依诺肝素钠药学研究资料基本要求
发布日期20101110
栏目化药药物评价>>综合评价
标题依诺肝素钠药学研究资料基本要求
作者余立、赵慧玲、陆益红、张震、黄晓龙
部门审评四部
正文内容
依诺肝素钠（Enoxaparin Sodium）为低分子肝素类（low molecular weight heparin，简称LMWH）品种之一，EP、BP、USP等均已收载，我
国也已有依诺肝素钠注射液进口，执行进口药注册标准（JX20000267，规格
20mg/0.2ml、40mg/0.4、60mg/0.6ml、80mg/0.8ml、100mg/1.0ml）。
因依诺肝素钠生产的起始原料肝素钠为生物提取的大分子多组分生化药，所以药学研究申报资料除应符合《化学药品注册分类及申报资料要求》[1]
外，还应参考《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》[2]，结合该品种的
特点重点注意以下方面。
一．制备工艺
欧洲药典（EP）7.0版[3]对依诺肝素钠制备方法简要描述为：依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚
而获得。专利US005389618A[4]即采用这种碱解聚的β-消除法，其基本步骤
为：以猪粘膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝
素苄酯进行碱解聚、以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺
肝素钠成品。
由于依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，在结构确证与质量标准控制上存在一定的不确定性，所以起始原料和生产过程的研究与控制就尤为重要。
除按一般的化学药要求提供工艺研究资料外，还需要重点提供以下信息：
1．起始原料的来源和质量
起始原料应来源于猪肠粘膜，并在相关内控标准中予以明确。
1）使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料
应提供肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件，以及有关病毒灭活方法及其选择依据、病毒灭活验证资料、申报单位对肝素钠的供应商进行审计的资料。
肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和《中国药典》2010年版二部肝素钠的质量要求外[5]，还应按照国家局国食药监办[2008]142号文《关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知》[6]中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。另外，专利US005389618A提示：当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。
2）直接从动物组织分离提取肝素钠
除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，从动物源头开始，严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。
2．工艺过程研究和验证
作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位并以最优的方式固化生产过程。
1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。
2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。
3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。比如肝素季铵盐制备时铵盐试剂的选择及投料量配比，肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，其中酯化程度的控制方法应明确，因为酯化程度决定着解聚程度，影响着产品的分子量分布，应通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等。解聚的力度控制也是工艺关键点，解聚用碱浓度、温度、时间、物料比等必须在充分研究的基础上制定明确的范围和要求，因为这些参数的改变都可使产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性随之变化。还有精
制、脱色的方法选择，程度的控制等均应提供具体研究数据和严格的验证资料。
3．研究规模
应提供已研究生产的各批原料药的汇总资料（批号、批量、生产的时间与地点、质量概况等），其中至少应有三批样品达到中试规模（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一）。
二、结构确证
EP7.0定义依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，由还没有完全定性的复杂的低聚糖组成，其结构特点是大多数组分在糖链的非还原端有一个4-依诺吡喃糖醛酸的结构，15%-25%的组分在还原端有1，6酐的结构。EP7.0规定依诺肝素钠的平均相对分子量范围为3800～5000，特征值约为4500，分子量小于2000D的级分比例应为12.0%～20.0%，2000D～8000D的级分比例应为68.0%～82.0%。
因依诺肝素钠是多组分混合物，结构中有数目不定的重复单位和取代基，依靠现代技术还较难对其进行整体的结构确证，所以，对这一类仿制药的结构确证，比较认可的、可溯性与可信度较高的首选方法，就是通过将仿制品与EP提供的依诺肝素钠权威对照品/标准品同法进行各类波谱的比较，除图谱均应基本一致外，相关图谱还应证明仿制品具有依诺肝素钠的特征结构。对于确证试验使用的对照品/标准品，应提供标签、分析证书、样品与标签的照片、购买发票等证明性材料。具体的结构分析要求如下：
（1）IR图谱：应该可以体现分子中多羟基、多氨基，有羧酸根、-CH-、-CH2的结构，仿制品与对照品的吸收峰波数强度应基本一致。
（2）UV图谱：仿制品0.01mol/L盐酸溶液的UV图谱应在231nm波长处有最大吸收，且吸收系数为14.0～20.0，该特点是依诺肝素钠结构中含有α、β不饱和羧酸的特征吸收，不同于其他低分子肝素类药品。
（3）核磁共振：仿制品与对照品核磁共振图谱的峰型应一致或基本一致，特别是图谱要有碳碳双键的信息，这也是依诺肝素钠的结构特征；建议在核磁共振氢谱和碳谱的测定时固定测定用溶剂，推荐采用D2O作为测试溶剂。依诺肝素钠的核磁共振氢谱（D2O为溶剂，TSP作为内标）在6.0左右有特征吸收峰，为末端糖碳碳双键上的质子的特征峰，在N-乙酰基信号区域（2.0~2.2ppm）内有特征吸收，化学位移值约为2.0ppm左右，为乙酰基上
的甲基峰氢信号，多硫酸软骨素在该区域的吸收峰的化学位移值约为
2.1ppm。依诺肝素钠的核磁共振氢谱（D2O为溶剂）在0~1.9ppm区域内没有未经鉴定的吸收峰或吸收峰非常弱。依诺肝素钠的核磁共振碳谱（D2O为溶剂）在化学位移为105~108ppm（叔碳）和144~147ppm（季碳）处有特征吸收峰，为末端糖双键碳的特征吸收峰；在化学位移为22~24ppm左右处有吸收峰，为乙酰基上甲基碳的吸收峰。
（4）质谱：应选择分辨率较高的适宜的质谱仪进行测定，否则误差较大或无信号，仿制品与对照品的图谱应一致或基本一致。
（5）进行二糖谱、糖片段和寡糖序列研究，对葡糖氨/甘露糖氨比例，2位硫酸化与未硫酸化糖的比例，葡萄糖艾杜糖比例等进行研究检测。
（6）参照USP32附录<207>“依诺肝素钠的1,6-酐衍生物检查”[7]进行还原末端1，6酐环状结构的研究，以进一步为结构确证提供有利证明。
其他如TG图谱显示不含结晶水，DSC显示熔点（熔距）不确定（与其是大分子聚合物且为组成不固定的混合物相吻合）等，也都可以作为参考信息。
如使用的对照品为从市售进口药依诺肝素钠注射液中提取的精制品，应提供详细的提取精制方法、精制品的质量检验报告、市售品的批号、样品与标签的照片、购买发票等证明性材料。这种情况下，解析仿制品波谱是否显示出与文献报道的依诺肝素钠一致的结构特征比二者波谱的一致性更为重要。
三、质量研究与质量标准
（一）质量研究
本品作为仿制药，应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。因国内尚无依诺肝素钠原研厂原料药进口，且EP7.0已有依诺肝素钠质量标准，所以也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。
质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。按照常规药品研发，质量研究较为重要的一项是杂质谱研究，包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，否则量变就会导致质变，因此，建议进行组
分组成相似度的研究与控制。
选择的分析方法均应按《中国药典》2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。在本品质量研究与质量标准中，分子量与分子量分布和抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性测定是两个较为重要的质控指标，即使采用的是EP7.0已收载的方法，也应参照《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》[8]进行方法学验证，至少应该包括线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察，测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性，标尺的正确性是这两项试验准确的前提。
由于原材料为生物来源，成品中可能含有其他生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。
（二）质量标准
本品的质量标准应在EP7.0的基础上，结合申报的工艺增加相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质的控制项目。
溶液的颜色检查项EP7.0规定为“不得比最接近色调的6号比色液更深”，自拟标准至少应与现行版EP水平相当。但EP的标准比色液从三原色开始就与《中国药典》标准比色液不同，直接照搬标准则国内检验不方便，建议将EP与《中国药典》标准比色液借助色差计进行比较后进行相应的转换。同时应结合初步稳定性试验结果，将样品效价下降程度与溶液颜色变化结合考察，采用《中国药典》标准比色液，制订合理的颜色限度。
虽然EP7.0将本品的重金属检查限度订为不得过百万分之三十，但作为注射剂原料，特别是多组分大分子混合物，重金属含量较高易产生络合物使药品在放置期内不稳定，常见外在表现就是不溶性微粒增加，甚至出现内源性可见异物。因此，建议结合样品生产与质控的实际水平，考虑制订更为严格的限度要求。
作为注射用的多组分生化药原料药，涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。
四、稳定性研究
应参照《中国药典》2010年版二部原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的技术要求进行。申报资料应提供检验方法，明确说明包装情况和放置方式。
考察指标要涵盖反映药品质量变化趋势的项目，一般应包括：外观性状、酸碱度、干燥失重、溶液的澄清度与颜色、分子量分布、抗Xa因子、抗Ⅱa 因子和抗Xa因子/抗Ⅱa因子。
试验项目一般应包括：1批样品的影响因素试验（光照4500Lx、高温60℃和/或40℃、高湿RH 92.5％和/或RH75%），3批市售包装的加速试验
（40℃±2℃，RH75%）6个月，3批市售包装的长期试验（25℃±2℃、RH60%）至少12个月。
试验结果各项指标要尽可能明确、量化，要提供相应图谱。应根据影响因素试验结果评价申报的贮藏条件和包装是否适宜，根据加速与长期试验进一步评价包装的适宜性及有效期申报的合理性和可行性。
参考文献：
1、《化学药品注册分类及申报资料要求》
2、《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》
3、欧洲药典7.0依诺肝素钠质量标准
4、专利US005389618A
5、《中国药典》2010年版二部
6、国食药监办[2008]142号文《关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知》
7、USP32附录<207>“依诺肝素钠的1,6-酐衍生物检查”
8、《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》
肝素钠市场分析报告
肝素钠市场分析报告 2020-2020年粗品肝素钠市场前景分析预测报告 第一章粗品肝素钠产品概述 第一节产品定义、性能 第二节应用分析 据日本新华侨报网报道，海外中国留学生数量显著增加的同时，不少学成的中国留学生也选择留在当地继续工作。这不仅给留学生提供了更多了解当地社会的机会，也为当地企业带来活力和本地员工所不具备的世界性眼光。日本一些地方企业看到了外国留学生的作用，制定了雇佣外籍员工的相关制度，既给外国留学生就业开辟新途径，又加深了国家之间的民间往来。 现将拟聘用人员予以公示，接受社会各界监督。公示时间为：2020年12月21日——2020年12月28日。若有异议，请在公示期内书面向遵义市人力资源和社会保障局、市文化体育局反映。 第二章中国粗品肝素钠环境分析 第一节我国经济发展环境分析 一、GDP历史变动轨迹 二、固定资产投资历史变动轨迹 第二节行业相关政策、法规、标准 第三章中国粗品肝素钠行业现状分析 第一节粗品肝素钠行业现状分析 第二节粗品肝素钠竞争格局分析 第四章中国粗品肝素钠市场供需分析及预测 第一节中国粗品肝素钠供给分析及预测 一：通过学习，提高了团员干部的思想政治素质，增强了拒腐防变能力，使党员干部树立了正确的世界观，人生观，价值观，权利关。在物欲横流的当今社会，人们无利而不往，少数党员干部的放任自流，给国家和人民造成了巨大的财产流失，同时也带坏了一批干部，从而形成了不良的社会风气，《中国XXXXXX党内监督条例》颁布，这有力的说明了我们党有决心有信心把反腐倡廉工作抓紧抓好。在整个学习过程中，我们做到了认认真
真的学，扎扎实实地学，并深刻体会到了党风廉政建设和反XX斗争地重要性，使自己有强烈地责任感和紧迫感，在工作中切实找到切入点，并做到学以致用。 第二节中国粗品肝素钠供给因素分析 第三节中国粗品肝素钠需求分析及预测 2020年06月26日合肥二十一世纪外语培训部在互联网上公布招聘俄语老师信息，主要内容为以下: 发布日期：2020-06-26工作地点：合肥招聘人数：1 职位职能: 兼职 职位描述: 兼职俄语老师 第四节中国粗品肝素钠需求因素分析 第五节中国粗品肝素钠价格分析及预测 一、中国粗品肝素钠当前市场价格及分析 第三条甲方定于______年______月______日交付乙方使用。 如遇下列特殊原因可延期交付使用，但不得超过______天： 1．人力不可抗拒的自然灾害； 2．施工中遇到异常困难及重大技术问题不能及时解决； 3．其它非甲方所能控制的因素。 上述原因必须凭深圳市有关主管部门的证明文件为依据，方能延期交付使用。
肝素钠市场分析汇总
肝素市场分析 2010年我国肝素及其盐的出口沿袭了2009年的强劲增长势头,再度走出火爆行情,出口量价同创历史新高:出口量为114.4吨,同比增长2.42%;出口金额达11.92亿美元,同比增长71.68%;出口平均价格10475.11美元/公斤,同比增长67.63%。肝素及其盐出口额已超过VC,跃居为我国第一大西药重点出口商品。 2010年,我国肝素及其盐共出口到51个国家和地区,出口集中度很高,前五大出口市场为法国、美国、德国、奥地利和意大利,所占出口比重累计高达86.32%。不同市场出口情况差异较大,如对法出口量价同比大幅增长,因为赛诺菲-安万特继续加大了采购订单;但是对美国、意大利的出口量同比则明显萎缩,可能是由于肝素价格过高,影响了客户采购积极性。 肝素作为抗凝血剂，于1935年正式应用于临床治疗，至今已有70余年历史。至今，它仍是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，已被收入世界各主要国家《药典》。 肝素首先从新鲜的健康生猪的小肠粘膜中提取并制成肝素粗品，肝素粗品中含有病毒及蛋白质，不能直接应用于临床治疗，需进一步提纯以制成肝素原料药，通常以钠盐或钙盐的形式存在，称为肝素钠（Heparin Sodium）或肝素钙，在使用中尤以肝素钠为主。肝素原料药主要的质量指标为效价，含义为每毫克（mg）肝素原料药含有的肝素活性单位（IU）。肝素原料药每毫克含有的活性单位（IU）越多，表示其品质越好、抗凝血的生物活性越强。各国《药典》均对肝素原料药规定了最低效价标准，以规范和控制肝素原料药的质量。一般而言，肝素原料药的效价为150－200IU/mg。 肝素原料药可直接被用于制成标准肝素制剂，或进一步加工制成低分子肝素原料药，再制成低分子肝素制剂。标准肝素制剂和低分子肝素制剂可直接应用于临床治疗。肝素类产品主要包括：肝素粗品、肝素原料药、标准肝素制剂、低分子肝素原料药以及低分子肝素制剂。其中肝素粗品是肝素原料药的原料，肝素原料药是标准肝素制剂和低分子肝素原料药的原料，低分子肝素原料药是低分子肝素制剂的原料。
依诺肝素钠注射液
依诺肝素钠注射液 警示语： 【药品名称】通用名称：依诺肝素钠注射液 汉语拼音：Yinuo Gansuna Zhusheye 【性状】本品为无色或淡黄色澄明液体。 【适应症】 2000AxaIU和4000AxaIU注射液 ·预防静脉栓塞性疾病（防止静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。6000AxaIU，8000AxaIU,和10000AxaIU注射液 ·治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林同用。 ·治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞。 ·用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 【规格】（1）0.4ml:4000AxaIU；（2）0.6ml:6000AxaIU 【用法与用量】为预防及治疗目的而使用低分子肝素时应采用深部皮下注射给药，用于血液透析体外循环时为血管内途径给药。 本品为成人用药。 禁止肌肉内注射。 每毫升注射液含10000 AxaIU ，相当于100mg依诺肝素钠。每毫克（0.01ml）依诺肝素钠约等于100 AxaIU。 皮下用药须知：在注射之前不需排出注射器内的气泡。 预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。 应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 当患者有中度血栓形成危险时（如腹部手术），本品推荐剂量为2000AxaIU（0.2ml）或4000AxaIU（0.4ml）每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射。当患者有高度血栓形成倾向时（如矫形外科手术），本品推荐剂量为术前12小时开始给药，每日一次皮下注射4000AxaIU（0.4ml）。 在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。依诺肝素治疗一般应持续应用7至10天。某些患者适合更长的治疗周期，若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞消失且患者不需要卧床为止。在矫形外科手术中，连续3周每日一次给药4000AxaIU是有益的。 在内可治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 依诺肝素钠推荐剂量为每日一次皮下给药4000AxaIU（0.4ml）。依诺肝素钠治疗最短应为6天直至患者不需卧床为止，最长为14天。 治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓 依诺肝素钠可用于为皮下每日一次注射150AxaIU/kg或每日两次100AxaIU/kg。当患者合并栓塞性疾病时，推荐每日两次100AxaIU/kg。依诺肝素钠治疗一般为10天。应该在适当时开始口服抗凝剂治疗，并应持续依诺肝素钠治疗直至到抗凝治疗效果（INR：2至3）。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 皮下注射依诺肝素钠推荐剂量为每次100AxaIU/kg，每12小时给药一次，应与阿司匹林同用（每日一次口服100至325mg）。在以上患者中推荐疗程最小为2天，至临床症状稳定。一般疗程为2至8天。
肝素钠市场分析报告格式详细版
文件编号：GD/FS-8398 （报告范本系列） 肝素钠市场分析报告格式 详细版 The Short-Term Results Report By Individuals Or Institutions At Regular Or Irregular Times, Including Analysis, Synthesis, Innovation, Etc., Will Eventually Achieve Good Planning For The Future. 编辑：_________________ 单位：_________________ 日期：_________________
肝素钠市场分析报告格式详细版 提示语：本报告文件适合使用于个人或机构组织在定时或不定时情况下进行的近期成果汇报，表达方式以叙述、说明为主，内容包含分析，综合，新意，重点等，最终实现对未来的良好规划。文档所展示内容即为所得，可在下载完成后直接进行编辑。 新年伊始，肝素钠市场逐步看涨。记者从中国肝素行业网站获悉，从20xx年12月的9500元/亿单位上涨到1月份的11000元/亿单位，微涨15%。如按20xx年年中曾一度跌到6000元/亿单位的低谷来算，则反弹幅度已经超过80%。 据宇博智业市场研究中心发布的20xx-20xx年中国阿地肝素钠市场调研及产业投资建议分析报告显示，国内外的市场需求比较稳定，肝素钠市场有望告别10000元/亿单位以下。虽然涨跌起落都时有发生，但再回到20xx年低点的可能性很低。肝素钠的原料来自于生猪，目前世界各国均从猪或牛羊的肠黏
中提取。在化学上肝素钠属于天然“粘多糖硫酸酯类”物质。从20xx年1月情况来看，国内生猪惜售现象明显，且这一态势将在20xx年得到延续。 肝素钠行业观察人士表示，之前价格走低的很大因素在于美国的肝素钠注射液导致过致死事件，拖累了整个行业的发展。以往也出现单月价格上涨，能否形成整体上涨趋势还需再观察。 从近期情况看，国内外市场需求稳定，价格逐渐开始走高。在功能上，肝素钠具有抗凝血功效，用于防治肿瘤病症转移和扩散的贵重药品，同时也是临床医学上用于治疗肾病患者渗血、急性心肌梗塞症、清除肾病形成的尿毒等。同时，肝素钠在降血脂和免疫方面也有较好的功效。 你可能感兴趣的关于肝素钠的研究报告： 20xx-20xx年粗品肝素钠行业未来前景预测报告
2020年肝素钠项目可行性研究报告
肝素钠项目 可行性研究报告规划设计 / 投资分析
摘要 该肝素钠项目计划总投资3908.61万元，其中：固定资产投资3105.59万元，占项目总投资的79.46%；流动资金803.02万元，占项目总投资的20.54%。 达产年营业收入5938.00万元，总成本费用4598.93万元，税金及附 加67.60万元，利润总额1339.07万元，利税总额1591.37万元，税后净 利润1004.30万元，达产年纳税总额587.07万元；达产年投资利润率 34.26%，投资利税率40.71%，投资回报率25.69%，全部投资回收期5.39年，提供就业职位96个。 报告依据国家产业发展政策和有关部门的行业发展规划以及项目承办 单位的实际情况，按照项目的建设要求，对项目的实施在技术、经济、社 会和环境保护、安全生产等领域的科学性、合理性和可行性进行研究论证；本报告通过对项目进行技术化和经济化比较和分析，阐述投资项目的市场 必要性、技术可行性与经济合理性。 概论、项目背景、必要性、市场调研分析、建设规划分析、项目选址 科学性分析、土建工程方案、工艺可行性分析、项目环境保护分析、项目 安全规范管理、投资风险分析、项目节能说明、项目进度计划、项目投资 方案、经济收益、综合结论等。
肝素钠项目可行性研究报告目录 第一章概论 第二章项目背景、必要性 第三章市场调研分析 第四章建设规划分析 第五章项目选址科学性分析第六章土建工程方案 第七章工艺可行性分析 第八章项目环境保护分析 第九章项目安全规范管理 第十章投资风险分析 第十一章项目节能说明 第十二章项目进度计划 第十三章项目投资方案 第十四章经济收益 第十五章项目招投标方案 第十六章综合结论
低分子量的达肝素钠和依诺肝素钠在体积排阻色谱柱的分离
min 10121416182022 nRIU 5000 10000 15000 20000 25000 30000 min 10121416182022 mAU 1 2 3 4 1 8 . 2 1 9 1 6 . 1 3 1 9 . 9 8 UV 234 nm RI Columns: Zenix?-100 (3 m, 100 ?, 7.8x300 mm) Flow Rate: Mobile phase: 0.5 mL/min 2.84% Na2SO4, pH 5.0 Temperature: 35 o C Detection: UV 234 nm and RI Injection volume: 25 μL Samples: 10 mg/mL Dalteparin in water, pH 6.0, MW 3,000 – 8,000 Da LMW Heparin-Dalteparin and Enoxaparin Analysis on Zenix?-100 (7830)
Columns: Zenix ?-100 (3 m, 100 ?, 7.8x300 mm) Flow Rate: Mobile phase: 0.5 mL/min 2.84% Na 2SO 4, pH 5.0 Temperature: 35 o C Detection: UV 234 nm and RI Injection volume: 25 μL Samples: 10 mg/mL Enoxaparin in mobile phase, MW 3,000 – 8,000 Da Keywords: Size exclusion, Zenix, Zenix-100, low molecular weight heparin, high resolution, Enoxaparin, Dalteparin, Pharmaceuticals
低分子肝素钠与低分子肝素钙区别
有区别的，首先分子组成上，肝素阴离子一个是结合一价的钠离子，另一个是结合二价的钙离子。在低分子肝素的应用上，二者的性质是不一样的，现在的医学发展的趋势是低分子肝素钙，是肝素钠的在加工产物。保证了肝素应用过程中的安全性。 低分子肝素前体是肝素，而肝素是从猪大肠提取的。肝素是一类物质。通过裂解得到了依诺肝素、那曲肝素、达肝素、国产低分子肝素（克赛的裂解方式是制造工艺是不能仿制的）。由于裂解方式有差别得到了不同分子量和抗xa 与抗iia的比值不同（克赛比值最大4:1），导致抗凝的效果不同。所以国内的靠离子区分（不严谨）。 注： 低分子肝素是生物制剂，生物制剂的仿制和传统意义上的仿制是不同的。 欧盟理事会、美国食品药品管理局以及美国和欧洲心脏病学会等权威机构的共识是： 不同的生物制剂产品之间是不能互换的。这提示在临床选择药物时，应牢记不能仅凭仿制产品声称具有与依诺肝素相同的分子量、抗因子Xa或抗因子Ⅱa活性，和/或抗Xa/抗Ⅱa比值，就认为两者具有相同的药理学活性、相同的疗效和安全性。 肝素(包括肝素钠、肝素钙、低分子肝素)、都是抗凝血药。 肝素分类 (1)普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000，相当稳定。 (2)通常把分子量小于6000的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有： 达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。
(3)目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等,这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，很有开发前途。 肝素钠： 本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。口服不吸收，皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好。 肝素钙与肝素钠作用相似，但本品皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。本品还有明显的抗肾素和抗醛固酮的活性
肝素钠生产工艺
一、肝素分类 肝素是哺乳动物体内含的一种粘多糖，它与蛋白质结合在一起存在于肠粘膜、肺、肝等器官内，肝素与蛋白质分离提取后，具有抗凝血、抗血栓、降血脂等多种生理活性，是防止动脉粥样硬化，心脑血管疾病的显效药物。 (1) 普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000，相当稳定。 (2) 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。 (3) 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，很有开发前途。 二、肝素钠简介 拼音名：Gansuna 英文名：Heparin Sodium 本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。口服不吸收，皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好。
三、肝素钠检测（药典版） 拼音名：Gansuna 英文名：Heparin Sodium 本品系自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，具有延长血凝时间的作用。按干燥品计算，每1mg 的效价不得少于150 单位。 【性状】本品为白色或类白色的粉末；有引湿性。本品在水中易溶。【比旋度】取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml 中含40mg 的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度应不小于＋35°。 【鉴别】 (1) 取本品与肝素标准品，分别加水制成每1ml 中含2.5mg 的溶液，照电泳法（附录Ⅴ F第三法）试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比应为0.9 ～1.1 。 (2) 本品的水溶液显钠盐的鉴别反应（附录Ⅲ）。 【检查】酸碱度取本品0.10g ，加水10ml溶解后，依法测定（附录Ⅵ H），pH 值应为5.0 ～7.5 。 溶液的澄清度与颜色取本品0.50g ，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，照分光光度法（附录Ⅳ A），在640nm 的波长处测定，吸收度不得大于 0.018；如显色，与黄色1 号标准比色液（附录Ⅸ A 第一法）比较，不得更深。 吸收度取本品，加水制成每1ml 中含4mg 的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在260nm 的波长处，其吸收度不得大于0.20；在280nm 的波长处，其吸收度不得大于0.15。 黏度精密称取本品（按实际测得的单位计算相当于40万单位），加水
欧洲低分子肝素钠标准说明书
WHO International Standard 2nd International Standard Low Molecular Weight Heparin for Molecular Weight Calibration NIBSC code: 05/112 Instructions for use (Version 3.0, Dated 14/05/2008) 1. INTENDED USE The 2nd International Standard Low Molecular Weight Heparin for Molecular Weight Calibration consists of ampoules, coded 05/112, containing aliquots of a freeze-dried material prepared from porcine mucosa. This preparation was established as the 2nd International Standard Low Molecular Weight Heparin for Molecular Weight Calibration by the Expert Committee on Biological Standardisation of the World Health Organisation in 2007 2. CAUTION This preparation is not for administration to humans . The material is not of human or bovine origin. As with all materials of biological origin, this preparation should be regarded as potentially hazardous to health. It should be used and discarded according to your own laboratory's safety procedures. Such safety procedures should include the wearing of protective gloves and avoiding the generation of aerosols. Care should be exercised in opening ampoules or vials, to avoid cuts. 3. UNITAGE There is no assigned unitage associated with this standard. The standard was calibrated by 15 laboratories in 10 countries, against the 1st International Reference Reagent Low Molecular Weight Heparin for Molecular Weight Calibration (1). It is characterised by the Table in Appendix 1. 4. CONTENTS Country of origin of biological material: Denmark. In June 2005 , 251.3 mg bulk material was dissolved in 10 litres water for injection. The solution was distributed at 4°C into 10000 ampoules (CV for volume of fill 0.15% (n=136)), coded 05/112. The contents of the ampoules were then freeze-dried under the conditions normally used for international biological standards. The mean dry weight (n=6) of the freeze-dried plug was 23.5 mg, with a water content of 0.29%. 5. STORAGE Unopened ampoules should be stored in the dark at or below –20°C. 6. DIRECTIONS FOR OPENING DIN ampoules have an …easy -open? coloured stress point, where the narrow ampoule stem joins the wider ampoule body. Tap the ampoule gently to collect the material at the bottom (labeled) end. Ensure that the disposable ampoule safety breaker provided is pushed down on the stem of the ampoule and against the shoulder of the ampoule body. Hold the body of the ampoule in one hand and the disposable ampoule breaker covering the ampoule stem between the thumb and first finger of the other hand. Apply a bending force to open the ampoule at the coloured stress point, primarily using the hand holding the plastic collar. Care should be taken to avoid cuts and projectile glass fragments that might enter the eyes, for example, by the use of suitable gloves and an eye shield. Take care that no material is lost from the ampoule and no glass falls into the ampoule. Within the ampoule is dry nitrogen gas at slightly less than atmospheric pressure. A new disposable ampoule breaker is provided with each DIN ampoule. 7. USE OF MATERIAL No attempt should be made to weigh out any portion of the freeze-dried material prior to reconstitution The calibrant is intended for use in the determination of the molecular weight distribution of low molecular weight heparins by size exclusion chromatography (SEC, also sometimes known as gel permeation chromatography (GPC)). It may be used to calibrate a chromatography system by broad standard calibration (as has been described for the previous calibrant (2)), using the molecular weight distribution information as listed in the table in Appendix 1. For each molecular weight (M) in the Table, the percent of sample above M (%>M) and the percent of sample below M (% 有区别的，首先分子组成上，肝素阴离子一个是结合一价的钠离子，另一个是结合二价的钙离子。在低分子肝素的应用上，二者的性质是不一样的，现在的医学发展的趋势是低分子肝素钙，是肝素钠的在加工产物。保证了肝素应用过程中的安全性。 低分子肝素前体是肝素，而肝素是从猪大肠提取的。肝素是一类物质。通过裂解得到了依诺肝素、那曲肝素、达肝素、国产低分子肝素（克赛的裂解方式是制造工艺是不能仿制的）。由于裂解方式有差别得到了不同分子量和抗xa与抗iia的比值不同（克赛比值最大4:1），导致抗凝的效果不同。所以国内的靠离子区分（不严谨）。 注：低分子肝素是生物制剂，生物制剂的仿制和传统意义上的仿制是不同的。欧盟理事会、美国食品药品管理局以及美国和欧洲心脏病学会等权威机构的共识是：不同的生物制剂产品之间是不能互换的。这提示在临床选择药物时，应牢记不能仅凭仿制产品声称具有与依诺肝素相同的分子量、抗因子Xa或抗因子Ⅱa 活性，和/或抗Xa/抗Ⅱa比值，就认为两者具有相同的药理学活性、相同的疗效和安全性。 肝素(包括肝素钠、肝素钙、低分子肝素)、都是抗凝血药。 肝素分类 (1) 普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000，相当稳定。 (2) 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。 (3) 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，很有开发前途。 肝素钠：本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三个阶段均有影响，在体内外均有抗 商品名：克赛/Clexane 英文名：Enoxaparin 通用名：依诺肝素 【理化特性】 成分及含量： 每个注射器：20mg40mg60mg80mg100mg 依诺肝素钠：20mg40mg60mg80mg100mg 加注射用水至0.2ml0.4ml0.6ml0.8ml 1.0ml 剂型： 无菌无致热源可注射液，已预装入注射器。 药理治疗分类 抗栓剂/低分子肝素 (B：血液，造血器官) 【药理作用】 药效动力学特性： 本品为具有高活性抗Xa(100 I.U./mg)作用和低活性抗IIa 或抗凝血酶(28 I.U./mg)作用的低分子肝素. 在不同适应证所需的剂量下, 本品并不延长出血时. 在预防剂量时, 本品对APTT没有明显改变. 既不影响血小板聚集也不影响纤维蛋白原与血小板的结合. 药代动力学特性： 药代动力学参数源于对血浆中抗Xa因子活性的研究. 生物利用度：皮下注射本品可迅速并完全被吸收, 本品的生物利用度接近95%. 分布：皮下注射本品3小时后达最大血浆活性. 抗Xa活性存在于血管内. 生物转化：本品主要在肝脏代谢. 消除：使用40 mg 本品时其抗Xa 活性的半衰期约为4.4小时. 使用60mg 或 80mg 本品时约为4小时. 排泄：本品经尿排出. 在老年患者中消除半衰期略延长. 赋形剂成分：注射用水 【适应证】 -20 mg和40 mg注射液: .预防静脉栓塞性疾病 (防止静脉内血栓形成) 尤其是与某些手术有关的栓塞 .用于血液透析体外循环中，防止血栓形成 -60 mg, 80 mg和100 mg注射液: .治疗深静脉血栓形成 .治疗急性不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林同用 【用法及用量】 1 mg依诺肝素产生相当于100 I.U抗Xa活性 为预防及治疗目的而使用依诺肝素时应采用深部皮下注射给药，用于血 肝素钠市场调研报告 概述主要阐述课题的基本情况，它是按照市场调查课题的顺序将问题展开，以下是为大家分享的肝素钠市场调研报告，欢迎阅读参考。 肝素钠市场调研报告 新年伊始，肝素钠市场逐步看涨。记者从中国肝素行业网站获悉，从20xx年12月的9500元/亿单位上涨到1月份的11000元/亿单位，微涨15%。如按20xx年年中曾一度跌到6000元/亿单位的低谷来算，则反弹幅度已经超过80%。 据宇博智业市场研究中心发布的xx-xx年中国阿地肝素钠市场调研及产业投资建议分析报告显示，国内外的市场需求比较稳定，肝素钠市场有望告别10000元/亿单位以下。虽然涨跌起落都时有发生，但再回到20XX年低点的可能性很低。肝素钠的原料于生猪，目前世界各国均从猪或牛羊的肠黏中提取。在化学上肝素钠属于天然“粘多糖硫酸酯类”物质。从xx年1月情况来看，国内生猪惜售现象明显，且这一态势将在xx年得到延续。 肝素钠行业观察人士表示，之前价格走低的很大因素在于美国的肝素钠注射液导致过致死事件，拖累了整个行业的发展。以往也出现单月价格上涨，能否形成整体上涨趋势还需再观察。 从近期情况看，国内外市场需求稳定，价格逐渐开始走高。在功能上，肝素钠具有抗凝血功效，用于防治肿瘤病症转移和扩散的贵重药品，同时也是临床医学上用于治疗肾病患者渗血、急性心肌梗塞症、清除肾病形成的尿毒等。同时，肝素钠在降血脂和免疫方面也有较好的功效。 行业的回暖终将传导到企业层面，肝素钠价格反弹给相关上市公司带来了盈利的逐步改善。海普瑞20XX年三季报数据显示，归属于上市公司股东净利润1.14亿元，同比增长176.06%。并且海普瑞在去年完成收购美国SPL公司，成为全球第一大肝素原料药供应商。多家券商认为肝素钠业务已有拐点态势。 千红制药的肝素产业也将在xx年以稳定发展为目标，积极开拓海外客户，将重心逐步转向高毛利的低分子肝素钠原料及制剂，并向制剂业务发展。公司近期在互动平台上透露，未来有望完成5个产品销售过亿的年度目标。据悉，xx年一季度以来，公司的两大重磅品种都已实现开门红。复方消化酶xx年以来还首次试水拓展药房市场。 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：肝素钠注射液 英文名称：Heparin Sodium lnjection 汉语拼音：Gansuna Zhusheye 【成份】 本品主要成份为肝素钠。肝素钠系自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质。 辅料为：苯酚、注射用水。 【性状】本品为无色至淡黄色的澄明液体。 【适应症】 用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。 【规格】2ml:12500单位 【用法用量】 （1）深部皮下注射：首次5000～10000单位，以后每8小时8000～10000单位或每12小时15000～20000单位；每24小时总量约30000～40000单位，一般均能达到满意的效果。 （2）静脉注射：首次5000～10000单位，之后，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。 （3）静脉滴注：每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000mI中持续滴注。滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量。 （4）预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8～12小时5000单位，共约7日。 【不良反应】 毒性较低，主要不良反应是用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救。偶可引起过敏反应及血小板减少，常发生在用药初5～9天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。偶见 核准日期：2009年8月12日 修改日期： 依诺肝素钠注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语：椎管内血肿。当实施椎管内麻醉（脊麻和硬膜外麻醉）或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管内血肿，导致长期甚至永久性瘫痪，以上事件很少发生。放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺，合并使用影响止血功能的药物，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂或其它抗凝药物等，血肿发生率可能会更高。此种情况，应监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损伤神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预（麻醉或穿刺）时，应进行利弊权衡。 【药品名称】 通用名称：依诺肝素钠注射液 商品名称：克赛?Clexane 英文名称：Enoxaparin Sodium Injection 汉语拼音：Yinuogansuna Zhusheye 【成份】 化学名称：依诺肝素钠(低分子肝素钠) 化学结构式： 分子量：3500至5500道尔顿 辅料：注射用水 【性状】本品为无色或淡黄色的澄明液体。 【适应症】 2000 Axa IU 和4000 Axa IU注射液: ?预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成) ，特别是与骨科或普外手术有关的 血栓形成。 6000 Axa IU, 8000 Axa IU 和10000 Axa IU注射液: ? 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手 术或溶栓剂治疗的肺栓塞。 ? 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。 ? 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 ? 治疗急性ST段抬高型心肌梗死,与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联用。 【规格】（1）0.2ml :2000 AxaIU （2）0.4ml: 4000 AxaIU （3）0.6ml: 6000 AxaIU （4）0.8ml :8000 AxaIU （5）1.0ml :10000 AxaIU 【用法用量】 预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药；对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。 本品为成人用药 禁止肌内注射 每毫升注射液含10000 AxaIU，相当于100mg依诺肝素。每毫克（0.01ml）依诺肝素约等于100 AxaIU。 皮下注射技术: 根据患者体重调整依诺肝素的注射剂量，注射前需将多余量排出，而在注射之前无需排 出注射器内的气泡。 预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左、右腹壁的前外侧或 后外侧皮下组织内交替给药。 注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。 只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术： 通过静脉通路给予依诺肝素，不能与其他药物混合或同时注射。为避免依诺肝素与其他 药物混合，应在给予依诺肝素的前后，使用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗静脉通路 以清除其它药物。依诺肝素和0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液合用是安全的。 ?初始3000AxaIU的静脉给药 对于初始3000AxaIU的静脉给药，用预填充的依诺肝素，注射器内保留3000AxaIU （0.3ml），排出多余的液体。可将3000AxaIU的剂量直接注射入静脉血管内。 ?冠脉血管成形术的额外静脉负荷剂量： 如果最后一次皮下给药在囊球扩张前8小时以上，冠脉血管成形术患者需要额外的 30AxaIU/kg静脉给药。为了确保该小注射量的准确性，推荐稀释药物至300AxaIU/ml。 为了得到300AxaIU的溶液，使用6000AxaIU的预填充依诺肝素钠注射液，推荐使用50ml 输液袋[使用例如生理盐水（0.9%）或5%葡萄糖溶液]进行如下操作：低分子肝素钠与低分子肝素钙区别
依诺肝素
肝素钠市场调研报告
肝素钠注射液说明书
依诺肝素钠说明书翻译