药物多晶型的鉴别方法
?综述?
［收稿日期］2001-12-24；［修回日期］2002-06-27［作者简介］王洪亮（1978-），男，天津宝坻人，河北医科大学药学院药剂学教研室在读硕士研究生，从事药剂学研究。
药物多晶型的鉴别方法
王洪亮1，董
燕2综述，陈桂兰1，王淑月1审校
（1.河北医科大学药学院药剂学教研室，河北石家庄050017；2.山东省菏泽地区第三医院，山东荷泽274032）【主题词】药物；结晶；溶解度；光谱分析；差热分析；显微镜检查，电子，扫描【中图分类号】R913
【文献标识码】A
【文章编号】1007-3205（2002）05-0307-03
同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体（cr y stalli ne ），这种现象称为药物的多晶型现象（p o l y m or p his m ），亦称同质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同，会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及
稳定性等诸多方面产生影响［1，2］，故对多晶型进行
准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学
特征来进行的［3］，现将一些常用且特征性强、区分
度高的方法综述如下。!熔点测定法
一般而言，由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异，故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平2种晶型的熔点：~型123!125C ，
L 型112!114C ，差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型，常用的测定熔点方法主要有以下几种。!"!毛细管法：
该法是中国药典的法定方法，它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此，它的精确度已可满足一般要求，对于晶型间熔点差别较大者，已能完全区分开。!"#熔点测定仪法：该法是借助光学显微镜观察，加热台进行加热，采用不同升温速率或方式持续升温，当样品熔化时，立即观测加热台上温度计温度，即得该样品的熔点。采用这种方法，精确度高，主观性低，且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。
另外，K o fler 热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。#溶解度与热力学参数的关系
固体药物的溶解度和温度有关，多数随着温度
的升高，溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其自由能有关。一般说来，自由能越大，越不稳定，溶解度也越大；反之则小。在实践中，常测定各晶型在不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（C s ）-温度（T ）曲线。通过C s-T 曲线，可以区分出稳定晶型和
不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变
温度（T p ）
。K ristl 等［4］通过对无环鸟苷的不同晶型的研究，发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很大差异。甲氰米胍的5种晶型溶出速率亦有明显差
别［5］。
对于难溶性药物，若以l nC s 对1／T （绝对温度的倒数）回归，多可获得良好的线性关系。其二者遵循亨利定律：l nC s =-!~／RT+const 。!~为溶解
焓，晶型不同，其值不同。一般来讲，!~小者，溶解度大，熔点低，为亚稳定型或不稳定型；!~大者，
溶解度小，熔点高，为稳定型［6，7］。
王静康等［8，9］采用激光技术和间歇动态法对苄
青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析，得到了
相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型［9，10］。
$红外分光光度法
红外光谱系分子的振动-转动能级跃迁引起的
吸收光谱，不同的晶型，由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造成红外光谱的差异，如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说，同一药物若得到彼此完全不同的红外图谱，几乎可以
肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁［10］、吲哚拉
新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时，多采用石蜡油糊法（Nu j o l 法），以避免在研磨时发生晶型转变，或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物，也可采用KB r 压片法测定。
红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含
量。王绪明等［11］，应用标准曲线法，测定了联苯双
酯同质异晶体的相对含量。
但也有某些药物不同晶型的I R 光谱间无明显
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2002年9月河北医科大学学报J OURNAL O F ~EBE I M ED I CAL UN I VERS I TY V o l .23N o.5
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差异，不能用此法鉴别。如足叶乙苷、茶碱、咖啡因等的同质多晶间I R图谱十分相似。另外样品图谱间差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不高、晶体大小及晶癖、研磨中的部分转晶等。
此外，还可应用漫反射红外分光光度法及衰减全反射法（atenuated total reflection）对晶型进行鉴定，可避免因压片而造成晶型转变的情况发生。
4热分析法（t her m al anal y sis）
热分析法是在程序控制温度下测量物质的物理性质与温度关系的一种技术。同质异晶体在加热过程中会发生不同的熔融、转型、氧化还原、分解、升华以及脱水或脱溶剂等现象，并伴随相应的能量、温度及质量的变化，故可用于鉴别。
药物多晶型研究常用3种方法：热重分析（t her m o g ravi m etr y，TG）、差热分析（diff erential t her m al anal y sis，DTA）和差示扫描量热法（diff erential scanni n g calori m etr y，D SC）。
4.1TG法：TG法是在程序控制温度下，测量物质的质量与温度关系的一种技术。采用热天平为分析仪器，所记录的曲线称为热重曲线（TG曲线），是以质量或相对质量为纵坐标，温度（T）或时间（t）做横坐标而绘制。在TG曲线上，质量基本不变的区段称为平台，由测量曲线上平台之间的质量差值，可计算出待测物在相应温度范围内所失质量的比例（%）。热重法定量性强，能准确地测量物质的质量变化及变化的速率。在多晶型的研究中主要用于确定晶体的表面吸附水（或溶剂）含量，结晶水（或溶剂）分子的个数以及分解温度。利用该方法可鉴别出假多晶型物［12］。热重法十分灵敏，但影响测定结果的因素也很多。如热天平的结构及性能、升温速度、样品量的大小、样品粒度、装填方式等。
在记录TG曲线的同时，亦可记录微商热重曲线（DTG曲线）。DTG法较TG法有许多优点：d TG曲线上对应于连续性变化的各个阶段有时会互相衔接而不易区分开，同样的变化过程在DTG曲线上能呈现出明显的最大值，可以峰的最大值为界，把1个热失重阶段分成两部分，故DTG能很好的显示出重叠反应，区分各个阶段；i DTG曲线峰下面积精确的对应着样品的质量变化，能更精确的进行定量分析；＠DTG能精确的显示出微小质量变化的起点。
4.2DTA与D SC法：DTA是在程序控制温度下，测量物质与参比物之间温度差与温度关系的一种技术，是以温差（!T）为纵坐标，温度（或时间）为横坐标记录得到的热谱曲线，即DTA曲线。
在热的作用下，晶体物质会发生晶型的转变、熔化、分解、表面吸附溶剂的挥发等现象，同时伴随着能量的释放或吸收，引起样品温度的变化。根据吸（放）热峰的形状和起峰及峰顶温度的不同，可以对晶型进行鉴定及评价晶体纯度。测量时，将样品与惰性参比物（如＠ A l
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）分置2个铂制或铝制坩埚
中，并共置于同一加热器上的2个不同位置，按一定程序进行恒速加热或冷却，应用热电偶测定!T。
DTA曲线也受许多因素的影响，如所用坩埚的材料、几何形状、加热炉气氛条件、热电偶的位置及测温方式、升温速率等。一般来说，升温速率越快，越易得到尖锐的峰，但对于一些热变化过程的细节则不易反映出来；升温速率慢，对细节易于显示，但所得!T值较小，峰形较宽，不尖锐。通常测定和鉴别多晶型时，升温速率定为10。20C／m i n较合适。为了得到最佳的热分析曲线，可以在室温至分解温度的较宽范围内，以较高的加热速率（10。20C／m i n）做预试验，然后在有关较窄范围内，以较低加热速度（2C／m i n）进行重复试验。另外，样品的装量、粒度大小及装填密度也有很大影响。
D SC法是由DTA法发展起来的一种方法，是在程序控制温度下，测量输给物质和参比物的功率差与温度关系的一种技术。常用的有2种仪器：功率补偿式和热流式差示扫描量热仪。D SC与DTA 的不同之处在于D SC测定中时刻保持样品与参比物的温度相同，通过利用量卡计测定维持这一同样温度所需输给样品和参比物的能量差来对温度做图，得到D SC曲线，其纵坐标为能量差，峰面积表示
总的转移能（!
f
）。由于其直接测定能量变化，故计算能量变化和热参数更精确、先进。
热分析法简便、快速，绘制的图形简单、明了，便于定性区分各晶型以及在干热时转型的温度和转型的方向，还可以定量测定假多晶型中含溶剂分子的个数，因而是晶型研究中最常用的方法。足叶乙甙、吲哚拉新、联苯双酯、尼莫地平等利用了热分析法对不同的晶型进行快速准确的鉴别。在对甲氧氯普胺多晶型特性的研究中，不仅可区分出2种不同的晶型，还发现I型在125。129C发生固固转型，及转型的热力学过程。尹华等［10］在对西咪替丁的多晶型研究中，还对I、II晶型的混晶进行了粗略的定量。
5X射线衍射法（X-ra y diffraction）
X射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，可分为单晶衍射和粉末衍射。单晶衍射主要用于相对分子质量和晶体结构的测定，是国际上公认
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的研究和确证多晶型的最可靠方法，主要用于测定晶胞的大小和形状，确定结晶构型和分子排列。一般来说，X射线衍射法要求单晶的粒径为0.3~0.5 mm，但有机药物很难得到足够大小和纯度的单晶，在实际应用上受到了很大的限制。胡昌勤等［13］利用重结晶法制备了头孢替唑钠的单晶，大小为0.05 mm>0.05mm>0.5mm，结果经软件解析得到了重要的晶胞参数及分子的三维结构。此外，对于单晶衍射结果，还可利用微机模拟该单晶的粉末X射
线衍射图，通过与粉末X射线衍射法结果比对，可知该单晶的晶型。粉末衍射多用于结晶物质的鉴别。在药物的多晶型鉴别中，X射线粉末衍射法更加常用。它是采用波长与晶体内质点间距离大致相同的单色X线为光源对晶体粉末进行照射，依靠晶体中电子对X线的散射作用以及次生X线相互干涉而形成衍射图谱。这一过程遵循B ra gg定律：2dsi n=n?。只要入射光线照射到样品上时能够满足B ra gg定律，即可产生衍射峰。同一化合物的不同晶型具有不同的衍射图谱，特征性较强，几乎同人的指纹一样，对晶型的鉴别具有决定意义。可通过衍射图谱的比较，或每个样品I／I
最大的8~10个
峰的主要参数（2、I／I
、d）的异同来确定是否为同一晶型。对于有机药物的分析，常用铜靶做成的真空管为X射线源，采用其K O辐射照射，2的记录范围取0 ~40 多可满足要求。本法准确性高，分辨能力强，操作快速方便，使用样品量少（有时只需0.1 m g即可）。但是在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变，且对于针晶和片晶，还必须保证样品研成细粉，以破坏在试样中显示出的某种优势取向。X射线粉末衍射除可以很好的对不同晶型进行鉴别外，还可以通过计算结晶度和观察主要特征峰来判断是否有混晶存在，并可直观的分辨出晶型与非晶型。
6电子显微镜法（electronic m icrosco p e）
电子显微镜主要包括透射电子显微镜（transf or m electronic m icrosco p e，TEM）和扫描电子显微镜（scanni n g electronic m icrosco p e，SEM）。目前广泛用于晶体鉴定的主要为SEM，其放大倍数极高，能直观观察晶癖的形状、晶面夹角等。运用大的放大倍数观察某一晶面，有时还可看到晶体长大时的螺旋形生长曲线，为解释结晶的形成提供依据。在用SEM观察之前，还可在晶体表面喷镀一层金颗粒，使晶体表面反射电子的能力大幅度提高，从而提高反差，得到更清晰的电镜照片。
此外，还可根据晶体所具有的许多宏观性质来区分不同的晶型，例如利福平I型晶体为鲜红色，]型为暗红色；盐酸林可霉素的4个晶型具有不同的结晶形状，在普通光学显微镜下即可区分出来［14］。
综上所述，每一种方法都有其优点和缺点，如偏光显微镜法较经济和实用，但对于体积过小或结块的晶体测定困难。红外分光光度法较灵敏，但易受杂质的干扰。热分析法虽快速，得到的信息亦很多，但精度往往不够，且在不同的仪器和测量条件下重现性不好。X射线粉末衍射法最准确，但存在试样制备时是否会引发晶型的转变问题。所以，在药物的多晶型研究中，经常数种方法并用，从不同的角度对晶型进行鉴别。在研究晶型间是否存在药效差别时，应以生物利用度数据和药理学方法对药效进行比较，从而得出结论，不可随意依据溶解度和熔点等数据而盲目下结论。
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王洪亮等药物多晶型的鉴别方法
晶型药物常用的检测分析方法
晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子 或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提 出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产 品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的 新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。 目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现 将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶 衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
药物晶型
药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成
多晶型药物研究
化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型, 积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别, 这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象 [1] 溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合 有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异 。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用 [12 -]13 服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不 [4] 物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X - 利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就 不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器 [5] 峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。 [6] 的血药浓度比服用Ⅰ型的高70%。3)红外光谱(IR)法:红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的 药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共 [7] [14] 素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 , 价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此 其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物 国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品 进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转 准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压 [15]
《药物分析习题集》答案鉴别简答
药物分析鉴别题简答题参考答案 第二章 五、问答题 56． 答：鉴别试验是根据药物的分子结构、理化性质，采用化学、物理化学或生物方法来判断药物的真伪。它是药物质量检验工作的首项任务，只有在药物鉴别无误的情况下，进行药物的杂质检查、含量测定等分析才有意义。 57． 答：药典收载的物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比悬度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数。 58． 答：(1)有摩尔吸收系数和百分吸收系数两种表示方法； (2)百分吸收系数是中国药典收载的方法。 60． 答：(1)TLC一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点的一致。 (2)HPLC和GC用于鉴别时，一般规定按供试品含量测定下的HPLC色谱条件进行试验，要求供 试品和对照品色谱峰的保留时间一致。含量测定方法为内标法时，可要求供试品溶液和对照品溶液色谱图中药物峰的保留时间与内标物峰的保留时间比应相同。 61． 答：系用分辨率为2cm-1的条件绘制；基线一般控制在90%透光率以上；供试品取样量一般控制在使其最强吸收峰在10%透光率以下。 63． 答：就是在与供试品鉴别试验完全相同的条件下，除不加供试品外，其他试剂均同样加入而进行的试验。 65． 答：(1)常用的鉴别方法有化学法、光谱法、色谱法和生物学法。 (2)药物的鉴别方法要求专属性强、重现性好、灵敏度高以及操作简便、快速等特点。
第五章四、鉴别题96． 答： ① ② （一） 黄色①为苯巴比妥褪色②为司可巴比妥 97． 答： ①②（一）2+ 黑色沉淀①为硫喷妥钠褪色②为司可巴比妥钠 五、含量测定题 98． 答：本品为苯巴比妥钠。 原理：分子结构中含有丙二酰脲基团，在碳酸钠介质中可与硝酸银定量反应。 根据消耗硝酸银的量可计算出苯巴比妥钠的含量。 主要条件： ①甲醇做溶剂。 ②加新配制的无水碳酸钠溶液后滴定。 ③用电位法指示终点。 ④滴定剂为0.1mol/L硝酸银滴定液。 99． 答：本品为司可巴比妥钠。 原理：分子结构中含有不饱和取代基，可与溴定量的发生加成反应，故可以采用溴量法测定其含量，其测定原理可用下列反应式表示：
3、药物多晶型的鉴别方法
?综述? ［收稿日期］!""#$#!$!%；［修回日期］!""!$"&$!’［作者简介］王洪亮（#(’)*），男，天津宝坻人，河北医科大学药学院药剂学教研室在读硕士研究生，从事药剂学研究。 药物多晶型的鉴别方法 王洪亮#，董 燕!综述，陈桂兰#，王淑月#审校 （#+河北医科大学药学院药剂学教研室，河北石家庄",""#’；!+山东省菏泽地区第三医院，山东荷泽!’%"-!）【主题词】药物；结晶；溶解度；光谱分析；差热分析；显微镜检查，电子，扫描【中图分类号】.(#-【文献标识码】/ 【文章编号】#""’$-!",（!""!）",$"-"’$"- 同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体（01234566789），这种现象称为药物的多晶型现象（:;62<;1:=73<），亦称同质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同，会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及 稳定性等诸多方面产生影响［#，!］，故对多晶型进行 准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学 特征来进行的［-］，现将一些常用且特征性强、区分 度高的方法综述如下。!熔点测定法 一般而言，由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异，故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平!种晶型的熔点：>型#!-!#!,?，@型##!!##%?， 差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型，常用的测定熔点方法主要有以下几种。!"!毛细管法：该法是中国药典的法定方法，它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此，它的精确度已可满足一般要求，对于晶型间熔点差别较大者，已能完全区分开。!"#熔点测定仪法：该法是借助光学显微镜观察，加热台进行加热，采用不同升温速率或方式持续升温，当样品熔化时，立即观测加热台上温度计温度，即得该样品的熔点。采用这种方法，精确度高，主观性低，且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。 另外，A ;B 691热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。#溶解度与热力学参数的关系 固体药物的溶解度和温度有关，多数随着温度 的升高，溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其自由能有关。一般说来，自由能越大，越不稳定，溶解度也越大；反之则小。在实践中，常测定各晶型在不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（C 3）$温度（D ）曲线。通过C 3$D 曲线， 可以区分出稳定晶型和不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变 温度（D : ）。A 17346等［%］ 通过对无环鸟苷的不同晶型的研究，发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很 大差异。甲氰米胍的,种晶型溶出速率亦有明显差 别［,］。 对于难溶性药物，若以68C 3对#／D （绝对温度的倒数）回归，多可获得良好的线性关系。其二者遵循亨利定律：68C 3E*!>／.D F 0;834 。!>为溶解焓，晶型不同，其值不同。一般来讲，!>小者，溶解度大，熔点低，为亚稳定型或不稳定型；!>大者， 溶解度小，熔点高，为稳定型［&，’］。 王静康等［)，(］采用激光技术和间歇动态法对苄 青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析，得到了 相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型［(，#"］。 $红外分光光度法 红外光谱系分子的振动$ 转动能级跃迁引起的吸收光谱，不同的晶型，由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造成红外光谱的差异，如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说，同一药物若得到彼此完全不同的红外图谱，几乎可以 肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁［#"］、吲哚拉 新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时，多采用石蜡油糊法（G H I ;6法），以避免在研磨时发生晶型转变，或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物，也可采用A J 1压片法测定。 红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含 量。王绪明等［##］，应用标准曲线法，测定了联苯双 酯同质异晶体的相对含量。 但也有某些药物不同晶型的K .光谱间无明显 ? ’"-?第!-卷第,期 !""!年(月河北医科大学学报L M N .G /@M O>P J P KQ P R K C /@N G K S P .T K D U S ;6+!-G ;+,T 9: 4+!""!万方数据
药物分析简答题(部分来自历年)
1.简述采用紫外分光光度法鉴别药物时常用的方法，以及薄层色谱法检查药物中特殊杂质的方法。 答: 1)测定最大吸收波长，或同时测定最小吸收波长 2)规定一定浓度的供试液在最大吸收波长处的吸收度 3）规定吸收波长和吸收系数法 4）规定吸收波长和吸收度比值法 5）经化学处理后，测定其反应产物的吸收光谱特性 1）杂质对照品法 2）供试品溶液自身稀释对照法 3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法 4）对照药物法 2.试述古蔡法测砷原理。操作中为何要加碘化钾试液和酸性氯化亚锡试液？醋酸铅棉花起什么作用？ 答:1)原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量的砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中重金属是否符合限量规定。 2)五价砷在酸性溶液中也能被金属锌还原为砷化氢，但生成的砷化氢的速度较三价砷慢，故反应中加入碘化钾及氯化亚锡将五价砷还原为三价砷，碘化钾被氢化生成的碘又可被氯化亚锡还原为碘离子，后者与反应中产生的锌离子能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应进行，还可抑制锑化氢的生成，因锑化氢也能与溴化汞试纸作用生成锑斑。 3)锌粒及供试品种可能含少量硫化物，在酸性液中能产生硫化氢气体，与溴化汞作用生成硫化汞的色斑，干扰试验结果，故用醋酸铅棉花吸收硫化氢 3.简述薄层色谱法检查药物中的杂质，可采用高低浓度对比法检查，何为高低浓度对比法？答: 先配制一定浓度的供试品溶液，然后将供试品溶液按限量要求稀释至一定浓度作为对照溶液，将供试品溶液和对照溶液分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。供试品溶液所显示杂质斑点与自身稀释对照品溶液或系列浓度自身稀释对照溶液的相应主斑点比较，不得更深。 4.药物分析在药品的质量控制中担任着主要的任务是什么？ 答: 保证人们用药安全、合理、有效，完成药品质量监督工作。 5.常见的药品标准主要有哪些，各有何特点？ 答: 国家药品标准(药典)；临床研究用药质量标准；暂行或试行药品标准；企业标准。 6.药品检验工作的基本程序是什么？ 答: 取样、检验(鉴别、检查、含量测定)、记录和报告。 7.简述RPHPLC法测定有机含氮类药物时色谱峰拖尾的原因，以及克服的措施。 一、造成色谱峰( 不对称)拖尾的原因 1.色谱柱本身填装问题,筛板堵塞或填料塌陷; 2.柱头有污染;
药物的鉴别试验
第二章药物的鉴别试验第二章药物的鉴别试验
4、熔点： 1、固体---->液体的温度 2、熔融同时分解的温度 3、初熔-全熔的一段温度 5、ChP收载方法 第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物 6、要求报告初熔和终熔 7、比旋度： 在一定波长（589.3nm）与温度（20°C）下，偏振光透过长1dm，含旋光性物质1g/1mL 的溶液时测得的旋光度a，称为比旋度。 [a]t D = 是手性药物特性及其纯度的主要指标。 8、吸收系数 在给定波长、溶剂和温度等条件下，吸光物质在单位浓度（C）、单位液层厚度（L）时的吸收度，称为吸收系数（ E1%1cm或e）。 E1%1cm = A / C×L C= 1%或1mol/L，L= 1cm 一般鉴别试验（general identification test） 依据某一类药物的化学结构或理化性质的特征，通过化学反应来鉴别药物的真伪。 有机药物:官能团反应。 无机药物:阴、阳离子的反应 阴、阳离子的特殊反应 例钠盐、钾盐、钙盐的焰色反应 铵盐鉴别方法
氯化物 鉴别——供试液＋硝酸＋硝酸银→白色↓白色↓＋氨试液→沉淀溶解＋硝酸→白色↓ 硫酸盐 鉴别——供试液＋氯化钡→白色↓白色↓＋硝酸（盐酸）→沉淀不溶 有机药物——典型的官能团反应。包括：丙二酰脲类、托烷生物碱类、芳香第一胺类、有机氟化物类、水杨酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐等鉴别。 例有机氟化物鉴别 样品经氧瓶燃烧法破坏，被碱性溶液吸收成为无机氟化物，与茜素氟蓝、硝酸亚铈在pH4.3溶液中形成篮紫色络合物。 反应原理如下： 由上可知，一般鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪一种药物。 专属鉴别试验（specific identification test） 是证实某一种药物的依据。 根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应，来鉴别药物的真伪。 例巴比妥类药物含有共同母核，区别在于5，5-位取代基和2-位取代基的不同：苯巴比妥---苯环 司可巴比妥---双键 硫喷妥钠---硫原子 又如甾体激素类药物含有环戊烷并多氢菲母核，主要差别在A环和D环的取代基不同，可利用这
药物多晶型的研究进展
药物多晶型的研究进展 沈建林6，姜倩6，张钧寿H（6*常州制药厂，江苏常州H6896J；H*中国药科大学药剂教研室，江苏南京H69997）［中图分类号］L7I I［文献标识码］?［文章编号］6996K:H68（H996）9:K989I K9H 药物多晶型从6J世纪H9年代开始引起人们的注意，到本世纪!9年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效［6］，因此得到越来越多的重视。 !药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。 "药物多晶型的鉴别研究 "*!熔点和热分析研究一般而言，多晶型由于晶格能差而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分别为H9:W、6;:W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为J:W和69:W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马西平，用不同浓度的酒精重结晶得到?、<两种晶型，但它们的熔点均为679$67HW［I］。 熔点的测定方法一般用熔点仪法，更精确的是热分析法，常用的热分析方法有差示扫描量热法（(G@）、差示热分析法（(X?）、热重法（X S）、显微量热法（X.#,E&E2B,&K %B&/N）［:］。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用(G@对样品检测，晶型%$&在J9$6H;W范围内有不同的吸、放热峰［!］。还有足叶乙苷，其<晶型的(G@图在H:9W处出现一个放热峰，原因是在该温度时发生了由<到?的转型［;］。盐酸哌唑嗪多晶型有"型、#型和水合假晶型，(G@图表明它们的熔融吸热峰位置分别是H J9*69W，H J9*J;W，H;7*I6W，其中假晶型在6J9*;8W处出现一个弱的放热峰［J］，如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。"*"红外吸收光谱研究分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用，如氢键、络合作用，多晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化；而红外吸收光谱（Q L）是由共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的改变必然会导致多晶型Q L光谱的改变。与熔点一样，多晶型也有晶型不同而Q L相同的情况，如苯乙阿托品的晶型%和晶型!的Q L就一样［7］。 "*#Y K射线衍射研究Y K射线衍射光谱（Y L(）测定方法有 回转晶体法、粉末衍射法等；因为有机药物不容易得到足够大的单晶，因此多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，仪器记录衍射强度Q／Q 9 对H’（’为入射角）的 变化曲线，并可记录晶面间距>、’、Q／Q 9 等图谱信息。Y L(就象晶型的“指纹”一样，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是，这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物L&V2D21=’，它的两种晶型的晶格参数比较接近，普通Y L(难以鉴别；经采用同步加速YZ光衍射（G N’K B.,&-,&’Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’）结合透射电子显微镜（X,=’%E2%%2&’#$#B-,&’E2B,&%B&/N）的办法，才能鉴别出两种晶型［69］。对于室温下不稳定的药物晶型，用控温Y K粉末衍射法（Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’T#,%0%-#E/#,=-0,#）还能观察到它们的相变化，@&’D$=’-M2#,,#等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征［66］。 "*$其他鉴别方法同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的，可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态，以快捷地鉴别某些药物的晶型［6H］。另外，多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性，使各晶型具备个性化的核磁共振谱，"P L因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因，紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别［68］。所有这些方法都有各自的局限性，往往综合使用才能达到目的。 #药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平［6I］、法莫替丁［6:］、西咪替丁［6!］等药物；改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺［68］、巯基嘌呤［8］、氯霉素、尼莫地平等［6I］；研磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素，还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素，在制备Q L测定样品时发生转型，人工研磨得到%晶型，机械研磨得到!晶型［6;］。 除了上述几种转型因素外，还有一些因素可导致转型。咖啡因%型和!型置699[相对湿度环境中，先快速吸附水份，再缓慢转变成水合物假晶型［6J］。甲磺灭脓带H／8个结晶水所形成的假晶型在H9[$89[相对湿度时即脱水成!型。乙胺嘧啶?型升华析出<型［67］。 万方数据
(精选)药物分析3 及 答案
药物分析模拟题3 一、A型题（最佳选择题）每题的备选答案中只有一个最佳答案。 D1. 中国药典正确的表达为 A. Ch.P B.中国药典 C. C.P (2005) D. 中国药典（2005年版） E. 中华人民共和国药典 A2. 四氮唑比色法可用于哪个药物的含量测定 A. 氢化可的松乳膏 B. 甲基睾丸素片 C. 雌二醇凝胶 D. 黄体酮注射液 E. 炔诺酮片 E3. 以下哪种药物中检查对氨基酚 A. 盐酸普鲁卡因 B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 阿司匹林 D. 对乙酰氨基酚 E. 对氨基水杨酸钠 E4. 药物中的亚硫酸氢钠对下列哪种含量测定方法有干扰 A. 非水溶液滴定法 B. 紫外分光光度法 C. 酸碱滴定法 D. 汞量法 E. 碘量法 B5. 有氧化产物存在时，吩噻嗪类药物的鉴别或含量测定方法可选择 A. 非水溶液滴定法 B. 紫外分光光度法 C. 荧光分光光度法 D. 钯离子比色法 E. 酸碱滴定法 C6. 在碱性溶液中被铁氰化钾氧化生成硫色素的药物是 A. 维生素A B. 维生素E C. 维生素B1 D. 维生素C E. 维生素D B7. 片剂含量均匀度检查中，含量均匀度符合规定是指 A. A+1.80S＞15.0 B. A+1.80S≤15.0 C. A+S＞15.0 D. A+1.80＜15.0 E. A+1.80=15.0 C8. 检查硫酸阿托品中莨菪碱时，应采用 A. 色谱法 B. 红外分光法 C. 旋光度法 D. 显色法 E. 直接检查法 E9. 酸碱溶液滴定法测定乙酰水杨酸原料药含量时，所用的溶剂为：
A. 水 B. 氯仿 C. 乙醚 D. 无水乙醇 E. 中性乙醇 D10. 坂口反应用以鉴别哪种药物 A. 红霉素 B. 硫酸庆大霉素 C. 盐酸氯丙嗪 D. 硫酸链霉素 E. 青霉素钠 E11. 杂质限量是指 A. 杂质的最小量 B. 杂质的合适含量 C. 杂质的最低量 D. 杂质检查量 E. 杂质的最大允许量 D12. 中国药典（2005年版）采用以下哪种方法测定维生素E的含量？ A. 酸碱滴定法 B. 氧化还原法 C. 紫外分光光度法 D. 气相色谱法 E. 非水滴定法 B13. 双相滴定法可适用的药物为 A. 阿司匹林 B. 对乙酰氨基酚 C. 水杨酸 D. 苯甲酸 E. 苯甲酸钠 B14. 硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为 A. 紫色 B. 绿色 C. 蓝色 D. 黄色 E.紫茧色 B15. 精密度是指 A. 测得的测量值与真实值接近的程度 B. 测得的一组测量值彼此符合的程度 C. 表示该法测量的正确性 D. 在各种正常试验条件下，对同一样品分析所得结果的准确程度 E. 对供试物准确而专属的测定能力 C16. 在紫外分光光度法中，供试品溶液的浓度应使吸收度的范围在 A. 0.1-0.3 B. 0.3-0.5 C. 0.3-0.7 D. 0.5-0.9 E. 0.1-0.9 二、B型题（配伍选择题）备选答案在前面，试题在后。每组题均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可不选用。问题1~5可用于检查的杂质为 A. 氯化物 B. 砷盐 C. 铁盐 D. 硫酸盐 E. 重金属 D1. 在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法 C2. 在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法 E3. 在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法 E4. Ag-DDC法
药物分析习题及答案
第一章药品质量研究的内容与药典概况(含绪论) 一、填空题 1．中国药典的主要内容由凡例、_正文、附录、引索四部分组成。 2．目前公认的全面控制药品质量的法规有 GLP、GMP、GSP、GCP。 3．“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10% 。 4．药物分析主要是采用化学或物理化学、生物化学等方法和技术，研究化学结构已知的合成药物和天然药物及其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查以及有效成分的含量测定等。所以，药物分析是一门研究与发展药品质量控制的方法性学科。 5．判断一个药物质量是否符合要求，必须全面考虑三者_鉴别、检查、含量测定_的检验结果。 6．药物分析的基本任务是检验药品质量，保障人民用药_ 合理、有效、安全_、的重要方面。 二、选择题 1．《中国药典》从哪年的版本开始分为三部，第三部收载生物制品，首次将(生物制品规程)并入药典 (A)1990版 (B)1995版 (C)2000版(D)2005版 (E)2010版 2． ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）有关药品质量的技术要求文件的标识代码是() (A)E（药品有效性的技术要求） (B)M（药品的综合技术要求） (C)P (D)Q (E)S（药品安全性的技术要求） 3．《药品临床试验质量管理规范》可用()表示。 (A)GMP（药品生产质量管理规范） (B)GSP（药品经营质量管理规范） (C)GLP（药品非临床研究质量管理规范） (D)GAP（中药材生产质量管理规范（试行））(E)GCP 4．目前，《中华人民共和国药典》的最新版为() (A)2000年版 (B)2003年版(C)2010年版 (D)2007年版 (E)2009年版 5．英国药典的缩写符号为()。 (A)GMP (B)BP (C)GLP (D)RP－HPLC (E)TLC 6．美国国家处方集的缩写符号为()。 (A)WHO (B)GMP (C)INN (D)NF (E)USP 7． GMP是指() (A)药品非临床研究质量管理规范 (B)药品生产质量管理规范 (C)药品经营质量管理规范 (D)药品临床试验质量管理规范 (E)分析质量管理 8．根据药品质量标准规定，评价一个药品的质量采用() (A)鉴别，检查，质量测定 (B)生物利用度 (C)物理性质 (D)药理作用 三、问答题 1．药品的概念？对药品的进行质量控制的意义？ 答: 1)药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法用量的物质，是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的特殊商品。用于预防治疗诊断人的疾病的特殊商品。2)对药品的进行质量控制的意义：保证药品质量，保障人民用药的安全、有效和维护人民身体健康 2．药物分析在药品的质量控制中担任着主要的任务是什么？答: 保证人们用药安全、合理、有效，完成药品质量监督工作。 3．常见的药品标准主要有哪些，各有何特点？答: 国家药品标准(药典)；临床研究用药质量标准；暂行或试行药品标准；企业标准。4．中国药典(2005年版)是怎样编排的？答: 凡例、正文、附录、索引。 5．什么叫恒重，什么叫空白试验，什么叫标准品、对照品？答: 恒重是供试品连续两次干燥或灼烧后的重量差异在0.3mg以下的重量；空白试验是不加供试品或以等量溶剂代替供试液的情况下，同法操作所得的结果；标准品、对照品是用于鉴别、检查、含量测定的物质。6．常用的药物分析方法有哪些？答: 物理的方法、化学的方法。 7．药品检验工作的基本程序是什么? 答: 取样、检验(鉴别、检查、含量测定)、记录和报告。 8．中国药典和国外常用药典的现行版本及英文缩写分别是什么？答: 中华人民共和国药典：Ch.P 、日本药局方:JP、英国药典:BP、美国药典:USP、欧洲药典:Ph.Eur、国际药典：Ph.Int
药物晶型常用的检测分析方法
药物晶型常用的检测分析方法 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。
原料药分析方法开发流程
原料药分析方法开发流程 分析方法在药物的研发过程中起到的就是“灯塔”的作用,就是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛,因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下原料药分析方法的开发流程。 原料药的分析方法开发一般分为两大部分:1、起始物料的分析方法开发;2、中间体及API的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序,应该就是起始物料的分析方法开发先行,但就是一般在实际操作过程中,往往就是中间体及API的分析方法先行开发。主要就是因为,在打通工艺路线时期或者就是文献调研的阶段,主要就是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺优化的中期或者中后期,对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此,考虑到逻辑顺序,还就是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进行逐一介绍。 3、分析方法的开发
二、中间体 中间体分为过程控制及质量控制,过程控制主要监控反应进行的程度,质量控制就是制定中间体的中控标准。 1、过程控制方法 1)过程控制方法的开发 根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质,中间体的过程控制方法可以选择TLC 或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的就是原料的剩余及产物的生成情况,所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质,也需确保杂质的分离度、峰纯度等。
2)过程控制方法的验证 如果过程控制的方法只就是定性的检测,在方法验证时一般只需进行:专属性、检测限、耐用性等方面的验证工作。如果涉及定量检测的方法,则需要进行全面的分析方法验证工作。 2、质量控制方法 1)质量控制方法的开发 对中间体的质量控制,一方面根据工艺优化的结果制定质量控制的限度,另一方面需要根据API质量的要求对中间体所涉及杂质的限度进行定量的控制。当然,质量控制方面不只就是杂质限度的控制,如果接下来的反应就是无水反应,上一步的中间体依然需要对水分的限度进行严格的控制。 中间体的制备过程中,也会涉及GTI、手性杂质及重金属等杂质的研究。一般情况,此类杂质最好放在中间体的质量标准中进行,如果控制有难度或者在之后的反应过程中仍然会又引入及生成,放在之后的步骤控制或者API控制均可。 2)质量控制方法的验证 一般情况下,中间体的质量控制均会涉及杂质的定量检测,因此中间体质控方法的验证均需要按照定量检测的方法进行全面的分析方法验证工作。 三、API 同起始物料分析方法开发基本一致,在API分析方法的开发前期,首先需要进行有关化合物或者相似化合物分析方法的调研工作,其次进行杂质的分析工作。针对不同类型的杂质选择有针对性的文献报道的方法为方法开发的基础,结合工艺本身,对分析方法进行逐步的优化。有关物质的制定,可以根据靠近终反应步骤的杂质谱以及最后一步反应的杂质体系进行制定。 溶剂残留的制定需要结合起始物料所涉及的溶剂,如果有与起始物料有差异的溶剂,那么差异溶剂需要在起始物料中进行控制;若能包含起始物料所涉及溶剂,可以将所用溶剂在终产品中进行控制,起始物料中只需进行干燥失重的检测。同时,还需要关注一些潜在的溶剂,例如:反应中涉及苯的衍生物,也需要关注苯的残留控制等。 3、分析方法的开发 根据不同的杂质种类,API的分析方法涉及到普通杂质、手性杂质、残留溶剂、基因毒性杂质、重金属等。 普通杂质:一般采用HPLC法,在进行分析方法开发之前,首先要进行充分的文献调研工作,查询各国药典标准、文献、专利中就是否收载了相同或同类化合物,以此为基础进行分析
中药鉴别中常用的方法
1.中药鉴别中常用的方法是什么？为什么？ 十九世纪至二十世纪，中药鉴别最常用的“四大鉴定”。 1.基原鉴定，即中药的原植(动)物鉴定,是应用生物分类学鉴定中药的生物学来源,确定其正确的学名,这是中药鉴定工作的基础。 2.性状鉴定，性状鉴定就是应用看、摸、闻、尝等方法,对中药的性状,包括形状、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征进行观察,作为鉴别的依据,它是我国中医药工作者长期的丰富经验的总结,具有简单、快速、直观的特点,性状鉴别主要是观察完整的药材及饮片。 3.，显微鉴定，生药的显微鉴定主要是利用显微观察植(动)物生药内部的细胞、组织结构及细胞内含物,描述显微特征,制定显微鉴别的依据以鉴定真品、类似品或用品的一种方法。通常应用于单凭性状不易识别的生药,性状相似不易区别的多来源生药、破碎生药、粉末生药,以及用粉末、生药制成的丸散片丹等，中药成分制剂的鉴定。显微鉴定是一种专门技术,需要有植物解剖、植物显微化学的基本知识和显微切片的制作技术,显微鉴定也是鉴定中成药丸散片丹和制定品质标准的科学方法之一,对保证中成药的质量,有一定的科学意义和应用价值。 4.理化鉴定，是利用中药所含化学成分的某些物理性质或化学反应对中药进行定性和定量分析,一般应用于含不同化学成分、性状相似而又无明显显微鉴定特征的药材。 常用的现代中药鉴别方法： 由于物理、化学、生物学和计算机的加速发展使仪器分析的手段不断更新,紫外、红外、气相、高效液相、核磁共振、扫描电子显微镜、计算机图象处理分析、各种电泳、同功酶分析法、分子生物学技术、X射线衍射技术、差热分析技术、聚类分析法等均被吸收到中药鉴别的方法中来,大大的丰富了中药鉴别方法,形成了以“四大鉴别”法为基础,以理化分析为重点,逐步适应中药现代化并利于中药走向世界的一套更为科学、完善、先进的中药鉴别体系。 1.色谱法。色谱法是20世纪初产生，于60年代开始用于中药分析,经逐步完善最后列入1977年中国药典,并在以后各版药典的中药和成方制剂中的应用比例迅速上升,成为中药鉴别的最主要的方法之一。其理论基础是上述的层析法,根据色谱法的分离方法可为纸色谱法、薄层色谱法、柱色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法。
晶型研究
【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确定合适的目标晶型。 【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法 对多晶型药物，要确证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶型IR 光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中，为避免KBr压片时压力可能引起的晶型转变，采用石蜡糊法［9］，很好地测出了A、B两种晶型在红外光谱上的细微差别。当然多晶型也有晶型不同而IR相同的情况，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR 就一样［10］。 1.3 X-射线粉末衍射法因为有机药物不容易得到足够大小和高纯度的单晶，因此多采用粉末衍射法［11,12］，即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/ I0 对2θ（θ为入射角）的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下,用X－射线衍射方法却能得到满意的结果［13 ,14］。