缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗部分
美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗的循证指南
——缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗部分
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自从２００１年第６届美国胸科医师学会（ＡＣＣＰ）抗栓治疗共识会议以来，有关血栓栓塞性疾病治疗的临床试验又提供了大量新的重要资料，制定指南的技术也有了重大进展。许多新的抗栓药物已经获准在临床应用。另外，其他一些新的抗凝药物也已经在３期临床研究中得到评估。对此，ＡＣＣＰ在２００４年发布了最新“第７届ＡＣＣＰ抗栓和溶栓治疗会议：循证指南”。该指南以循证方法为基础提出各种建议。
该指南根据两方面情况来确定建议的级别。其一是治疗益处与危险、负担和费用的权衡结果：如果益处超过危险、负担和费用，则专家建议临床医师给病人使用这种治疗。并依据权衡结果的肯定程度来决定建议的强度。如果非常肯定，则建议级别为１级；如果不太肯定，则建议级别为较弱的２级。
其二是证据的方法学质量：如果根据的是结果一致无偏倚的随机临床试验（ＲＣＴ），则建议级别为Ａ级；如果根据的是结果不一致或有重大方法学缺点的ＲＣＴ，则建议级别为Ｂ级；如果根据的是观察性研究或对随机临床试验相似人群试验结果的推导，则建议级别为Ｃ级（表１）。另外，指南中的用词反映了建议的强度。对于１级建议，使用的词汇是“建议……”；对于２级建议，使用的词汇是“提议……”。
本指南分２４个专题全文刊登在２００４年９月出版的Ｃｈｅｓｔ（２００４，１２６∶１６３Ｓ－６９６Ｓ）上。本报将分次刊出该指南的部分内容。本期刊出缺血性卒中抗栓和溶栓治疗部分。
缺血性卒中是一种有多方面原因和复杂临床表现的综合征。特殊卒中发病机制和临床特征可指导采用最佳抗栓疗法进行卒中的治疗和预防。给大脑供血的大小动脉的粥样硬化最常引起缺血性卒中。近端主动脉的粥样硬化也是粥样硬化栓子所致脑栓塞的一个来源。大动脉粥样硬化性梗死发生于正常灌注受阻时，其原因通常为动脉粥样硬化和并存血栓形成或动脉－动脉栓塞所致的动脉狭窄或阻塞。大脑穿透性小动脉的微小粥样硬化、动脉脂肪玻璃样变性和其他阻塞性疾病是皮层下“腔隙性”小梗死的最常见原因。大约２０％缺血性卒中为心源性栓塞所致（最常为房颤）。大量其他动脉阻塞性疾病可能是卒中的主要原因或起不同程度的作用。总体上，大约３０％的缺血性卒中虽然经过全面的评估，但仍然原因不明。在原因不明卒中后数小时内进行的脑动脉造影检查经常显示有颅内动脉的阻塞。其中大多数阻塞在数天内消失，提示为暂时性栓子性和血栓性阻塞。
１．０急性缺血性卒中（ＡＩＳ）：
急性卒中的溶栓治疗
溶栓治疗的依据基于下列认识：大多数缺血性卒中为血栓性或血栓栓塞性动脉阻塞所致。病理学研究和动脉造影检查证实，８０％缺血性卒中存在阻塞性血凝块。在２０％动脉造影检查没有阻塞证据的病人中，血栓性阻塞可能也是引起大量事件的原因。
神经元死亡和脑梗死以时间依赖方式进展，同时取决于缺血性伤害的持续时间和严重程度。脑梗死在缺血性伤害后最初数小时内迅速进展，并且必须在这个有限的时间窗内给病人施行有效的治疗，以取得最好的转归。根据当前获得的资料和早期治疗的原则，治疗建议最好基于下列分类：治疗时间（０～３小时、３～６小时或０～６小时）、溶栓药物类型
组织型纤维蛋白酶原激活剂（ｔＰＡ）、链激酶或重组尿激酶原（ｒ－ｐｒｏＵＫ）和给药途径（静脉滴注或动脉内注射）。
１．１ＡＩＳ出现症状后３小时内的静脉滴注ｔＰＡ治疗
１．１．１．对于符合标准的病人（标准见下文），指南建议，如果在出现确切症状后３小时内开始治疗，则可以静脉滴注ｔＰＡ治疗，剂量为０．９ｍｇ／ｋｇ（最大剂量为９０ｍｇ），治疗之初静脉推注总剂量的１０％，其余剂量在６０分钟内输完（建议级别：１Ａ级）。
这项建议对远期功能改善的价值相对较高，对降低围卒中近期颅内出血（ＩＣＨ）危险的价值相对较低。
下列标准决定病人是否适合这项治疗：
①治疗入选标准：年龄≥１８岁，临床诊断为卒中，出现了具临床意义的神经功能缺陷，从出现症状到开始治疗的时间明确＜１８０分钟，基线ＣＴ显示无ＩＣＨ证据；
②治疗排除标准：症状和体征轻并且迅速改善；ＣＴ有ＩＣＨ表现；ＩＣＨ病史；发生卒中时有抽搐；３个月内有卒中或严重颅脑损伤；２周内有大手术或严重创伤；３周内消化道或泌尿道出血；收缩压＞１８５ｍｍＨｇ；舒张压＞１１０ｍｍＨｇ；需要积极降血压治疗；血糖＜５０ｍｇ／ｄｌ或＞４００ｍｇ／ｄｌ；蛛网膜下腔出血的症状；不能压迫部位在１周时间内进行过动脉穿刺或腰穿；血小板计数＜１０万／μｌ；４８小时内肝素治疗伴活化部分凝血激酶时间升高；临床表现提示有心梗后心包炎；妊娠期或哺乳期妇女；当前使用口服抗凝药凝血酶原时间＞１５秒，国际标准化比值（ＩＮＲ）＞１．７。
在使用ｔＰＡ后，必须严密监测血压，保持在１８０／１０５ｍｍＨｇ以下；避免使用抗栓药物２４小时。
１．１．２．对于病变范围广泛（超过大脑中动脉供血区域的三分之一）和ＣＴ明显可见低密度影的病人，建议不进行溶栓治疗（建议级别：１Ｂ级）。
在进行溶栓治疗之前，必须进行达到技术要求的头部ＣＴ扫描，以排除脑出血和非
缺血性诊断。基线ＣＴ扫描对检出脑梗死早期征象很敏感。即使在卒中进展的最初３小时内，ＣＴ扫描也很常见早期梗死的微小或局灶性征象。这些征象有：内囊模糊，豆状核清晰度消失，皮质灰质与皮下白质的区分消失（例如岛状带消失），小的脑沟影消失。治疗前ＣＴ只用于排除ＩＣＨ，检出早期梗死征象并不是入选治疗的排除标准。只有２％的病人在治疗前ＣＴ检查时可见到广泛低密度影（大于大脑中动脉供血区域的三分之一）。明确的大面积低密度影可能反映了不可逆性组织损伤和有症状ＩＣＨ危险的实质性增加，因此，建议这极小部分病人不要使用溶栓疗法治疗。
１．２ＡＩＳ出现症状后３～６小时内的静脉滴注ｔＰＡ治疗
１．２．对于ＡＩＳ后３小时以上但小于６小时的未经选择病人，建议临床医师不要使用静脉滴注ｔＰＡ治疗（建议级别：２Ａ级）。
这项建议对远期功能改善出现小幅度增加的价值相对较低，对预防急性ＩＣＨ和死亡的价值相对较高，可以使危险发生较高程度的转移。
１．３ＡＩＳ出现症状后０～６小时的静脉滴注链激酶治疗
１．３．对于ＡＩＳ病人，不建议使用链激酶治疗（建议级别：１Ａ级）。
１．４ＡＩＳ的动脉内溶栓治疗
１．４．１．对于动脉造影检查证实大脑中动脉阻塞，而基线ＣＴ扫描显示无明显早期梗死表现，可以在出现症状后６小时内接受治疗的病人，提议使用动脉内ｔＰＡ溶栓治疗（建议级别：２Ｃ级）。
１．４．２．对于急性基底动脉血栓形成并且ＣＴ／ＭＲＩ没有明显梗死证据的病人，建议采用动脉内ｔＰＡ溶栓治疗（建议级别：２Ｃ级）。
动脉内溶栓治疗尚未获准用于卒中治疗。该治疗需要由卒中治疗专家和经过培训的神经介入治疗医师完成。该治疗只能限于临床试验和经过仔细筛选并提交了书面知情同意书的病人。
１．５ＭＲＩ的使用
有人正对使用ＭＲＩ而不是ＣＴ来选择溶栓治疗的病人进行研究，结果看起来很有前景。初步资料表明，特殊ＭＲＩ表现可以发现溶栓治疗特别有效的病人。包括灌注加权和弥散加权在内的新ＭＲＩ技术可以检出第１小时内的缺血性损伤，并可以显示可逆和不可逆损伤的范围。另外，ＭＲＩ似乎对检出急性脑出血高度敏感。
２．０ＡＩＳ不符合溶栓标准的病人
对于不适合采用静脉滴注或动脉内注射溶栓治疗的急性脑梗死病人，临床医师可以考虑采用各种抗栓药物治疗。使用抗栓疗法来治疗ＡＩＳ的理由基于两个前提：①降低卒中进展和脑血栓栓塞的危险；②预防静脉血栓栓塞并发症如深静脉血栓（ＤＶＴ）和肺栓塞（ＰＥ）。抗栓药物的使用因存在各种类型的卒中病因而复杂，每种病因都对这些转归构成不同危险。在选择急性卒中病人的治疗方法时，要考虑这些不同的病理生理学机制。
２．１在不符合溶栓标准的急性卒中病人中改变病人转归的抗凝治疗
２．１．对于ＡＩＳ病人，提议医师不要使用全剂量静脉滴注、皮下注射或低分子量肝素或类肝素进行抗凝治疗（建议级别：２Ｂ级）。
２．２在不符合溶栓标准的急性卒中病人中改变病人转归的抗血小板治疗
２．２．对于不能接受溶栓治疗的缺血性卒中病人，建议早期进行阿司匹林治疗，剂量为１６０～３２５ｍｇ／ｄ（建议级别：１Ａ级）。
在卒中发作后４８小时内就要开始阿司匹林治疗，可以安全地联用小剂量皮下注射肝素来预防ＤＶＴ。对阿司匹林过敏或有活动性胃肠道出血的病人禁用阿司匹林。
２．３急性缺血性卒中病人预防ＤＶＴ和ＰＥ的抗栓治疗
２．３．１．对于活动受限的急性卒中病人，建议预防性使用小剂量皮下注射肝素或低分子量肝素或类肝素治疗（建议级别：１Ａ级）。
小剂量肝素必须限制在进行溶栓治疗后２４小时内。小剂量肝素可以与阿司匹林一起安全使用。
２．３．２．对于有抗凝治疗禁忌证的病人，建议使用间歇充气装置或弹力袜（建议级别：１Ｃ）。
３．０ＩＣＨ病人预防ＤＶＴ／ＰＥ
３．１ＩＣＨ病人的肝素预防ＤＶＴ／ＰＥ
３．１．对于急性ＩＣＨ病人，建议初期使用间歇充气装置（建议级别：１Ｃ＋级）来预防ＤＶＴ和ＰＥ。对于病情稳定的病人，提议早自发生出血后第２天即可以开始使用小剂量皮下注射肝素治疗（建议级别：２Ｃ）。
早期（第２天）使用小剂量肝素（５０００Ｕ肝素，皮下注射，每天３次）可以比晚期（第４天或第１０天）肝素治疗显著降低ＰＥ的发生率，并且不增加再次脑出血的危险。
４．０卒中的预防
４．１非心源性栓子所致ＴＩＡ或卒中病人中脑缺血事件的预防：抗血小板药物或安
慰剂或其他抗血小板药物
４．１．１．对于非心源性栓子（即动脉粥样硬化血栓形成性、腔隙性或隐原性）所致卒中或ＴＩＡ的病人，建议采用抗血小板药物治疗（建议级别：１Ａ级）。下列方法都是可以接受的初始治疗：阿司匹林５０～３２５ｍｇ，每天１次；阿司匹林２５ｍｇ联合延释双嘧达莫２００ｍｇ，每天２次；或氯吡格雷７５ｍｇ，每天１次。
４．１．２．对于接受阿司匹林治疗并有中度或高度出血并发症危险的病人，建议使用小剂量阿司匹林即５０～１００ｍｇ／天治疗（建议级别：１Ｃ＋）。
４．１．３．对于发生了非心源性栓子所致卒中或ＴＩＡ的病人，提议使用阿司匹林加延释双嘧达莫２５／２００ｍｇ每天２次而不是阿司匹林治疗（建议级别：２Ａ）或使用氯吡格雷而不是阿司匹林治疗（建议级别：２Ｂ）。
使用阿司匹林加延释双嘧达莫或氯吡格雷而不是阿司匹林的建议，对卒中发生率绝对下降的价值相对较高，对减少用药费用的价值相对较低。
４．１．４．对于对阿司匹林过敏的病人，建议使用氯吡格雷（建议级别：１Ｃ＋）。
４．２非心源性栓子所致脑缺血事件的预防：口服抗凝治疗
４．２．１．对于大多数非心源性栓子所致卒中或ＴＩＡ的病人，建议采用抗血小板治疗而不是采用口服抗凝治疗（建议级别：１Ａ级）。
４．２．２．对于有确切凝血酶原障碍的病人，建议口服抗凝治疗而不是抗血小板药物治疗（建议级别：２Ｃ级）。
４．３接受颈动脉内膜切除术病人的脑缺血事件预防：抗血小板药物
４．３．对于接受颈动脉内膜切除术的病人，建议在手术前和之后采用阿司匹林治疗，剂量为８１～３２５ｍｇ／天（建议级别：１Ａ级）。
４．４心源性栓子所致脑缺血事件的预防
房颤是心源性栓塞的最常见原因，在所有心源性栓塞中占５０％。其他原因有：二尖瓣狭窄、机械瓣、最近心梗、左室附壁血栓、心房黏液瘤、扩张型心肌病、感染性心内膜炎和非细菌性栓塞性心内膜炎。
在所有缺血性卒中病人中，尚有３０％～４０％的原因无法确定。推测这些隐源性卒中的大多数还是心源性原因所致，包括卵圆孔未闭、房间隔动脉瘤、主动脉弓动脉粥样硬化和二尖瓣索条。
４．４．１有房颤基础病的卒中病人：抗凝
在房颤病人中，口服抗凝治疗无论是对卒中的一级预防还是二级预防都很有效。已经发生过卒中的病人在以后发生心源性栓子所致栓塞的危险很高。
４．４．１．对于最近有过一次卒中或ＴＩＡ的房颤病人，建议长期口服抗凝治疗（目标ＩＮＲ为２．５；范围２．０～３．０）（建议级别：１Ａ）。
４．４．２有房颤基础病的卒中病人：抗血小板药物
４．４．２．对于患有心源性栓子所致卒中而有抗凝治疗禁忌证的病人，建议使用阿司匹林治疗（建议级别：１Ａ）。
４．４．３心梗后病人
心梗急性期后的长期卒中危险是１％～２％／年。心梗面积、左室功能障碍程度和年龄是影响卒中危险的独立因素。射血分数低于２８％者卒中危险显著升高。
有关建议参见心梗章节。
４．４．４有主动脉粥样硬化斑块的病人
主动脉粥样硬化斑块是栓塞性卒中的独立危险因素。厚度＞４～５ｍｍ的斑块、溃疡性斑块和活动性斑块更可能与卒中相关。
４．４．４．对于卒中与主动脉粥样硬化病变相关的病人，建议行抗血小板治疗，而不是不治疗（建议级别：１Ｃ＋级）。对于患有与活动性主动脉弓栓子相关的隐源性卒中病人，提议口服抗凝治疗或抗血小板药物治疗（建议级别：２Ｃ级）。
４．４．５卵圆孔未闭的病人
大约２０％正常人在造影剂增强超声心动图检查中可检出卵圆孔未闭。在年轻的卒中病人中，大约４０％的病人可检出卵圆孔未闭。在年轻的隐源性卒中病人中，卵圆孔未闭的检出率可能≥５０％。卵圆孔关闭是除了抗栓治疗之外长期预防卵圆孔未闭相关卒中的很好方法。
４．４．５．对于患有隐源性缺血性卒中的卵圆孔未闭病人，建议抗血小板药物治疗，而不是不治疗（建议级别：１Ｃ＋级），并提议抗血小板治疗而不是抗凝治疗（建议级别：２Ａ）。
对于有ＤＶＴ证据的病人，建议采用抗凝治疗。
４．４．６二尖瓣索条和脱垂
４．４．６．对于二尖瓣索条或脱垂并有ＴＩＡ或卒中史的病人，建议行抗血小板治疗（证据级别：１Ｃ＋级）。
４．４．７其他心脏原因
抗凝治疗不适用于心内肿瘤或脓毒性栓子（机械瓣以外的栓子）所致卒中的病人。口服抗凝治疗还对预防存在多种其他危险因素的病人的卒中复发有益。
５．０脑静脉窦血栓形成
５．１脑静脉窦血栓形成的抗凝
脑静脉窦血栓形成有各种表现，可能包括头痛、局灶性神经功能障碍、抽搐、意识改变和突发或进行性视乳头水肿。根据ＣＴ表现可疑及该诊断，但主要根据Ｔ１和Ｔ２加权ＭＲＩ和磁共振血管造影的信号增强来诊断。当可行ＭＲＩ时，极少需要常规血管造影检查。
５．１．对于静脉窦血栓形成病人，建议临床医师在急性期使用未分级肝素（建议级别：１Ｂ级）或低分子量肝素（建议级别：１Ｂ级）治疗，而不是不抗凝治疗，即使是出血性梗死也如此。对于这些病人，建议使用维生素Ｋ拮抗剂抗凝治疗３～６个月（目标ＩＮＲ为２．５；范围２．０～３．０）（建议级别：１Ｃ）。
（清溪整理）
表１当前采用的建议分级方法
建议级别危险／益处支持性证据的方法学强度含义
的明确程度
１Ａ明确没有重要缺陷的ＲＣＴ强烈建议；可以毫不保留地应用于
大多数情况下的大多数病人
１Ｃ＋明确没有ＲＣＴ，但可从强有力ＲＣＴ结果明确推导，强烈建议；可应用于大多数情况下
或有观察性研究的强有力证据的大多数病人
１Ｂ明确有重要缺陷的ＲＣＴ（结果不一致，有方法学缺点）强烈建议；可能应用于大多数病人
１Ｃ明确观察性研究中等强度建议；在获得更强有力的
证据后，建议可能随之改变
２Ａ不明确没有重要缺陷的ＲＣＴ中等强度建议；最佳行动可能因情况
或病人或社会价值而改变
２Ｃ＋不明确没有ＲＣＴ，但可从强有力ＲＣＴ结果明确推导，弱的建议；最佳行动可能因情况或
或有观察性研究的强有力证据病人或社会价值而改变
２Ｂ不明确有重要缺陷的ＲＣＴ（结果不一致，有方法学缺点）弱的建议；对于某些情况下的一些病人，
其他方法可能更好
２Ｃ不明确观察性研究极弱的建议；其他方法可能一样合理
由于Ｂ类和Ｃ类中的研究有缺陷，因此这几类中的大多数建议可能为２级水平。对于建议是否为１级或２级，要考虑到下列问题：治疗效应程度和精度；病人发生所预防目标事件的危险；与治疗相关的益处性质和危险程度；病人意愿的变化程度；地区资源可利用程度和卫生保健实施方式的变化程度；费用考虑。这些考虑都涉及主观判断。
其中包括了非盲法和主观性转归指标的ＲＣＴ（转归指标发生偏差的危险很大）以及病人大量失访的ＲＣＴ。