弱。多巴胺能增加收缩压和脉压，而对舒张压无作用或稍增加（图10-2），这可能是心输出量增加，而肾和肠系膜动脉阻力下降，其它血管阻力微升使总外周阻力变化不大的结果。多巴胺的血管舒张作用是选择性地作用于血管的多巴胺受体（D1受体）之故。大剂量给药则主要表现为血管收缩，引起外周阻力增加，血压上升，是激动α（α1受体）受体的结果。 3、肾脏多巴胺能舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。有排钠利尿作用，可能是多巴胺直接对肾小管多巴胺受体的作用。用大剂量时，也可使肾血管明显收缩。【临床应用】用于抗休克，对于伴有心收缩性减弱及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好。此外，本品尚可与利尿药合并应用于急性肾功能衰竭。也可用于急性心功能不全。【不良反应】一般较轻，偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩引致肾功能下降等，一旦发生，应减慢滴注速度或停药。 （1）小剂量的多巴胺：即用量2-5微克／（公斤·分）。主要是通过激动多巴胺受体起作用。多巴胺受体除存在于中枢神经系统外，还存在于肾、肠系膜、脑和冠状血管。多巴胺受体被激动的结果是使血管扩张，肾血流量增加尤其明显，肾小球滤过率增加，从而产生强大的利尿作用，并使尿钠增加。小剂量的多巴胺还能使总血管外周阻力降低，血压下降。 （2）中等剂量的多巴胺：即用量6-10微克／（公斤·分）。可直接兴奋心脏的受体，使心肌收缩力增强，心输出量增加，对心率影响不明显；能扩张冠状动脉；还能作用于交感神经末梢，使之释放去甲肾上腺素。 （3）大剂量的多巴胺：即用量＞10微克／（公斤·分）。主要兴奋血管α受体，对全身血管（除冠状动脉外）均产生强烈收缩反应，使血压升高，总外周血管阻力增高。通过兴奋β1受体，使心肌收缩力增强，心率增快心肌耗氧量明显增加。大剂量时，由于它对肾血管的强烈收缩作用，使肾血流量减少。 中文名称: 盐酸多巴酚丁胺注射液 药理作用： 本品为β肾上腺素受体激动药。 主要兴奋β1肾上腺素受体，有轻微的α作用，大剂量时有β2的血管扩张作用，对心肌有正性肌力和较弱的正性频率作用，它主要兴奋β1,其次是β2,它对β1的兴奋作用具有选择性和剂量依赖性,但β2的作用比异丙肾上腺素弱得多。能激活腺苷环化酶，使ATP转化为c-AMP，促进钙离子进入心脏细胞膜，从而增强心肌收缩力，增加心排血量，降低肺毛细血管楔压。本品可与硝普普钠等血管扩张药联合使用。持续点滴多巴酚丁胺(2～10μg/kg/min)的突出作用是使心排血量增加。它可以使外周阻力和肺血管阻力降低,而心率和血压变化很小。它不能选择性地增加肾血流，也不刺激去甲肾上腺素释放。多巴酚丁胺的主要优点是正性肌力作用＞正性频率作用，但由于它直接作用于窦房结，并加速心脏冲动通过房室结的传导，因而对敏感病人能发生快速型心律失常，使房颤或其它快速型心律失常病人对心率的加快特别敏感。
左西孟旦
商品名：悦文 产品名：左西孟旦注射液 生产厂家：齐鲁制药有限公司 ■ 规格：5ml:12.5mg ■ 包装：玻璃瓶包装，1支/盒 ■ 适用：急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。详见说明书。 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语：请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。 [药品名称] 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 汉语拼音：Zuoximengdan Zhusheye [成份] 本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基）苯基]-亚肼基]-丙二腈 化学结构式： 分子式：C14H12N6O 分子量：280.28 [性状] 本品为黄色或橙黄色澄明液体。 [适应症] 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 [规格] 5ml：12.5mg [用法用量] 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。 本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为 6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； 0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 表1 0.05mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 表2 0.025mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率<30ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）： 呋塞米（利尿药） 10mg/ml 地高辛（强心药） 0.25mg/ml 硝酸甘油（防治心绞痛药）0.1mg/ml [不良反应] 临床中最常见的不良反应是头痛、低血压和室性心动过速，常见的不良反应有低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐、血红蛋白减少，详见下表。 表3 左西孟旦注射液不良反应表 [禁忌] 1、对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者； 2、显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病； 3、严重的肝、肾（肌酸酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者； 4、严重低血压和心动过速患者； 5、有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。 [注意事项]
抗心衰药物的研究进展
目录 前言 2 1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 2 1.1 药理作用 2 1.2 临床应用 2 2 AT1受体拮抗剂3 2.1 药理作用 3 2.2 临床应用 3 3 β-受体阻滞剂 4 3.1 药理作用 4 3.2 临床应用 4 4 钙增敏剂 5 4.1 药理作用 5 4.2 临床应用 5 展望 6 参考文献7 致谢9 抗心衰药物的研究进展 陈明红 摘要：本文综述抗心衰药物药理作用、临床疗效的研究进展。通过查阅近几年来国内外有关抗心衰药物临床试验和临床研究的文献，进行分析、整理、总结。近几年来，很多抗心衰药物（如ACEI、AT1受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙增敏剂等）在临床得到广泛应用，取得了较好的临床效果。抗心衰药物的研究正在蓬勃发展，其提升空间还很大，应该进一步研究，以获得更好的抗心衰药物。 关键词：心力衰竭；ACEI；AT1拮抗剂；β-受体阻滞剂；钙增敏剂 Advance in the Researches of Anti-heart Failure Drugs CHEN Ming-Hong Abstract:This context review the pharmacological action and clinical efficacy of anti-heart failure drugs. Refer to drug clinical trials and clincal research literature in recent years at home and abroad for analysis,collation,summary. In the recent years,a lot of anti-heart failure drugs (such as ACEI, AT1 receptor antagonists, beta-blockers, calcium sensitizer etc) have been widely appliced in clinical,have the good clinical effect. Study on the anti-heart failure drugs is booming,the promotion space is still very great,which should be further studied,in order to get a better drug. Keywords: heart failure;ACEI; AT1 receptor antagonists; beta-blockers; calcium sensitizer 前言 心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是由于多种病因引起的以心脏功能障碍为特点的临床综合症。心力衰竭是一个相对常见的疾病，据调查，美国有心衰患者500万例，每年新诊断心衰的患者超过50万。因心衰加重到急诊就诊的患者中90％需要住院治疗［1］。面对死亡率增加和反复住院的两大问题，抗心衰药物研究的目的是改善临床症状，提高生活质量及改善预后，从而延长患者寿命，降低死亡率。 本文介绍了ACEI、AT1受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙增敏剂等几种抗心衰药物的药理作
82非强心甙类的正性肌力作用药
非强心甙类的正性肌力作用药 现已合成一些非甙类正性肌力作用药，临床试用有效，兹择要介绍如下：1．β-受体药β受体部分激动剂扎莫特罗有双向作用：在轻度CHF或休息时，交感神经活性较低，它发挥激动药作用；在重症或劳累激动时，交感神经活性较高，它发挥阻断药作用。临床称其能增加中、轻度CHF患者休息时的心输出量及血压，对重症患者也能缓解症状。其应用价值仍在研究中。近年用β受体阻断药美托洛尔治疗特发性扩张型及冠心病CHF而收到较好效果。它能上调β受体数量，又能拮抗交感神经活性增高对CHF发病的不利影响，但并非对每一病例都有效，现仍有研究性试用。异波帕胺属多巴胺类药物，部分作用是激动β受体，而增加心肌收缩性，能增加心输出量，降低外周阻力，促进利尿。治疗CHF能缓解症状，提高运动耐力，疗效与地高辛相似，有应用价值。2．磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶PDE- Ⅲ是cAMP降解酶，抑制此酶活性将增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，临床应用已证明PDE-Ⅲ抑制药能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量，缓解CHF症状。最先应用的PDE- Ⅲ抑制药是氨力农，临床有效，但长期口服后约15%患者出现血小板减少，可致死亡。另有心律失常、肝功能减退。现仅供短期静脉滴注用。其代替品米力农抑酶作用较前者强20倍，临床应用有效，能缓解症状、提高运动耐力，不良反应较少，未见引起血小板减少。惜近称久用后疗效并不优于地高辛，反更多引起心律失常，故病死率较高，也仅供短期静脉给药用。依诺昔酮治疗中、重度CHF疗效与米力农相似，近也称其病死率较对照组为高，不作长期口服用。其他有待临床观察的药还有匹罗昔酮，匹莫苯,维司力农等。后者作用机制多样，除抑制PDE- Ⅲ外，也增加细胞内Na+量，抑制K+外流，临床试用有效受到重视。 上述多种PDE- Ⅲ抑制药多数还兼有增强心肌收缩成分对Ca2+敏感性的作用，即不用增加细胞内Ca2+量也能加强收缩性。这就可避免因细胞内Ca2+过多而继发的心律失常、细胞损伤甚至坏死。目前正待研制具有选择性的“钙增敏药”。 多巴酚丁胺Dobutamine杜丁胺 【作用与用途】本品为一人工合成的β受体激动剂，对a-及β2-受体作用轻微，用药后可增加心肌收缩性，但对心率的影响远小于异丙肾上腺素，较少引起心动过速。临床对心肌梗塞后或心脏外科手术时心排血量低的休克患者有较好疗效。 【剂量与用法】静滴：加入5％葡萄糖液中，滴速每分钟2．5ug～10ug／kg。 【注意事项】①能增加房室间传导速度，避免用于心房纤颤的病人。②偶可出现心律失常，约5％～10％病人出现心悸。 【剂型与规格】注射剂：250mg（5ml）／支。 氨吡酮 Amrino氨力农，氨联吡啶酮，氨双吡酮 【作用与用途】作用的产生与细胞内钙平衡有关。是一种非甙、非儿茶酚胺类强心药，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，能增加心排血量，降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左心室功能，但对平均动脉压和心率无明显影响并不引起心律失常。适用于治疗各种原因引起的严重慢性心力衰竭。口
(整理)抗心力衰竭药
第二十六章抗心力衰竭药 考什么？ 心力衰竭亦称慢性心功能不全（CHF），是指在静脉回流正常的情况下，心肌收缩无力导致心排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织需要的一种病理综合征。 第一节强心苷类药物 地高辛 【药动学特点】 口服吸收率约75%，血浆蛋白结合率25%，肝肠循环率7%。血浆半衰期33～36小时，主要经肾脏排泄。 【药理作用】——强心、减慢心率、抑制房室传导（一正两负）。 1.加强心肌收缩力（正性肌力作用） （1）正常心脏：只增加收缩力，不增加心排出量。原因——加强收缩力的同时，使外周小A收缩，心脏后负荷加大。 （2）衰竭心脏：显著增加排出量，原因——加强收缩力，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经，外周小A扩张，其后负荷降低。 （3）降低衰竭心脏耗氧量——奠定其治疗心衰的基础！ 2.减慢心率（负性频率作用）。机制：增强迷走神经活性和抑制交感神经活性的作用。 3.对心肌电生理特性的影响——难点！ 关键：地高辛的作用机制
（1）传导性： ●小剂量时，由于增强迷走神经的作用，使Ca2+内流减少，房室结----慢反应细胞----除极减慢，房室传导速度减慢； ●较大剂量时，由于抑制Na+，K+-ATP酶，使心肌细胞内失K+，最大舒张电位减小，而减慢房室传导。
——治疗房颤房扑的基础。也可能导致房室传导阻滞的副反应。 （2）自律性： ●治疗量：对窦房结及心房传导组织的自律性几无直接作用，而间接地通过加强迷走神经活性，使自律性降低； ●中毒量：抑制浦肯野纤维细胞膜Na+，K+-ATP酶，使细胞内低K+，自律性增高，易致室性早搏。 （3）有效不应期： 强心苷由于加速K+外流，使心房肌复极化加速，因而有效不应期缩短；对心室肌及浦肯野纤维，由于抑制Na+，K+-ATP酶，使最大舒张电位减小，有效不应期缩短；房室结主要受迷走神经兴奋的影响，有效不应期延长。 简单记忆一句话：对慢反应细胞都是抑制；对快反应细胞都是促进！ 【作用机制】 地高辛能与心肌细胞膜上的Na+，K+-ATP酶结合，抑制Na+，K+-ATP酶的活性，使Na+、K+转运受到抑制。结果细胞内Na+逐渐增加，K+逐渐减少。细胞膜上Na+-Ca+交换系统将Na+与Ca2+进行交换，使Na+外流增加，而Ca2+的内流增加，因而使细胞内Ca2+增多，Ca2+作用于心肌收缩蛋白，收缩力增加。
左西孟旦的用法及作用
左西孟旦（悦文）注射液 药品名称: 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 商品名称：悦文 成份:左西孟旦 适应症: 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 规格: 5ml：12.5mg 用法用量: 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始3 0～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min 或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； 0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率＜30 ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）：
左西孟旦的研究新进展
555 中国循环杂志 2014年7月 第29卷 第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193） 左西孟旦的研究新进展 杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校 心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。上世纪8O 年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP 依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。根据作用位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca 2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C 与Ca 2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。目前国内齐鲁制 摘要 传统正性肌力药物通过增加细胞内环磷酸腺苷的含量和Ca 2+浓度，长期使用，增加心肌顿抑和恶性心律 失常的发生率。Ca 2+敏感药-左西孟旦是一种新型的治疗心力衰竭的药物，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，降低心脏的能量需求，故可以避免传统正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡，此外还具有抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡作用。本文就左西孟旦的作用机制、对心血管系统的影响及在临床应用中新进展、前景等做一综述。关键词 左西孟旦；心力衰竭 药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司两家公司可以提供左西孟旦注射液。下面主要对左西孟旦最新研究进展做一综述。1 药动学 左西孟旦可以很快的速度从肠道被吸收，并且具有很高的生物利用度。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄，尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物，在尿中仅发现微量的原形药物[5]。2 用法与用量 迄今为止，已发表的文献中左西孟旦大多静脉应用，然而，其口服吸收效果良好，口服制剂现在也可用。应用左西孟旦时，应密切监测血压变化，用药前应考虑患者有无血容量不足，且宜小剂量开始用药；心力衰竭患者静脉注射左西孟旦时通常给予6~12 μg/kg 负荷量，10 min 给完，而后以0.05~0.2 μg/（kg ·min）的剂量静脉持续滴注，维持24 h；由于其活跃的代谢产物OR-1896的半衰期长达80 h，左西孟旦持续作用时间大约是75~78 h 至1周，因此1周应用一次疗效比较显著。对于轻中度的肝肾功能损伤不需调整剂量。3 作用机制 3.1 钙离子敏感作用：左西盂旦治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量[6] ，增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性[4]，使Ca 2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca 2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca 2+浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低；因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能[7]，反而使舒张功能得以改善。 3.2 磷酸二酯酶抑制作用：当左西孟旦在浓度较高（>0.3 μmol/L）时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性[8]，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用，使心肌收缩得到加强。 综述
常用正性肌力药物总结(医学参照)
正性肌力药物（俗称强心药）——顾名思义是指通过多种途径提高心肌收缩功能，增强心室排空能力的药物，临床中常用于左室射血分数下降的收缩性心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction , HFrEF）治疗，以维持患者血流动力学等指标稳定，这样不仅可以改善患者症状、降低住院率，而且还可以为进一步治疗（如心脏移植、安装心脏辅助装置等）提供条件。然而，目前强心药物使用存在一些风险和不良反应，需要我们高度重视。本文就目前临床上常见的正性肌力药物及相关研究进行总结，供大家共同学习 1.地高辛 地高辛是目前临床上使用最广泛的正性肌力药物，具有增强心肌收缩力同时减慢心率、不增加心肌耗氧的优点，主要用于慢性HFrEF伴或不伴心房颤动的长期治疗。 （1）地高辛可改善HFrEF患者症状并降低住院率，但不减少死亡率[1]。 （2）如果稳定性HFrEF患者中断使用地高辛可使症状恶化[2]。 （3）建议地高辛血药浓度0.5～0.8ng/ml，如≥1.2ng/ml可增加死亡率。 2.多巴酚丁胺 多巴酚丁胺主要通过激活β1受体增强心肌收缩力，提高心输出量，但部分患者可因其激活β2受体扩张外周血管而导致低血压。 （1）多发酚丁胺用量为5～7.5ug/kg/min可改善患者症状。 （2）多发酚丁胺可引起少数患者是酸性粒细胞性心肌炎和嗜酸性粒细胞增多症[4]。 （3）高剂量多发酚丁胺可增加心肌耗氧量、心律失常发生风险和死亡率[5]。 3.多巴胺 多巴胺是内源性儿茶酚胺，其作用机制与剂量相关。
（1）低剂量（＜3ug/kg/min）作用于多巴胺受体可扩张冠状动脉和肾动脉；中剂量（3～10ug/kg/min）作用于β受体可增加心肌收缩力和心率；高剂量（10～20 ug/kg/min）作用于α受体可收缩外周血管增加后负荷。 （2）高剂量多巴胺可导致心律失常，增加心肌耗氧量，从而增加患者死亡率。 4.去甲肾上腺素 去甲肾上腺素是内源性儿茶酚胺，同时激活β和α肾上腺素能受体，可增加心肌收缩力和心率并收缩外周血管。 （1）休克患者使用去甲肾上腺素可获益，心源性休克患者使用去甲肾上腺素较多巴胺生存率高。 （2）建议予中心静脉给药，外周静脉易致皮肤坏死。 （3）高剂量去甲肾上腺素可导致心律失常，增加心肌耗氧量，从而增加患者死亡率。 5.米力农 米力农通过抑制磷酸二酯酶增加心肌细胞内钙离子浓度，增加心肌收缩力。米力农较安慰剂可明显增加死亡率和心律失常风险，建议用于特定人群，如心源性休克患者和因外周脏器衰竭所致不能充分利尿患者等[6]。 6.左西孟旦 左西孟旦是钙增敏剂，通过增加心肌细胞对其内部钙离子的敏感度增加心肌收缩力，而且可通过开放血管平滑肌细胞上的钾通道扩张外周血管，因此左西孟旦可降低前后负荷。理论上左西孟旦不增加心肌细胞内钙离子浓度，可不增加心律失常风险，但关于左西孟旦安全性（是否降低死亡率？是否引起低血压？是否引起心力衰竭加重？）和临床有效性的研究仍存在争议。
正性肌力药与血管加压药(二)
九、肾上腺素（Adrenalin） 1、肾上腺素是肾上腺髓质产生的儿茶酚胺 2、作用 ⑴α1、α2、β1和β2受体的直接激动药 ⑵剂量与反应（成人） ，但由于剂量不同SVR可以降低、保持不变或明显升高。CO一般不增加，但大剂量时由于外周α受体兴奋后负荷升高可使每搏出量下降。 3、抵销由神经元和组织摄取，同时被MAO和COMT迅速代谢。 4、优点 ⑴该药系直接作用，且不依赖于内生性NE的释放。 ⑵导致强的α和β兴奋，且作用大大超过多巴胺或多巴酚丁胺。 ⑶它有强效正性肌力作用而α作用可以调节和变化，其变顺应性作用（β1）可增加心室舒张速率。 ⑷如果血压上升引起反射性迷走神经兴奋可降低心动过速。 ⑸它是最有效的支气管扩张剂和肥大细胞稳定剂，可作为支气管痉挛和过敏反应的主要治疗。 ⑹假如舒张压上升，心脏缩小，心肌缺血可以减轻，但跟其它正性肌力药一样，也可以发生心肌缺血。 ⑺缩短收缩期，假如HR无明显增加则舒张期冠脉血流的时间可稍延长。 5、缺点 ⑴可发生心动过速和心律失常。 ⑵可导致血管收缩的继发性器官缺血，尤其是肾和皮肤，此问题可用血管扩张药对抗而且有剂量相关性。尿量必需用导尿管监测。 ⑶可发生肺血管收缩，从而导致肺高压和RV衰竭，但加用血管扩张药可以逆转。 ⑷有心肌缺血的危险。正性肌力作用和心动过速会增加心肌氧需减少氧供。 ⑸漏出皮肤可引起坏死，如同其它强的α激动剂一样，最好用中心静脉输注。 ⑹如其它肾上腺素能激动剂一样，使血浆葡萄糖和乳酸浓度升高，可使有自主神经病的糖尿病人加重。 ⑺开始由于肝脏的释放可使血K+升高，继而由于骨骼肌的摄取又使血K+下降。 6、适应症 ⑴心脏骤停（尤其是心脏完全停跳和心室纤颤）和电机械分离，在心肺复苏时其主要机制是增加冠脉灌注压，最近对使用大剂量（2.2mg/Kg）肾上腺素仍有争议，也无定论。 ⑵肾上腺素是过敏反应和其它全身变态反应的选择药物。 ⑶心源性休克（尤其是加用血管扩张药）。 ⑷支气管扩张。 7、给药途径：经中心静脉输注；经气管插管注入由气管粘膜迅速吸收；皮下。
【品类】抗心衰药国内市场分析：极具潜力,需深耕细作
【品类】抗心衰药国内市场分析： 极具潜力，需深耕细作 7月，美国FDA批准了诺华的慢性心衰药物Entresto(sacubitril/valsartan)上市。该药是过去25年心衰治疗领域的重大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。 心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段。抗心衰药物具有跨学科的特点，这类药物同时具有抗高血压、抗心肌梗塞和抗急性心绞痛及利尿的作用，抗心衰药是一个极具潜力及需要深耕细作的市场。 总体市场 治疗模式变迁 20世纪70年代以前，对于慢性心衰的治疗主要是强心、利尿、限盐和休息，改善血流动力学异常，总体上不能降低心衰再住院率、病死率及改善预后。随着学术的进步，20世纪70年代开始应用血管扩张药，但仍不能降低病死率及改善预后。20世纪80年代开始应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，确立了心衰治疗的新里程碑，肯定了以ACEI+利尿药+(或不加)洋地黄制剂作为心衰的基本治疗方案。循征医学证实此法可降低总病死率并改善临床症状。20世纪90年代，多中心研究肯定了比索洛尔、美托洛尔及卡维地洛对心衰治疗的有益作用，确立了β受体阻断药在治疗慢性收缩性心衰中的地位，可使总病死率降低，并改善症状及提高生活质量。近20年来，心衰治疗已经发生了根本性转变，从改善血流动力学观点进展到生物学调整，从短期的药理学措施改善症状转变为长期、修复性的策略。 研究证实，血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂可以改善心功能，减少病死率、病残率、住院率，改善远期预后。但上述两种药物常有咳嗽、乏力、性功能减退等副作用。 近年发现血管紧张素受体拮抗剂(ARB)也具有改善心衰病人预后的作用，缬沙坦在充血性心力衰竭的治疗中取得了良好效果。2014年2月，《中国心衰诊
洋地黄类药物的临床应用y
洋地黄类药物的临床应用 洋地黄治疗心力衰竭已有200余年的历史，现常用制剂是地高辛，其是惟一经安慰剂对照临床试验证明不增加死亡率的正性肌力药物，也是惟一被美国FDA批准有效治疗CHF的洋地黄制剂。洋地黄不仅有增强心肌收缩力、扩张外周血管降低心脏前后负荷，改善血流动力学的作用；而且兼有增加压力感受器敏感性、抗交感活性及拟迷走神经作用；减少肾素分泌，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使心衰患者神经内分泌功能得以改善。迄今，洋地黄仍是价廉、有效、较安全的治疗心衰不可缺少的常用药物，现讨论临床应用中的一些问题。 一、洋地黄主要适应证 （一）心室扩大、NYHAⅡ-Ⅳ级的收缩功能障碍的心衰，无论是缺血性或非缺血性心脏病，包括窦性心律的心衰均为适应证，尤其对心衰合并快速心房扑动和颤动更适宜。应强调，治疗剂量的洋地黄对窦房结的直接影响很小，长期使用随心衰好转窦性心率可减慢，但减慢窦性心率的急性作用并不显著。因此，针对心衰时的窦性心动过速盲目增加洋地黄剂量，不但疗效不佳，反易致洋地黄中毒。 （二）洋地黄不改善舒张功能，单纯舒张功能不全并不是洋地黄的适应证。当舒张功能不全合并快速房扑或房颤，或舒张功能不全与收缩功能不全并存时适宜使用洋地黄，并应与改善舒张功能的药物合用，且应注重病因治疗。如高血压左室肥厚的舒张性心衰应以降压为主、最好使用减轻左室肥厚的降压药物。 （三）右心衰竭可使用洋地黄、但疗效不佳。少数右心衰竭是原发的，如慢性肺心病、急性肺栓塞、某些先天性心脏病、原发性肺高压等，应以治疗原发病为主。大多数心脏病右心衰继发于左心衰致肺动脉高压后，应用洋地黄增加右室收缩力、使进入肺循环血量增加，反会进一步加重肺淤血和肺高压，应酌情使用。 （四）病窦综合征合并室上性心动过速不宜使用其他转复药物，如常用的胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米等均对窦房结有明显抑制作用，又造成转复后窦停搏之虞。此时选用对窦房结无明显抑制作用的洋地黄相对适宜，并应使用快速制剂。 （五）房颤伴快速心室率、特别是伴心衰时适宜用洋地黄控制心室率，使休息状态下70+-80+次/min，一般活动最好不超过100次/min，中度运动时100-130次/min以下。洋地黄减慢静息心室率较好，加用β阻滞剂控制运动时心室率更好。因严重心衰不宜加用β阻滞剂
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一) 左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。 一、左西孟旦的作用机制 目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。 除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。但是，只有在左西孟旦的浓度 ≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol ／L）内并不出现此作用[3]。而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。 左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制[6]。 二、左西孟旦的药理作用 左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有许多优