药物性肝损伤机制_徐鑫
[8] 寇绍杰,刘树林,马玉红.美沙酮、丁丙诺啡、曲马多控释片阶梯
给药治疗阿片类物质依赖[J].河南大学学报(医学科学版),
2002,21(1):25 26.
[9] 徐国龙,谷雨,李国胜,等.中药配合美沙酮改善海洛因戒断症
状30例[J].安徽中医临床杂志,2001,13(5):325 326.
[10] 沙丽君,张志祥,程琳霞,等.中药结肠透析配合盐酸二氢埃托
啡、美沙酮治疗海洛因成瘾者75例临床观察[J].中国中西医
结合杂志,1997,17(2):76 78.
[11] 张平根,康波,钟旗.电针与美沙酮治疗海洛因戒断症状的协同
研究[J].上海针灸杂志,2004,23(2):5 6.
[12] 刘辉,陈自明,谷雨,等.针刺合美沙酮对20例海洛因戒断综合
征胃电图影响[J].安徽中医学院学报,2001,20(5):32 33. [13] Joseph H,Stancliff S,Langrod J.Methadon M aintenance Treat ment
(MMT):A Review of His torical and Clinical Issues[J].Mt Si nai J M ed,2000,67(5 6):347 364.[14] Ward J,Hall W,Mattick R P.Role of maintenance treatment in opioid
dependence[J].Lancet,1999,353(9148):221 226.
[15] Harwood H,Fountain D,Livermore G.Economic cos ts of alcohol abus e
and alcoholism[J].Recent Dev Alcohol,1998,14:307 330.
[16] Single E,Robson L,Xie X,e t al.The economic cos ts of alcohol,tobac
co and illicit drugs in Canada,1992[J].Addic tion,1998,93(7):991 1006.
[17] 余万能,胡文琳,李志恒.台湾地区药物滥用社会成本推估处报
[J].中华公共卫生杂志,1998,17(4):360 369.
[18] 张越华,钱明年,李大拔.香港特区药物滥用的经济成本[J].中
国药物依赖性杂志,2001,10(4):293 297.
[19] 秦伯益.戒毒现状纵横谈[J].中国药物依赖性杂志,1999,8(2):
81 83.
收稿日期:2007 09 18 修回日期:2007 11 21
药物性肝损伤机制
徐 鑫(综述),屈彩芹(审校)
(天津中医药大学中医药研究院,天津市中药药理学重点实验室,天津300193)
中图分类号:R575.5 文献标识码:A 文章编号:1006 2084(2008)05 0747 03
摘要:肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,是最容易遭受药物影响的脏器。由于各种药物的广泛应用,药源性肝损伤已经成为严重的健康问题,深入研究其机制,对药源性肝损伤的预防和治疗有很大的帮助。药源性肝损伤机制涉及诸多方面,文章就近些年来研究比较透彻和并得到公认的药源性肝损伤机制如钙平衡破坏和细胞膜损伤、胆汁淤积和胆小管损伤、细胞色素P450代谢激活、自身免疫反应、细胞凋亡以及线粒体损伤等六方面进行了综述。
关键词:肝毒性;胆汁淤积;细胞色素P450;自身免疫;细胞凋亡;线粒体毒性Mechanisms of Dru g induced L iver In jury XUXin,QU Cai qin.(Acade my o f Traditional Chinese Me d icine,Tianjin U nive rsity o f Traditional Chine se Me dicine,Tianjin Ke y Labo ratory o f Chinese Medic ine Pharma cology,Tianjin300193,China)
Abstract:Liver i s the major organ that is res ponsi ble for the me tabolis m and eli mination of many s ub s tances.Toxic inj ury occurs in the liver more often than that in any other organ.When drug is used widel y, drug i nduced liver inj ury has become a serious health problem in conte mporary s ociety,then research on the mechanis m of drug i nduced liver i njury is very useful in therapy and prevention of drug induced li ver inj ury.
In thi s article,the author reviewed recent advances i n mechanis m of drug induced li ver injury incl uding dis ruption of calcium homeostasis and cell me mbrane injury,canalicular and cholestatic injury,metabolic bioac tivation by c ytochrome P450enz ymes,autoimmuni ty,apoptosis and mi tochondri al i njury.
Key words:Liver toxicity;Choles tasis;Cytochro me P450;Autoi mmunity;Apoptosis;M i tochondri al toxici ty
药物性肝病是较常见的肝脏疾病,是由药物及其代谢产
物引起的肝脏损害,可以发生在健康人,也可以发生在原来就
有严重肝病的患者。随着各种新药的广泛应用以及联合用药
的增多,药物性肝损伤的发生率逐年增高。在已上市应用的
化合性或生物性药物中,有1100种以上的药物具有潜在的
肝毒性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损
伤的可能。1968~1999年间世界卫生组织的监测中心从55
个国家收集了8985份与草药不良事件相关的报告,这个数
字仅是实际上发生不良事件中的冰山一角[1]。急性药物性肝
损害占所有急性肝损害住院病例的10%,55岁以上女性为易
感人群[2]。在中国,药物性肝损伤占急性肝损害住院病例的
10%[3]。
肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,药物在此进行聚
合、氧化、还原、羟化以及去甲基化等一系列的代谢过程,从而
在全身诸个脏器发挥效应。可以想象,肝脏是最容易遭受药物影响的脏器,也可认定其为高频发生药物性损害的器官。损伤的部位不同,肝损害的表现也不相同。
药物导致的肝损伤机制还没有完全阐明,但是至少有6种基本机制参与了药物的肝毒性作用。现对药物导致的肝损伤的基本机制综述如下。
1 钙平衡破坏和细胞膜损伤
细胞的许多重要生理代谢活动都与胞内Ca2+浓度有关,胞内Ca2+的浓度和稳态对细胞的生存极为重要。细胞内离子的平衡是由许多能量消耗过程维持的,包括Ca2+ 和Mg2+ 三磷酸腺苷(adenosine triphosp hate,ATP)酶。药物可与蛋白质、核酸、脂质等大分子
物质共价结合或造成脂质过氧化,破坏细胞膜的完整性和膜的Ca2+ ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏,最终造成肝细胞死亡。研究还表明,结合到巯基上的药物代谢产物能打破Ca2+平衡,破坏细胞,引起细胞内Ca2+增加[4]。
药物造成大量Ca2+内流,能使正常的肌动蛋白纤维聚集并且扰乱ATP的产生,结果使得细胞骨架受损,导致细胞膜出现囊泡状结构。内流的Ca2+激活Ca2+依赖性磷脂酶,促进膜磷脂分解,从而促使核苷酸酶、腺苷酸环化酶、Na+ Ca2+ ATP酶降解;同时激活钙依赖核苷酸内切酶,引起DNA 水解,阻断胞内依靠转录而进行的潜在修复过程[5]。这些因素都可加重肝细胞损伤,产生恶性循环。
如四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl
4
)就可以直接损伤肝细胞膜,使Ca2+跨膜内流增加,大量Ca2+涌入细胞并主要聚集在线粒体内,由于线粒体膜电势丧失,呼吸链功能障碍,电子传递链电子外漏增加,促进了氧自由基的产生,导致线粒体
及肝细胞的脂质过氧化损伤。扑热息痛及其代谢产物可使胞质中Ca2+升高同时引起胞质膜损伤和线粒体钙丢失,带烷基的肝细胞毒素可影响Ca2+的摄取,造成Ca2+内环境失调[6]。
2 胆汁淤积和胆小管损伤
胆汁合成和分泌是一个复杂的过程,胆汁主要成分的分泌牵涉到一系列的ATP 依赖性输出泵,例如小管中的胆盐转运体能够运送胆盐,其他转运体能够把其他的胆汁成分由肝细胞质运送到小管管腔。近年研究发现,药物影响胆汁分泌主要在以下环节:胞膜运载胆盐的受体、细胞膜的流动性、Na+ K+ ATP酶活性、离子交换、细胞骨架和细胞质膜的完整性改变等。此外,蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用,使胆汁酸合成过程中的羟化作用发生障碍,从而引起毛细胆管的胆汁淤积。
一些药物与这些小管转运体分子结合导致小管系统管腔内的胆汁形成或流动障碍[7]。继发的损伤能够引起胆盐的去垢作用,这种作用能够在胆汁淤积区域损伤细胞膜,并且损伤胆上皮细胞或肝细胞。导致胆汁淤积的另一个机制涉及到位于胆小管周围的肌动蛋白纤维的断裂阻止了正常的搏动收缩,和肌动蛋白纤维结合的药物能产生这种类型的损伤,导致胆汁不能正常通过小管系统流入胆管。雌激素和避孕药物则可改变肝细胞内胆固醇的代谢而造成胆汁淤积。对某些药物性肝病患者进行肝活检发现,其肝细胞内有一种促胆汁淤积因子的淋巴因子,提示免疫因素可能在药源性胆汁淤积的发病中起主要作用。
药物性胆汁淤积的发生率较高,引起胆汁淤积的常见药物有蛋白合成激素、雌激素、氯丙嗪、红霉素、环孢霉素以及完全性肠道外营养等。氯丙嗪所引起的胆汁淤积主要是氢氧化中间代谢产物造成肝细胞膜的Na+ K+ ATP酶的活性受损,以及毛细胆管周围的肌动蛋白纤维受损引起胆汁酸排泄受到抑制的结果。红霉素则主要通过抑制肝细胞膜的Na+ K+ ATP酶活性和毛细胆管膜的Mg2+ ATP酶活性引起胆汁淤积[8]。
3 经细胞色素P450酶(cytochrome P450,CY P450)代谢激活
药物性肝损伤的发生与肝组织内CYP450的活性水平有密切关系。CYP450由结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶组成,是参与药物 相代谢的主要酶系[9]。从细胞和生化水平分析,与CYP450催化活性相关毒性的产生机制主要有3个方面:
第一,正常情况下经过CYP450催化后失活的那些药物,由于种种原因导致CYP450活性降低或消失,药物本身含有的及其经过C YP450代谢产生的亲电子基、自由基和氧基等有害活性物质,通过与谷胱甘肽结合而解毒,并不产生肝损伤。如多种原因可导致这些有毒活性物质的产生超过了肝内代偿水平,在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对CYP450的抑制是产生这类中毒的最常见因素。
第二,CYP450激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢物,这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性。例如,当服用大剂量扑热息痛时,葡萄糖醛酸化及硫酸盐化清除能力达到饱和,大部分药物直接经C YP450作用形成N 乙酰 P 苯醌亚胺,可使肝内谷胱甘肽耗竭,N 乙酰 P 苯醌亚胺与肝细胞的大分子结合,造成肝细胞坏死。亲电子物质不仅可与内质网膜上的巯基结合,打破Ca2+平衡,能破坏细胞,引起细胞内Ca2+增加,最终导致细胞死亡,并且可与DNA分子共价结合,导致DNA损伤,激活癌基因,可导致细胞的癌变。自由基是药物经CYP450氧化还原所形成的不成对电子代谢物,这种代谢产物主要影响肝细胞内的膜系统,可以使肝细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化,改变膜的流动性与通透性,使膜的Ca2+ ATP酶失活,胞质内Ca2+浓度增高,破坏细胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能基因受损,核酸转化和突变,使肝细胞死亡[4,10]。某些药物在氧化还原循环中形成的氧自由基也具有肝毒性。毒性代谢产物损伤线粒体蛋白,则抑制脂肪酸氧化和合成,引起肝细胞脂肪变性[11]。典型的例子是CCl4,普遍认为CCl4的毒性代谢产物是导致肝损伤的重要原因。CCl
4
代谢时CYP把一个电子转移给CCl
4
从而形成具有高反应性的自由基CCl3+。在缺氧条件下,CCl3+能引起多不饱和脂肪酸过氧化及肝细胞膜破裂。另外,CCl4与氧反应可生成其他氧自由基,如CCl3+ O。这些氧化物通过无效循环
可导致永久性肝损伤。尽管氧在一定程度上增加了CCl
4
毒
性,但在临床上仍可减轻CCl
4
引起的肝损伤。另外,也有学者认为CCl4进入肝细胞后,在CYP450的作用下,产生氯甲基自由基( ClCH3),该自由基对肝细胞产生直接攻击,从而影响线粒体结构和功能,使酶蛋白合成减少,因而影响肝脏代谢功能和能量生成,致使肝细胞变性坏死。
第三,产生了CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA 组成的复合物的抗体,引起自身免疫性肝损伤。
此外,有的代谢物产物也可与大分子结合而导致肝损害,如抗结核药物异烟肼在肝内经乙酰化而分解为异烟酸和乙酰肼,后者与肝细胞的大分子发生共价结合而造成肝脏损害。利福平作为CYP450的诱导剂,与异烟肼联用时,可以增加异烟肼的毒性代谢产物,从而加重异烟肼的肝损伤。
4 自身免疫激活
多数药物相对分子质量较小,一般只具有反应性而尚无抗原性,很少直接激发机体的免疫应答,但在某些特异质个体,这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原;部分药物也可在CYP450系统等药酶系统的作用下,发生生物转化或生成某些代谢产物,继之与一些载体蛋白或核酸结合,形成新抗原,诱发免疫应答,导致肝脏损害。
免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体激发体液免疫,也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫,或者同时激发两条途径共同作用,导致肝脏损伤。炎性细胞的增加可使肝损伤明显加剧,例如中性粒细胞和窦状上皮细胞,特别是枯否细胞[12]。
双醋酚汀引起狼疮样肝炎时,大量免疫复合物沉着可能造成重型肝炎。近来研究表明,某些药物性肝病患者的外周血中可检测到多种自身抗体,某些药物的抗体可成为人体的自身抗体,例如替尼酸性肝炎有抗CYP2C9的肝肾微粒体抗体,双肼苯达嗪性肝炎有抗CYP1A2的肝微粒体抗体,氟烷性重型肝炎有CYP2E1及其他各种抗微粒体蛋白的自身抗体。至于这些自身抗体与肝细胞损伤间的关系,目前尚不十分清楚。另外,药物性肝病患者外周血中的T细胞亚型也有明显的变化。
5 细胞凋亡激活
细胞凋亡是细胞死亡的一种形式,以有机体核裂解和细胞的破裂为特征[13]。在细胞凋亡过程中,完整的细胞器和细胞膜分裂成小的膜结合的小体。细胞DNA在核酸内切酶的作用下分裂成120~180个碱基对的片段。
传统理论认为,肝细胞凋亡通过死亡受体(脂肪酸合成酶Fas和肿瘤坏死因子受体1)和死亡配位体(Fas 配位体,肿瘤坏死因子)之间的相互作用使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8激活或造成线粒体内膜的损伤而释放细胞色素C,细胞色素C 可与凋亡酶激活因子1结合并激活,继而使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9激活,被激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9能激活其他的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3等,从而诱导细胞凋亡。
当然,这些路径不是完全孤立的,像称为Bid的蛋白质可被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8活化,引起线粒体释放细胞色素C。一定的化学药物能够通过直接激活促细胞凋亡途径触发肝细胞凋亡,或者是通过免疫介导等其他上面所讨论的途径诱导肿瘤坏死因子 释放或激活Fas途径而激发细胞凋亡。损伤线粒体的化学药物也能够通过细胞色素C的释放激发细胞凋亡。胆汁淤积也能够通过促细胞凋亡的胆汁酸如甘氨鹅去氧胆酸的活动激发细胞凋亡[14]。Fas缺乏但肿瘤坏死因子受体1不缺乏的小鼠肝细胞对甘氨鹅去氧胆酸介导的细胞凋亡有抵抗力,Fas 配体缺乏的小鼠也对甘氨鹅去氧胆酸诱导的细胞凋亡具有敏感性[15]。同样,Fas 缺乏小鼠胆道结扎后,与正常的小鼠相比,细胞凋亡减少,半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8激活减少并且肝损伤减少,因此,疏水胆汁酸看起来是通过非Fas受体机制起作用。有人提出一种机制,涉及疏水胆汁酸诱导、微管依赖、含Fas的细胞质小囊泡向细胞膜运输增加,在细胞膜上发生自发齐聚,死亡结构域被激活[16]。这种毒物诱导的死亡受体的运输类型代表了肝细胞损伤的一种新形式。其他的途径可能包括通过蛋白激酶C激活和线粒体损伤触发细胞凋亡。除此之外,经CYP450系统生物活化后产生的活化分子能够引起氧化应激,这种氧化应激作为一种刺激能诱导Fas配位体合成并增加肝细胞凋亡的敏感性。
6 线粒体损伤
线粒体是细胞内重要细胞器,参与细胞内三羧酸循环、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等多项重要的生理和生化过程。线粒体膜具有多种离子通道来介导离子转运,离子通道的调节可能影响线粒体甚至细胞的功能。随着线粒体上述功能的逐步阐明,发现多种药物的作用靶点位于线粒体膜或线粒体内酶复合物,其药理作用主要通过调节线粒体呼吸链功能、代谢酶活性、膜通透性来实现[17]。药物能损伤线粒体结构、酶或DNA合成,能够破坏 脂质氧化和肝细胞氧化能量的产生[14,18]。长期阻断 氧化导致肝细胞小泡脂肪变性,轻、重度损伤均可引起小泡脂肪变性,重症亦可导致肝衰竭和死亡。此型损伤可由多种药物引起,阿司匹林、丙戊酸、四环素类等可能抑制 氧化,胆汁酸、胺碘酮则单独或同时破坏氧化磷酸化消耗肝细胞能量,一些抗病毒的脱氧核苷类似物(如放射性同位素化合物)能通过抑制DNA多聚酶破坏线粒体DNA合成,导致线粒体DNA和线粒体的消耗而使肝细胞死亡。
近年来研究表明,线粒体是介导细胞凋亡的重要细胞器,线粒体中的一系列代谢过程与细胞凋亡密切相关,如呼吸链中活性氧簇的过度生成、线粒体膜通透性转运孔异常开放、凋亡诱导因子与线粒体细胞色素C释放等[17]。
7 其 他
除了肝细胞,肝脏中的其他细胞也可成为药物的作用靶。如枯否细胞,一旦激活后便加重肝脏损伤;星状细胞、巨噬细胞等也能放大药物的肝毒性作用,并导致纤维化反应和肉芽肿形成;化疗药物能够损伤静脉窦的内皮细胞,引起静脉闭塞;激素治疗可诱导肝细胞去分化,导致腺瘤甚至癌肿形成[19,20]。
综上所述,药物造成的肝损伤发病机制涉及细胞器损伤、细胞凋亡、细胞坏死、离子平衡破坏及一系列免疫反应激活过程,各种机制之间不是独立存在的,相互之间有着密切的联系。其中仍有许多不明之处,阐明遗传多态性与药物代谢过程之间的关系并建立检测基因变异的手段,对认识药物性肝损害具有非常重要的意义,仍需借助多学科对药物性肝损伤发病机制进行更深入的研究。
参考文献:
[1] Farah MH,Edwards R,Lindqui st M,et al.International moni toring of
adverse health effec ts associated with herbal medicines[J].Pharm Drug
Safety,2000,9(2):105 112.
[2] Larrey D.Epide miology and individual susceptibility to adverse drug re
ac tions affecting the liver[J].Se min Li ver Dis,2002,22(2):145 155.
[3] 厉有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J].中华肝脏病
杂志,2004,12(7):445.
[4] Dickson RC,Bronk SF,Gores GJ.Gl ycine cytoprotecti on during le thal
hepatocellul ar inj ury from adenosine triphosphate depletion[J].Gastro
enterology,1992,102(6):2098 2107.
[5] Date M,Matsuzaki K,Matsus hita M,et al.Differential regulation of ac
ti vi n A for hepatocyte gro wth and fibronecti n synthesi s i n rat li ver injury
[J].J Hepatol,2000,32(2):251 260.
[6] 方新华,杨东亮.细胞色素P450与药物所致肝损伤[J].肝脏,
2001,6(1):43 46.
[7] Trauner M,Meier PJ,Boyer J L.Molecular pathogenesis of cholestasis
[J].N Eng J Med,1998,339(17):1217 1227.
[8] 白文林,张玲霞.药物性胆肝淤积[J].肝脏,2001,6(1):47 48.
[9] 马小超,屠曾宏.细胞色素P450在药源性肝损伤中的作用[J].
世界华人消化杂志,2003,11(3):338 341.
[10] Kaplowi tz N.Bi oche mical and cellul ar mechanis ms of toxic liver injury
[J].Semi n Liver Dis,2002,22(2):137 144.
[11] Farrel GC.Drugs and steatohepatitis[J].Semi n Liver Dis,2002,22
(2):185 194.
[12] Jaeschke H.Reactive oxygen and mechanis ms of inflammatory liver in
jury[J].J Gastroenterol Hepatol,2000,15(7):718 724.
[13] Rus t C,Gores GJ.Apoptosis and li ver di sease[J].Am J Med,2000,
108(7):567 574.
[14] Bis sel DM,Gores GJ,Laskin DL,e t al.Drug i nduced li ver injury:
mechanis ms and test s ys te ms[J].Hepatol,2001,33(4):1009 1013. [15] Faubi on WA,Guicciardi ME,M i yoshi H,e t al.Toxic bile salts induce
rodent hepatoc yte apoptosis vi a direc t acti vation of Fas[J].Cli n Inves t,
1999,103(1):137 145.
[16] Soderman T,Bronk SF,Roberts PJ,et al.Bile salts mediate hepatocyte
apoptosis by increasing cell surface traffic king of Fas[J].Am J Phys iol
Gas trointes t Li ver Physiol,2000,278(6):992 999.
[17] 龙建纲,汪振诚,王学敏.线粒体:新的细胞内药物作用靶点
[J].中国药理学通报,2003,19(8):859 863.
[18] Pessayre D,Mansouri A,Haouzi D,et al.Hepatotoxicity due to mito
chondrial dys function[J].Cell Biol Toxic ol,1999,15(6):367 373. [19] Jons son J R,Edwards Smith CJ,Catani a SC,et al.Expres sion of cyto
kines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes
[J].J Hepatol,2000,32(3):392 398.
[20] DeLeve LD,Shul man HM,McDonald GB.Toxic inj ury to hepatic s inu
soids sinusoidal obs truc tion s yndrome(veno occlus ive di seas e)[J].Se
mi n Liver Di s,2002,22(1):27 42.
收稿日期:2007 06 06 修回日期:2007 12 07
2015药物性肝损伤诊治指南
2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断，应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B） 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B） 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B） 4.在??免疫性肝炎（AIH）基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时?肝组织学检查加以鉴别。（2C） 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B） DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之?）：（1）?清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） 8.对成?药物性ALF和SALF早期，建议尽早选?N-?酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程?少3 d。（1A） 对于?童药物性ALF/SALF，暂不推荐应?NAC。（2B）
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
. 引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？ 如果以谷丙转氨酶升高胆汁淤积型和混合型。临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、升ALT/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，（ALT）和或谷氨酰转）和/高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP倍正常上限时， 为胆汁淤积型。升高幅度超过2GGT）明显升高为主要表现，AKP肽酶（. GGT升高的表现，为混合型升高的表现，也有AKP或有些患者，既有ALT哪些指标异常预示严重的肝损伤？等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。 ALP/GGTALT/AST、此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显通常意味着肝脏的损伤更严重，凝血酶原时间明显延长，升高、白蛋白明显降低、肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转 氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可在药物此时的转氨酶下降并不是好事情。出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，2倍正常上限，同时总胆红素水平超过水平超过3性肝损伤的患者中，如果ALT。10%倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可 高达 言前 据世界卫生组织统计，由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。以 上的急性肝功能衰竭是由位。在美国，50%药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5。此外， 有研究发现，氨药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应基转移酶升高的成人中有10%-50% 该重视药物所引起 的肝损害。定义及流行病学引起肝由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过 敏反应从而对肝脏造成损害，的发生大多数DILI组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。人同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，是由于特异质 或意外反应所致。具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的然而，们传统上认为特异质反应呈剂 量非依赖性。对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其诸多药物已被证明有剂量依 赖组分,因所包含的患者人数, 在大多数临床药物试验中，发生率在1/10000 - 1/ 100000范 围内，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数10000最多不超过 的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究DILI药物而言，使用者用药后发生大部 分在既往报道的许多研究中，受到研究方法的局限性。药物与肝损伤的关系尚不确定。而流行病 的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。药品不良反应 少报漏报情况人所共且许多研究有偏倚，且，许多研究来自于三级转诊中心，真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为也不例外。因此，我们对知，当然DILIDlLI. .
药物性肝损伤的机制
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450 药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450 氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2 CYP2E和CYP3A4 的作用下，转化为毒性产物NAPQ1在服用治疗剂量时，NAPQ在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH NAPQ便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3- 甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4- 环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂
2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点 导读：药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。 一、DILI的诊断策略 1. 临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法 初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。 ? RUCAM量表 RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI 病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。 应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准： （1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有
2015年版《药物性肝损伤诊治指南》
药物性肝损伤诊治指南 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月 一、背景 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。 美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（https://www.360docs.net/doc/d811057167.html,）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（https://www.360docs.net/doc/d811057167.html,）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。 近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。 本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。 在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。 表1 GRADE系统推荐强度等级 推荐强度具体描述 强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
脂肪肝指南解读
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南诊断标准解读 上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心范建高 随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害了人民健康。为了进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，2006年2月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。本文针对该指南中的诊断标准进行了详细解读。 一、概论 1、非酒精性脂肪性肝病的命名和定义 2002年，美国肝病学会召开了脂肪性肝病的命名研讨会，根据组织学命名，将脂肪性肝病分为脂肪肝（肝细胞脂肪变性程度分为轻、中、重度）和脂肪性肝炎，后者根据坏死炎症活动度分为三级，根据肝纤维化程度分为四期；根据临床病因命名，将其分为酒精性和非酒精性脂肪肝，后者又包括胰岛素抵抗、药物、脂质紊乱、毒物中毒、减重（快速减重/消瘦）以及原因不明的隐源性脂肪肝。因此，广义的非酒精性脂肪性肝病既有原发的，也有继发的。原发性多为胰岛素抵抗、多源性代谢紊乱和代谢综合征所导致的脂肪肝，继发性多为营养不良、药物和遗传相关的代谢性疾病所引起的脂肪肝。 目前，非酒精性脂肪性肝病定义为除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH相关肝硬化。NAFLD为获得性代谢应激性肝脏损伤，系肥胖及其相关代谢综合征累及肝脏的常见病理表现，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病密切相关。 从疾病谱发展来看，临床上最为广泛的NAFLD，即单纯性脂肪肝，部分会发生脂肪性肝炎，进而通过
药物性肝损伤诊治指南
2015 最新「药物性肝损伤诊治指南」要点总结 2015-11-06 15:18 来源：丁香园作者：galaxy-sk 字体大小 - | + 「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在 2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 指南提出，将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 近年提出的「两阶段模型」备受重视，阶段I 是DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段II 是肝损伤的「进展或消退阶段」，与RTR 的「缺乏」或「充分」相对应。
ACG+特异质性药物性肝损伤临床诊治指南解读
ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ａｕｇ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．８ ·药物性肝损伤专题讨论· ＡＣＧ特异质性药物性肝损伤 临床诊治指南解读 于乐成 陈成伟 作者单位： ２１０００２ 南京解放军第八一医院全军肝病中心（于乐成）；上海南京军区肝病临床研究中心（陈成伟） 药物诱导性肝损伤（ ＤＩＬＩ）已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题，是药物不能获准上市、添加黑框警示或撤市的首要原因。目前已发现约１０００种药物可引起ＤＩＬＩ，其中在美国ＬｉｖｅｒＴｏｘ网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｖｅｒｔｏｘ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）上收录的肝损伤相关药物有近７００种，在中国ＨｅｐａＴｏｘ网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｅｐａｔｏｘ．ｏｒｇ／）上收录的肝损伤相关药物已有４００余种。在美国，ＤＩＬＩ导致的急性肝功能衰竭（ＡＬＦ）超过其他病因的总和。目前临床医师对ＤＩＬＩ的相关概念、诊断策略、治疗原则和治疗手段等的理解及把握均较困惑。今年６月，美国胃肠病学会（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＡＣＧ）在美国胃肠病学杂志（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１４）上发布了《ＡＣＧ临床指南：特异质性药物诱导性肝损伤（ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃＤＩＬＩ，ＩＤＩＬＩ） 的诊断和处理》（以下简称《指南》）。该指南基于不同质量的循证证据， 并结合相关专家的诊治经验和观点，提出了１３条诊治建议［１］ 。本文对相关内容作 一解读，供读者参考。 一、关于指南建议的强度和相关证据的质量针对ＤＩＬＩ的诊断策略、 因果关系评估及治疗措施，指南共提出１３条建议。建议的强度分为“强”和“有条件”，证据的质量分为“高”、“中”、“低”和“很低”。大部分建议的强度为“强”，而证据质量均为“低”或“很低”，这正说明关于ＤＩＬＩ的合理诊治亟需开展更多、更深入、更有说服力的研究。 建议１、对疑似肝细胞型或混合型ＤＩＬＩ患者：（１）应采用标准血清学方法，并检测ＨＣＶＲＮＡ，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强／很低）；（２）不建议常规检测抗-ＨＥＶ-ＩｇＭ，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高 度可疑的临床线索时，应考虑检测（强／很低）；（３）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性巨细胞病毒、ＥＢ病毒及单纯疱疹病毒感染（强／很低）；（４）若有相关临床表现，应排除Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ病和Ｂｕｄｄ-Ｃｈｉａｒｉ综合征（ 强／低）。建议２、对疑似胆汁淤积型ＤＩＬＩ患者：（１）所有病例均应进行Ｂ超／ＣＴ等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强／低）；（２）腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）的血清学检测（强／低）；（３）内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ） 或胰胆管恶性肿瘤者（强／很低）。建议３、关于肝活检的时机：（１）怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（ 强／低），应考虑肝活检；（２）停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强／很低），或肝细胞损伤型ＤＩＬＩ患者在发病后３０～６０天ＡＬＴ下降仍未超过峰值的５０％、胆汁淤积型ＤＩＬＩ患者在发病后第１８０天ＡＬＰ下降仍未超过峰值的５０％（ 强／很低），或可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强／很低），或持续生化异常超过１８０天、需要评估是否存在慢性肝病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＬＤ）及慢性ＤＩＬＩ时（条件性／很低），可考虑肝活检。 建议４、除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时氨基转移酶显著升高者（如＞５ＵＬＮ，符合Ｈｙ’ｓ法则或有黄疸） （强／低）。建议５、对疑似ＤＩＬＩ患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强／低）。 建议６、对ＩＤＩＬＩ，无论是否伴急性肝衰竭（ａｃｕｔｅ · ０７５·
药物性肝损伤药物种类、发病机制、治疗
药物性肝损伤 一、常见肝损伤药物： 1)中药复方制剂：常中草药（何首乌、大黄、雷公藤） 关节炎：追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、 皮肤病：克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散 补肾：肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸 心脑血管：保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再造丸、再造丸、天麻丸、 肝病：乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、 脱发白发：滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、 人参首乌胶囊、 失眠：精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、 补气血：生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、 2)心脑血管：降压药---硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片 调脂药----辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀 抗血栓----- 阿司匹林肠溶片 3)结核：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异 烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素 4)肿瘤：阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等 5)内分泌： 1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮 2、调脂药：阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特 3、磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪 4、促胰岛素分泌药：瑞格列奈、那格列奈 5、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇 5、甲亢用药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑 6)抗精神病：氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利 7)免疫抑制剂：环磷酰胺、羟氯喹 8)解热镇痛剂：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬 9)抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠 10)抗生素：大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素； 11)抗真菌：氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑： 二、药物性肝损伤的发生机制 药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)
药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年） 一、概述 （一）定义 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。 引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。常见药物见表1。 表1 引起药物性肝损伤的常见药物
（二）流行病学
DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。我国近期一项多中心大型回顾性研究报告，普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家。我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 （三）分类 1．DILI按病程可分为急性和慢性。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI 发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。 2．DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清[ALT实测值/ALT的正常值上限（ULN）]/（ALP实测值/ALP的ULN）。 （1）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化特征为ALT≥3倍ULN且R值≥5，临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药1~2个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%，组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。APAP和异烟肼为代表性药物。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制 药物性肝损伤是如何分型的？ 临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，ALT升高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，为混合型. 哪些指标异常预示严重的肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然DILI也不例外。因此，我们对DlLI真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为
好医生--药物性肝损伤题库及答案
好医生药物性肝损伤(1) 1.药物性肝损伤哪一年中华肝病学会制定相关指南，统一命名？ D A:2012年 B:2013年 C:2014年 D:2015年 E:2016年 2.全球有多少种上市药物具有潜在肝毒性？ B A:1000多种 B:1100多种 C:1200多种 D:1300多种 E:1400多种 3.我国引起肝损伤的药物比例最大的是A A:中药 B:抗生素 C:抗肿瘤药 D:激素 E:抗结核药 4.我国抗生素引起的肝损伤比例是B A:0.23 B:0.176 C:0.14 D:0.1 E:0.087 5.引起DILI的常见药物有E A:氟氯唑西林 B:阿托伐他汀 C:双硫仑 D:双氯芬酸 E:以上都是 6.严重肝损伤的非遗传因素不包括E A:年龄 B:妊娠 C:慢性乙肝 D:丙肝 E:肺炎 药物性肝损伤(2)
1.RUCAM 因果关系评分量表于哪一年发布, RUCAM评分量表是设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI 诊断工具 D A:1990年 B:1991年 C:1992年 D:1993年 E:1994年 2.药物性肝损伤按严重程度分为几级？D A:3 B:4 C:5 D:6 E:7 3.ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5属于哪级肝损伤？ C A:轻度肝损伤 B:中度肝损伤 C:重度肝损伤 D:致命 E:无损伤 4. VBDS代表什么？A A:胆管消失综合征 B:肝小静脉闭塞症 C:结节性再生性增生 D:肝窦阻塞综合征 E:胆汁淤积性肝炎 5.DILI肝组织病理学包括 E A:肝脏炎症 B:胆汁淤积 C:脂肪变性 D:血管病变 E:以上都是 6.固有型DILI的特征包括A A:潜伏期短 B:不可预测 C:个体差异明显 D:与药物剂量密切相关 E:以上都是 药物性肝损伤诊治（三）考试
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗 肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。以前认为药物性肝损害的发病率大约为每10万用药者中有l～lO人发病。但法国学者Sgro等经对81 301人研究三年认为，每1O万用药者中大约有11～15人发病。 1 药物性肝损伤的发病机制 根据Zimmerman对机制的分析，药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。 1．1 固有毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。 1．1．1 直接毒性作用某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。 1．1．2 间接毒性作用某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。 药物固有毒性引起肝损害的特点： 1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害； 2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现； 3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。 1．2 特异体质有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 1．2．1 免疫因素有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。 1．2．2 代谢因素多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。 特异体质者药物性肝损害特点： 1不可预测性; 2仅发生在某些人或人群(特异体质) ,或有家族集聚现象; 3与用药剂量和疗程无关; 4在实验动物模型上常无法复制; 5具有免疫异常的指征; 6可有肝外组织器官损害的表现。
【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南(实践版)
【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版） 在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），亦称药物性肝病，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一。临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者危及生命。目前明确引起DILI的药物超过1 000种，DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万[1,2]。国内尚未有全国性的流行病学调查[3,4]。根据我国一项多中心大型回顾性研究报告，我国普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家的报告[5]。我国急性DILI 的诊断病例逐年上升，传统中草药和膳食添加以及抗结核药是我国DILI 的主要原因[5,6]。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 一、定义与分类 （一）定义 DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。 引起DILI的常见药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等是引
起DILI的常见药物。对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7,8]。我国报道较多的引起DILI的中药有：何首乌，含吡咯双烷生物碱的植物土三七等[9,10,11]，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂[12]。导致妊娠期DILI常见的药物有：甲基多巴、肼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物等[13]。 （二）分类 1．按病程分类： 可分为急性和慢性[14]。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI发生6个月后，肝功能仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。 2．按受损靶细胞分类： 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型及肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清[丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT 正常值上限（ULN）]/[碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP ULN][6,15]。（1）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化学特征为ALT≥3倍ULN 且R值≥5；临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药1~2个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%；组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。对乙酰氨基酚和异烟肼为病因代表性药物。
药物性肝损伤机制_徐鑫
[8] 寇绍杰,刘树林,马玉红.美沙酮、丁丙诺啡、曲马多控释片阶梯 给药治疗阿片类物质依赖[J].河南大学学报(医学科学版), 2002,21(1):25 26. [9] 徐国龙,谷雨,李国胜,等.中药配合美沙酮改善海洛因戒断症 状30例[J].安徽中医临床杂志,2001,13(5):325 326. [10] 沙丽君,张志祥,程琳霞,等.中药结肠透析配合盐酸二氢埃托 啡、美沙酮治疗海洛因成瘾者75例临床观察[J].中国中西医 结合杂志,1997,17(2):76 78. [11] 张平根,康波,钟旗.电针与美沙酮治疗海洛因戒断症状的协同 研究[J].上海针灸杂志,2004,23(2):5 6. [12] 刘辉,陈自明,谷雨,等.针刺合美沙酮对20例海洛因戒断综合 征胃电图影响[J].安徽中医学院学报,2001,20(5):32 33. [13] Joseph H,Stancliff S,Langrod J.Methadon M aintenance Treat ment (MMT):A Review of His torical and Clinical Issues[J].Mt Si nai J M ed,2000,67(5 6):347 364.[14] Ward J,Hall W,Mattick R P.Role of maintenance treatment in opioid dependence[J].Lancet,1999,353(9148):221 226. [15] Harwood H,Fountain D,Livermore G.Economic cos ts of alcohol abus e and alcoholism[J].Recent Dev Alcohol,1998,14:307 330. [16] Single E,Robson L,Xie X,e t al.The economic cos ts of alcohol,tobac co and illicit drugs in Canada,1992[J].Addic tion,1998,93(7):991 1006. [17] 余万能,胡文琳,李志恒.台湾地区药物滥用社会成本推估处报 [J].中华公共卫生杂志,1998,17(4):360 369. [18] 张越华,钱明年,李大拔.香港特区药物滥用的经济成本[J].中 国药物依赖性杂志,2001,10(4):293 297. [19] 秦伯益.戒毒现状纵横谈[J].中国药物依赖性杂志,1999,8(2): 81 83. 收稿日期:2007 09 18 修回日期:2007 11 21 药物性肝损伤机制 徐 鑫(综述),屈彩芹(审校) (天津中医药大学中医药研究院,天津市中药药理学重点实验室,天津300193) 中图分类号:R575.5 文献标识码:A 文章编号:1006 2084(2008)05 0747 03 摘要:肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,是最容易遭受药物影响的脏器。由于各种药物的广泛应用,药源性肝损伤已经成为严重的健康问题,深入研究其机制,对药源性肝损伤的预防和治疗有很大的帮助。药源性肝损伤机制涉及诸多方面,文章就近些年来研究比较透彻和并得到公认的药源性肝损伤机制如钙平衡破坏和细胞膜损伤、胆汁淤积和胆小管损伤、细胞色素P450代谢激活、自身免疫反应、细胞凋亡以及线粒体损伤等六方面进行了综述。 关键词:肝毒性;胆汁淤积;细胞色素P450;自身免疫;细胞凋亡;线粒体毒性Mechanisms of Dru g induced L iver In jury XUXin,QU Cai qin.(Acade my o f Traditional Chinese Me d icine,Tianjin U nive rsity o f Traditional Chine se Me dicine,Tianjin Ke y Labo ratory o f Chinese Medic ine Pharma cology,Tianjin300193,China) Abstract:Liver i s the major organ that is res ponsi ble for the me tabolis m and eli mination of many s ub s tances.Toxic inj ury occurs in the liver more often than that in any other organ.When drug is used widel y, drug i nduced liver inj ury has become a serious health problem in conte mporary s ociety,then research on the mechanis m of drug i nduced liver i njury is very useful in therapy and prevention of drug induced li ver inj ury. In thi s article,the author reviewed recent advances i n mechanis m of drug induced li ver injury incl uding dis ruption of calcium homeostasis and cell me mbrane injury,canalicular and cholestatic injury,metabolic bioac tivation by c ytochrome P450enz ymes,autoimmuni ty,apoptosis and mi tochondri al i njury. Key words:Liver toxicity;Choles tasis;Cytochro me P450;Autoi mmunity;Apoptosis;M i tochondri al toxici ty 药物性肝病是较常见的肝脏疾病,是由药物及其代谢产 物引起的肝脏损害,可以发生在健康人,也可以发生在原来就 有严重肝病的患者。随着各种新药的广泛应用以及联合用药 的增多,药物性肝损伤的发生率逐年增高。在已上市应用的 化合性或生物性药物中,有1100种以上的药物具有潜在的 肝毒性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损 伤的可能。1968~1999年间世界卫生组织的监测中心从55 个国家收集了8985份与草药不良事件相关的报告,这个数 字仅是实际上发生不良事件中的冰山一角[1]。急性药物性肝 损害占所有急性肝损害住院病例的10%,55岁以上女性为易 感人群[2]。在中国,药物性肝损伤占急性肝损害住院病例的 10%[3]。 肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,药物在此进行聚 合、氧化、还原、羟化以及去甲基化等一系列的代谢过程,从而 在全身诸个脏器发挥效应。可以想象,肝脏是最容易遭受药物影响的脏器,也可认定其为高频发生药物性损害的器官。损伤的部位不同,肝损害的表现也不相同。 药物导致的肝损伤机制还没有完全阐明,但是至少有6种基本机制参与了药物的肝毒性作用。现对药物导致的肝损伤的基本机制综述如下。 1 钙平衡破坏和细胞膜损伤 细胞的许多重要生理代谢活动都与胞内Ca2+浓度有关,胞内Ca2+的浓度和稳态对细胞的生存极为重要。细胞内离子的平衡是由许多能量消耗过程维持的,包括Ca2+ 和Mg2+ 三磷酸腺苷(adenosine triphosp hate,ATP)酶。药物可与蛋白质、核酸、脂质等大分子 物质共价结合或造成脂质过氧化,破坏细胞膜的完整性和膜的Ca2+ ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏,最终造成肝细胞死亡。研究还表明,结合到巯基上的药物代谢产物能打破Ca2+平衡,破坏细胞,引起细胞内Ca2+增加[4]。 药物造成大量Ca2+内流,能使正常的肌动蛋白纤维聚集并且扰乱ATP的产生,结果使得细胞骨架受损,导致细胞膜出现囊泡状结构。内流的Ca2+激活Ca2+依赖性磷脂酶,促进膜磷脂分解,从而促使核苷酸酶、腺苷酸环化酶、Na+ Ca2+ ATP酶降解;同时激活钙依赖核苷酸内切酶,引起DNA 水解,阻断胞内依靠转录而进行的潜在修复过程[5]。这些因素都可加重肝细胞损伤,产生恶性循环。 如四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl 4 )就可以直接损伤肝细胞膜,使Ca2+跨膜内流增加,大量Ca2+涌入细胞并主要聚集在线粒体内,由于线粒体膜电势丧失,呼吸链功能障碍,电子传递链电子外漏增加,促进了氧自由基的产生,导致线粒体