小细胞肺癌最前沿治疗综述

一、小细胞肺癌总论

小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础和临床研究较少，缺少循证医学证据。

与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。

在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（T1-2N0）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈分期。目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。

胸部放疗既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达

75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。

目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP 与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。

随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来验证，但为我们未来的研究方向带来启示。

据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解的患者，给予胸部放疗可以延长生存期。最近一项回顾性研究也显示，

对广泛期SCLC化疗后缓解的患者给予巩固性胸部放疗安全性良好，与历史数据对照可降低胸部复发率。

预防性全脑照射目前证据显示，无论局限期还是广泛期SCLC 患者均可从PCI中获益。有关PCI剂量研究显示，高剂量和低剂量组无论在脑转移发生率、总生存（OS）及无病生存期等方面均无显著差异，所以目前NCCN指南推荐PCI的剂量为25Gy、10次分割或30Gy、10～15次分割。

局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和患者生活质量受到关注。回顾性研究显示PCI的长期毒性包括记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调等，但关于其慢性毒性的研究多数缺乏基线评价，因为一些患者在治疗前就存在神经和认知缺陷，所以结果受到质疑。另外，很多因素可以影响患者神经毒性的发生，如副肿瘤综合征、衰老、免疫功能障碍、放疗每次分割大于3Gy及化疗同时给予PCI等。

最近一项前瞻性的临床研究在PCI治疗前后应用神经功能试验检测患者的神经功能（包括学习和记忆、执行功能、语言和视觉推理、注意力、处理速度、语言表达以及接受和运动协调）。结果显示，PCI 前47%的患者有认知功能障碍。单变量分析显示，PCI后后执行功能和语言功能有短暂的下降，但能逐渐改善。多变量分析显示，PCIQ 前后各项指标无明显变化。对于广泛期SCLC患者，比较PCI前后综合症状及健康相关生活质量的研究也得到了类似的结果，长期随访发现，PCI组较观察组的主要差异为乏力和脱发发生率增高，而身体功

能、角色功能、认知功能、情绪功能则无差异。

目前不推荐体能状态（PS）评分差（3～4分）或精神心理功能受损的患者接受PCI治疗。评价PCI的长期神经毒性尚需统一标准，可进一步开展前瞻性研究。

目前局限期对于SCLC的初始治疗仍然推荐EP方案作为标准的一线化疗方案，可联合胸部放疗及PCI。广泛期SCLC初始化疗方案的选择包括EP、依托泊苷联合卡铂（EC）、IP、伊立替康联合卡铂（IC）,对治疗后缓解的患者给予PCI。但是目前还没有标准的二线治疗方案，唯一被推荐的药物托泊替康可应用于一线治疗后3～6个月之间复发的患者。

三药化疗无论广泛期还是局限期SCLC，关于在基于铂类的标准两药联合方案的基础上加用第三种药物治疗，虽然有个别临床试验显示缓解率高、有生存获益，但治疗相关性毒性及患者死亡率明显增加，所以目前的证据不支持在标准方案基础上增加新的化疗药物。有试验显示，通过增加剂量或缩短给药间隔以增加疗效有生存获益，但相似的研究设计结果显示并无获益，且与治疗相关的患者死亡率较高。因此，除了临床试验外，不推荐增加剂量强度。

维持治疗近年来NSCLC的维持治疗已取得了突破性进展，有多项荟萃分析也探讨了SCLC的维持治疗，但结果各异。因荟萃分析所纳入的临床试验存在着明显的异质性，各临床试验时间跨度大、应药物种类和方式各异，故尚需前瞻性研究验证。

在疾病广泛期，一部分患者不能耐受大剂量化疗，口服依托泊苷

等低剂量密集给药的化疗方法因而得以发展。多项随机临床试验比较了口服依托泊苷和标准多药联合静脉用药，但结果显示口服依托泊苷在生存期、疾病控制和生活质量上均无获益。因此，口服单药依托泊苷不作为一线推荐方案。一项Ⅲ期临床试验则评价了经治疗后缓解的广泛期SCLC患者（231例）口服依托泊苷维持治疗的疗效。结果显示，口服依托泊苷维持治疗可延长无进展生存（PFS）期，并有延长OS期的趋势，且毒性较小，但尚需进行更大样本量或更大剂量药物的类似研究以进一步明确口服依托泊苷在维持治疗中的作用。

新化疗药物正在研究中的SCLC新型化疗药物包括氨柔比星、沙柔比星（SABA,sabarubicin）、贝洛替康（belotecan）以及吡铂（picoplatin）等。

氨柔比星是合成的蒽环类抗生素，在日本已获批准用于治疗SCLC。日本的临床试验显示，作为广泛期SCLC的一线治疗药物，氨柔比星和顺铂联合治疗，缓解率可以达到88%，中位生存期13.6个月。

SABA是第三代蒽环类抗生素抗肿瘤药物，最近公布的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验确定了SABA联合顺铂的最大耐受剂量（MTD）和一线治疗广泛期SCLC的初步疗效，证实SABA联合顺铂一线治疗广泛期SCLC是有效且安全的，与标准治疗方案相当。

贝洛替康是新型喜树碱类似物，在Ⅱ期临床试验中已显示了较好的活性，比较贝洛替康联合顺铂与EP方案的Ⅲ期临床试验最近正在亚洲开展。

吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，一项比较吡铂联合最佳支持治疗（BSC）与BSC的Ⅲ期临床试验（SPEAR）在今年的ASCO 年会上公布了结果。该研究选择了401例既往铂类化疗后6个月内进展的SCLC患者，按照2:1的比例随机分组。结果显示，吡铂组和BSC组的中位生存时间分别为21周（范围19～25周）和20周（范围16～24周，P=0.09）。但既往治疗未缓解或在45天内复发的难治性患者生存期有改善。吡铂组的PFS和至疾病进展时间（TTP）均优于BSC组研究者认为，吡铂组和BSC组生存期差异未达统计学差异可能和后续治疗不均衡有关，回顾性分析显示在未接受后续治疗的患者中，吡铂组生存期有显著改善。

尽管新药的不断涌现使SCLC治疗的缓解率不断提高，但是对患者生存期的改善仍有限，目前新型化疗药物尚未改变SCLC的常规治疗策略，尚需进一步探索高效低毒的新型化疗药物，打破SCLC化学治疗的瓶颈，并进一步探索化疗联合靶向治疗、化疗联合胸部放疗的最佳治疗模式。

与NSCLC研究相比，正在开展的SCLC的临床研究仍然较少，尤其是有关中国SCLC人群的临床研究尚须大力开展。

最近我们开展了一项动态随机、平行对照、多中心临床研究，比较洛铂（lobaplatin）联合依托泊苷（EL）一线治疗广泛期SCLC的有效性及安全性。洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂没有交叉耐药性，毒性与卡铂类似。该临床试验的主要目的是，系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC的疗效是否非劣效于EP方案，安全性、耐

受性是否优于EP方案，同时探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效之间的相关性、TopoⅡ表达水平与依托泊苷疗效之间的相关性。我们期待更多关注中国人群的SCLC临床试验带来更高级别的循证医学证据，从而改善SCLC的预后。

SCLC作为一种预后不良的恶性疾病，虽然近年来有获得突破性的研究进展，但探索中多学科治疗模式（包括对手术的重新评价、精准放疗的加入、新型化疗药物的研发等）为SCLC的治疗发展不断注入新的生机，并不断带来新的希望。与NSCLC比较，正在开展的临床研究和临床试验仍然较少。面对这一现状，毋庸置疑，我们仍需要不断努力探索SCLC治疗新策略，以控制这种恶性疾病的发生和发展，改善其不良预后。

二、小细胞肺癌的外科治疗

上世纪60年代之前，手术各类型肺癌的标准治疗手段，60年代《柳叶刀》（Lancet）杂志一项研究报告的术后低生存率彻底颠覆了手术在SCLC中的治疗地位。

随后，70年代一项关于手术和放疗对局限期SCLC作用的随机临床研究显示，手术组4年生存率为3%，放疗组为7%，两组差异显著，且只有放疗组观察到5年生存率（5%），因此该研究进一步主张对SCLC应放弃手术治疗，首选放疗作为标准治疗手段。几乎同一时期，格林（Green）等的研究证实，化疗也可使SCLC患者获益，化疗组患者中位生存时间12周，而对照组（安慰剂）仅为6周。此后，联合放化疗使局限期生产流程（LD-SCLC）患者的中位生存时

间达到了23个月，5年生存率为12%~17%，从而奠定了联合放化疗在SCLC中的治疗地位，而手术基本被废弃。

自TNM分期系统引入SCLC治疗后，手术重新引起大家的关注。上世纪80年代初期，希尔德（Shield）等回顾性分析了美国退伍军人外科肿瘤组的SCLC病例，认为手术可能适合T1N0M0患者。布朗普顿（Brompton）等的研究也显示，对于I期SCLC患者，单纯手术可使其5年生存率达到57.1%。而谢泊德（Shepherd）等的研究发现，接受单纯手术者术后很容易出现局部复发。这些研究激发了大家开始重新评估手术在SCLC治疗中的地位。

2004年，罗斯塔德（Rostad）等的评估了2442例SCLC病例，其中大部分患者接受了传统的化疗或同步放化疗，仅38例患者接受了手术治疗。结果表明，传统治疗的I期患者5年生存率为11.3%，而手术联合化放疗者5年生存率高达44.9%。研究者认为，对于外周I期和II期SCLC患者，应行手术治疗。同年，沃德尔（Waddell）和Shpherd的研究也支持I期患者接受手术治疗，尽管对于手术作为初始治疗还是诱导治疗后的治疗手段还存在争议。

格拉内茨尼（Granetzny）等在2006年进行的回顾性研究将95例I期和II期患者分成两组，一组接受手术联合辅助化疗，另一组接受新辅助化疗联合手术，术后继续给予化放疗。结果显示，新辅助化疗后如果纵隔淋巴结为完全病理学缓解，则接受手术可使这部分患者获益。尽管总体认为，早期SCLC可从手术中获益，但到目前为止，尚没有关于化疗或化放疗与诱导化放疗联合手术的前瞻性、随机对照

临床试验。

2010年，施赖伯（Schreiber）等回顾分析了1988~2002年美国检测、流行病学与最终结果（SEER）数据库中的LD-SCLC病例。分析共纳入14179例患者，其中手术患者863例。结果显示，手术患者的5年生存率为34.6%[中位生存时间（MST）28个月]，非手术患者5年生存率为9.9%（MST13个月）。

分层分析显示，T1-2N X-N0期手术患者的5年生存率为44.8%（MST42个月），而非手术患者的5年生存率为13.7%（MST15个月，P<0.001）;T3-4N X-N0期手术患者的5年生存率为26.3%（MST22个月），而非手术患者的5年生存率为9.3%（MST12个月，P<0.001）。比较肺叶、肺段、全肺及非手术患者，MST分别为40个月、23个月、20个月和13个月（P<0.001）。分析不同淋巴结状态及患者预后，N0、N1和N2患者接受手术和非手术治疗的MST分别为42个月对15个月、29个月对14个月、19个月对12个月（P<0.001）。N0、N1患者并不能从手术联合放疗中获益，但对于N2患者，术后放疗较手术能明显提高远期生存（22个月对16个月）。该研究提示，手术联合化放疗的综合治疗模式在SCLC中明显优于单纯化放疗，对于外科介入SCLC的治疗有重要的指导意义。另外，目前已陆续有3项相关的III 期临床试验正在进行中，结果值得期待。

精确的TNM分期对指导肺癌的治疗十分重要，因此术前应常规检查胸腹CT、骨扫描、脑磁共振成像（MRI），如可能可行正电子发射体层摄影（PET）/CT检查。

对于拟行手术的SCLC患者，术前应行纵膈镜淋巴结活检术，明确是否存在N2区淋巴结的转移，因为这部分患者不可能从手术中获益。N2患者在接受诱导化放疗后，应再行纵膈镜检查，以明确N2疾病是否仍然存在，从而建立精确的病理分期。此外，病理医师应认真甄别SCLC中是否存在非小细胞肺癌成分。如果术中冰冻病理提示SCLC诊断，且肺门和纵膈淋巴无明显转移，则应行根治性手术治疗。

有报道显示，同步放化疗联合预防性全脑照射（PCI）可使患者5年生存率达到22%~26%。布洛克（Brock）等报道，手术后接受辅助化疗的I期LD-SCLC患者，其5年生存率为58%。依托泊苷联合顺铂作为术后辅助化疗方案，可使I A期患者5年生存率达到73%，但其中10%的患者出现局部复发，15%出现脑转移，该研究的入组患者术后并未接受胸部放疗和PCI进一步证实了术后给予PCI的必要性。

最近，比肖夫（Bischof）的一篇回顾性研究显示，39例行手术治疗的LD-SCLC患者，其中位生存时间为47个月，1、3、5年生存率为97%、58%、和49%，其中90%的患者术后接受了胸部放疗，54%的患者接受了PCI。结果显示，放疗组的胸部复发率和脑转移率有所下降。该研究进一步强调了术后辅助放疗对于LD-SCLC患者很有必要。

尽管对于LD-SCSL，手术是否优于同步放化疗尚缺乏科学的随机对照试验，但手术在SCLC的多种治疗模式（无论是厨师治疗，还是补救治疗）中均扮演了重要的角色。2006年美国国立综合癌症网

络（NCCN）推荐，在手术治疗前须进行纵隔镜或其他外科分期检查，以排除隐匿性纵隔淋巴结转移，手术方式推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后病理检查如有淋巴结转移则推荐辅助同步放化疗。对于T1-2N0M0患者，应首选手术切除，术后给予放化疗。Ⅱ期SCLC患者应选给予诱导同步放化疗，如果疗效确切，肿瘤明显缓解，可以考虑手术。对于获得明显缓解的患者还应继续给予PCI。ⅢA期患者如果考虑进一步手术，术前必须进行纵隔镜检查以明确纵隔淋巴结有无转移，如果化放疗后纵隔淋巴结仍为阳性，则不应再选择手术治疗。三、小细胞肺癌的一线化疗

20世纪70年代多项随机临床研究表明，联合化疗优于单药化疗，奠定了联合化疗SCLC治疗中的地位，常采用以环磷酰胺（CTX）为基础的化疗方案，尤以CA V方案(CTX、多柔比星、长春新碱)为代表。广泛期患者可获得10%-15%的完全缓解(CR)率，而局限期患者的CR 率达40%-60%，总有效率为50%-70%。

80年代，有研究发现，EP方案（依托泊苷+顺铂）的疗效并不逊于CA V方案，且黏膜反应及血液学毒性反应均少于CA V方案，与放疗联合时也有首推EP方案。研究者最后得出结论，4个周期EP 方案相当于6个周期CA V或CA V/EP交替方案的作用。因此，由此确定了EP方案是SCLC的标准方案。

但是，关于EP方案中顺铂能否用卡铂代替，研究者并未得出一致结论，一般认为二者疗效相当。一项随机对照研究发现，对于82例局限期患者，EP组的有效率为76%，CR率为44%，而依托泊苷+

卡铂（EC）组的有效率为85%，CR率为37%；而对于62例广泛期患者，EP组的有效率为60%，CR率为13%，而EC组有效率为68%，CR率为19%。此后研究进一步证实，对于体能状况较差者，用卡铂代替顺铂可获得相似疗效及生存，并降低顺铂所致毒性反应。卡铂计算应以AUC为标准，对东方患者，AUC定在5较为合适。

SCLC一线化疗的近期缓解率较高，但并未转化成生存受益。近年来，许多在其他实体瘤治疗中取得显著疗效的化疗药物，也被用于SCLC的研究，但研究结果并未显示这些药物或方案有更大优势。

伊立替康+铂类日本开展的JCOG9511研究共入组154例广泛期SCLC患者。结果显示，IP（伊立替康+顺铂）组、EP组的有效率分别为84%和68%，中位OS期分别为12.8个月和9.4个月，无进展生存（PFS）期分别为6.9个月和4.8个月。据此，日本批准IP为SCLC 的一线化疗方案。

美国一项类似试验共入组了331例广泛期SCLC患者。结果显示，IP组和EP组的有效率分别为48.0%及43.6%，中位OS期分别为9.3个月和10.2个月，PFS期分别为4.1个月和4.6个月，并未得出与日本研究相同的结论。

在德国的IRIS研究中，对于广泛期SCLC，伊立替康+卡铂（IC）组和EC组的中位OS期分别为255天和214天，1年生存率分别为35%和28%,IC组CR者为18例，EC组为7例。可见，与口服EC方案相比，IC方案治疗广泛期SCLC在OS上有一定优势，但两组血液学毒性及腹泻等不良事件的发生率并无显著差异。

为进一步验证伊立替康对SCLC的疗效，美国西南肿瘤协作组（SWOG）组织了SO124研究，治疗方案同JCOG9511,但扩大了样本量（651例）。结果显示，IP组和EP组的有效率分别为60%和57%,OS 期分别为9.9个月和9.1个月，PFS期分别是5.7个月和5.2个月，均无显著差异。可见，SO124研究否定了JCOG9511的结果。有学者进一步分析后认为，两项研究在人口统计学特征、毒性及疗效方面均有显著差异。

这些全球性临床试验更加提示我们，对于接受相同方案治疗的患者，应考虑人口特征和研究终点的不同；在不同人种/种族的癌症研究中进行药物配置时应考虑药物基因组学的相关性。

继德国的IRIS研究后，2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会又公布了德国一项III期研究的结果。对于216例未接受过化放疗者，IC组、EC组的PES期均为6个月，OS期分别为10个月和9个月。研究结论时IC方案与EC方案治疗广泛期SCLC的疗效相当。

因此，伊立替康联合铂类成为广泛期SCLC的又一选择，被列入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南。

其他对于托泊替康联合顺铂方案，研究显示其与EP相比在SCLC一线治疗中并未显示更多优势。

氨柔比星是一种新型蒽环类化合物，在日本已被批准用于广泛期SCLC的一线治疗。一项II期试验显示，氨柔比星治疗广泛期患者的有效率为75.8%，1年生存率为48.5%，OS期未11.7个月。另一项研究显示，氨柔比星联合顺铂治疗广泛期SCLC的有效率未87.8%，1

年生存率未56.1%，OS期为13.6个月。2010年ASCO年会上公布的一项日本多中心II期试验显示，氨柔比星联合托泊替康对初治患者的有效率为74%，OS期和PFS期分别为14.9个月和5.3个月。与氨柔比星单独给药相比，联合用药的骨髓毒性反应显著增加。此外，欧洲一项多中心II期试验还比较了氨柔比星、氨柔比星+顺铂及EP方案一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示，氨柔比星+顺铂的有效率最好，但远期生存尚未结论。

沙柔比星（sabarubicin）是第三代蒽环类抗肿瘤药物，2010年ASCO年会上一项德国I/II期试验显示，沙柔比星+顺铂一线治疗广泛期SCLC的疗效与标准治疗相当，但毒性增加，最大耐受剂量为80mg/m2.

洛铂（lobaplatin）是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂无交叉耐药性。欧洲一项II期研究提示洛铂单药治疗SCLC的疗效欠佳，毒负反应显著。目前国内正在开展洛铂+依托泊干治疗广泛期SCLC的多中心随机对照研究。

大多数SCLC表达c-kit/CD117阳性标本中缺少c-kit外显子11的突变，这可能是SCLC对伊马替尼不敏感的一个主要原因。一项美国东部肿瘤协作组（ECOG）II期研究中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂temsirolimus治疗广泛期SCLC亦未取得较好疗效。法国一项III期研究显示，沙利度胺联合化疗可延长中位OS期，而英国研究并未显示其改善OS及PFS。2010年ASCO年会上报告的3项研究中，cediranib联合EP显示出一定抗肿瘤活性、患者耐受性好，

而舒尼替康联合EP及托泊替康联合贝伐珠单抗因患者对毒性反应不能耐受而不被推荐。

四、小细胞肺癌二线治疗

复发性SCLC常贝分为敏感复发（一线治疗后≥90天复发）、耐药复发（一线治疗后90天内复发或进展）和难治性复发（一线化疗无反应或在一线治疗中进展）。临床上常将后两类统称为难治性复发，也有学者将复发性SCLC分为“早期复发”（一线治疗后6个月内复发）和“晚期复发”（一线治疗后≥6个月复发）。

这些分类常用于区别患者是否对铂类敏感，在二线化疗方案的选择、画着预后预测等方面有一定意义，尚不清楚其与二线靶向治疗是否存在相关性。

患者体能状态评分和一线治疗后缓解时间被认为是复发SCLC 的预后及疗效预测因素，在临床试验中常作为分层研究的依据。近期有研究显示3种微小RNA（miRNA）与SCLC原发耐药性显著相关，更大规模人群研究正对此进行验证，有望从分子生物学角度更精确地鉴别耐药患者。

化疗是SCLC二线治疗的基石，但一直缺乏理想的治疗药物。

托铂替康是拓扑构酶I抑制剂。3项II期研究表明单药托泊替康对敏感复发SCLC的疗效较好。O，Brien等报告了一项比较最佳支持治疗（BSC）和口服托泊替康治疗复发性SCLC疗效的III期随机研究，托泊替康组中位生存期（MST）显著优于单纯BSC组（25.9周对13.9周，P=0.01），同时托泊替康能明显延缓患者生活质量恶化，

更有利于症状控制。Eckardt等开展了比较托泊替康口服制剂和注射制剂的随机III期研究，共纳入309例敏感复发SCLC患者，口服组和注射组客观缓解率（ORR）分别为18.3%和21.9%，MST分别未33周和35周，4级血液学毒性反应发生率分别为中性粒细胞减少47%和64%、血小板减少29%和18%、3-4级贫血23%和31%。

因此，口服制剂与注射制剂疗效和耐受性均相当，但前更方便、更容易被接受。基于这些大型Ⅲ期随机研究结果，托泊替康是目前美国和欧洲唯一批准用于敏感复发SCLC治疗的药物。但是，托泊替康治疗敏感复发SCLC患者的ORR仅为20%左右，对耐药复发者疗效差，血液学毒性明显，有4%~6%的治疗相关死亡，因此亟需开发新的细胞毒药物。

伊立替康（irinotecan,CPT-11）亦为拓补异构酶Ⅰ抑制剂。在SCLC 一线治疗中，已有多项Ⅲ期随机研究证明书伊立替康联合顺铂（IP）与依托泊苷联合顺铂（EP）方案等效但不等优效。关于伊立替康治疗复发性SCLC的研究多为小样本Ⅱ期研究，治疗形式有单药联合用药，研究结果提示伊立替康有一定的抗肿瘤效应，耐受性尚可，单缺乏大型Ⅲ期随机研究。

氨柔比星（amrubicin）为第三代蒽环类抗生素，是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在日本已被批准用于SCLC的治疗。3项Ⅱ期研究表明，复发性SCLC患者接受氨柔比星治疗后ORR为41%~53%，MST为5.7~10.3个月，其中部分难治复发患者的疗效同样令人鼓舞。北日本肺癌研究组一项临床Ⅱ期研究随机比较了氨柔比星和托泊替康二线

治疗59例SCLC患者的疗效，两组ORR分别为38%和13%（P=0.039）。在敏感复发患者中，氨柔比星组合托泊替康ORR分别为53%和21%；在难治复发患者中，两组ORR分别为17%和0。氨柔比星与托泊替康相比有改善无进展生存（PFS）的趋势（3.5个月对2.2个月），但总生存（OS）并无差异。该研究结果提示，氨柔比星二线治疗SCLC 可能优于托泊替康。在另一项美国的Ⅱ期研究中，氨柔比星治疗75例铂类耐药SCLC患者，结果显示ORR为21.3%，中位PFS期和OS 期分别为3.2个月和6.0个月。最常见不良反应为骨髓抑制，3/4级不良反应为粒细胞减少（67%）、血小板减少（41%）、贫血（30%）、粒细胞减少性发热（12%）。当氨柔比星累积计量超过750mg/m2时，患者平均左室射血分数（LVEF）未见下降。该研究进一步支持氨柔比星对敏感和难治复发SCLC均有较好疗效，是有希望的新药，但较强的骨髓抑制是其最大缺陷。

吡铂（picoplatin）为新一代铂类化合物，临床前研究证明其能克服铂类耐药，相对于其他铂类，吡铂的肾毒素、神经毒性及耳毒性明显降低。关于吡铂二线治疗铂类耐药或难治SCLC的Ⅱ期研究显示，患者ORR为4%，中位OS期为26.9周，提示对铂类药物耐药的SCLC 患者使用吡铂仍有一定疗效。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的随机Ⅲ期研究（SPEAR）纳入铂类治疗6个月无反应或疾病进展的SCLC患者，分为吡铂联合BSC组（268例）与BSC组（133例）。结果显示，吡铂组和BSC组MST分别为21和20周（P=0.09）,与BSC相比，吡铂未能改善生存。疾病进展后，吡铂组合BSC组接

受后续化疗的比例存在不平衡，分别为28%和41%，对于没有接受后续化疗的患者和难治性患者（对一线铂类治疗无反应或45天内疾病进展），吡铂可显著延长生存期（P<0.05）。吡铂组PFS显著优于BSC组（9周对7周，P=0.03）,ORR为4%。吡铂组3/4级不良反应主要是血小板减少（44%）、贫血（29%）、粒细胞减少（18%）和乏力（11%）。研究者认为，虽然含吡铂治疗组没有比BSC组显示出生存方面的优势，但后续化疗的不平衡可能影响了最终结果，对于既往对化疗无反应和治疗后45天内复发的难治性患者，吡铂治疗显著改善了其生存，支持对铂类耐药的患者用吡铂二线治疗。但基于回顾性亚组分析得到的结果，吡铂是否对特定人群有益仍有待进一步研究。

紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、脂质体多柔比星、长春氟宁等用于SCLC二线治疗已有一些二期研究，虽然其中有些药物表现出一定程度的活性，但大部分临床试验存在样本量偏小、缺乏随机对照、入选病例不均衡等缺点，不能达成任何共识性的结论。

总之，现阶段对于SCLC的二线化疗仍不令人满意，有效药物少，疗效有限，骨髓抑制较明显。新药的开发是SCLC二线治疗希望所在。

以细胞毒药物为基础二线治疗似乎已达平台期。分析细胞毒药物治疗复发性SCLC的Ⅱ/Ⅲ期研究资料不能发现，即使缓解率有所提高，但相应的生存时间并未延长，这就意味着有潜在的细胞亚群对传统化疗内药。

随着对SCLC分子生物学机制的不断认识，近年来开展了一系列靶向药物研究。目前靶向药物治疗模式主要有三种：①联合同步化疗，

旨在提高化疗疗效；②单药挽救治疗；③化疗后的维持治疗。表1概述了部分已经研究或研究中的用于SCLC二线治疗的靶向药物，这些药物几乎涉及SCLC分子异常的各个靶点。

目前靶向药物研究多为小样本、非随机的I/II期临床研究，尽管不少药物在临床前研究中显示出较好的抗肿瘤活性，但大部分临床试验的结果令人失望。目前靶向药物最有希望的突破点集中于促进细胞凋亡和克服化疗耐药的小分子Bcl-2抑制剂，这些化合物与Bcl-2的BH3结构域发挥凋亡达到抗肿瘤的作用。棉酚（AT-101）\ABT-263和obatoclax等3种药物已进入I/II期临床研究，疗效尚在观察中。

对于靶向药物治疗复发性SCLC，尚无研究肯定患者总体生存可获益。借助新的转化性研究，不断开发新靶点和化合物，寻找预测因子，联合不同的化疗药物，设计创新性的临床试验，复发性SCLC的靶向治疗有希望在较短时间内完成突破。