脑功能磁共振成像及其应用进展

脑功能磁共振成像及其应用进展

聂生东1,聂斌2

(1.上海第二医科大学计算机教研室,上海 200025; 2.泰山医学院)

功能磁共振成像是近10余年来在传统的磁共振成像技术的基础上迅速发展起来的一种新的成像技术。与传统的磁共振成像技术不同的是，功能磁共振成像得到的是人脑在执行某项任务或受到某种刺激时的功能映射图，而不是人脑的解剖图像。它能够确定人脑在执行某项任务或受到某种刺激时大脑的哪些区域被激活。目前，功能磁共振成像技术在国外已经得到了广泛的应用，其应用领域涉及到脑科学研究的各个领域，如认知科学、心理学、神经科学、药物滥用以及临床应用等。国内在这一方面的研究和应用还刚刚开始。本文对近年来功能磁共振成像及其在国内外的应用进行了综述。

一、功能磁共振成像的原理及特点

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）的突出特点是可以利用超快速的成像技术，反映出大脑在受到刺激或发生病变时脑功能的变化。它突破了过去仅从生理学或病理生理学角度对人脑实施研究和评价的状态，打开了从语言、记忆和认知等领域对大脑进行探索的大门。

传统的磁共振成像（MRI）与功能磁共振成像（fMRI）之间的主要区别是它们所测量的磁共振信号有所不同[1-3,6]。MRI是利用组织水分子中的氢原子核处于磁场中发生的核磁共振现象，对组织结构进行成像，而fMRI所测量的是在受到刺激或发生病变时大脑功能的变化。根据所测量的脑功能信号的不同，磁共振功能成像主要有以下四种工作方式：①血氧水平依赖功能磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent fMRI，BOLD-fMRI）,它主要是通过测量区域中氧合血流的变化（或血流动力学的变化），实现对不同脑功能区域的定位；②灌注功能磁共振成像（perfusion fMRI）,又称为灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)。这种成像方法主要用于测量局部脑血流和血容积；③弥散加权功能磁共振成像（diffusion-weighted fMRI）,这种方法主要用于测量水分子的随机运动；④磁共振波谱成像（MRI spectroscopy）,该方法用于测量脑的新陈代谢状态以及参加到新陈代谢中的某些物质(如磷和氧)的含量。目前，临床上和脑科学研究中一般都是用第一种方式，文献中出现的fMRI，如果不做特别说明，一般都是指BOLD-fMRI，简称为fMRI。以下只给出其工作原理。

BOLD技术是fMRI的理论基础。当大脑在执行一些特殊任务或受到某种刺激时，某个脑区的神经元的活动就会增强。增强的脑活动导致局部脑血流量的增加，从而使得更多的氧通过血流传送到增强活动的神经区域，使该区域里的氧供应远远超出了神经元新陈代谢所需的氧量，导致了血流中氧供应和氧消耗之间的失衡，结果造成了功能活动区血管结构中氧合血红蛋白(oxyhemoglobin)的增加，而脱氧血红蛋白(deoxyhemoglobin)的相对减少[3-7]。脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质，其铁离子有四个不成对电子，磁距较大，有明显的T2*缩短效应，因此在某一脑区脱氧血红蛋白的浓度相对减少将会造成该区域T2*信号的相对延长，使得该区域中的MR信号强度增强，在脑功能成像时功能活动区的皮层表现为高信号，利用EPI快速成像序列就可以把它检测出来。

目前，在临床和脑科学研究中进行脑功能成像的手段主要有：单光子发射计

算机断层成像（SPECT），正电子发射断层成像（PET）和功能磁共振成像（fMRI）。与其他脑功能成像手段相比，fMRI具有以下特点[8]：①fMRI的空间分辨率和时间分辨率要比PET和SPECT高的多，这意味着fMRI能够对瞬间的认知事件和大脑的微细结构进行成像，并能够提供比较清晰的图像；②与PET和SPECT 不同，fMRI技术对人体无辐射性伤害，它利用脱氧血红蛋白作为内生的造影剂，在成像过程中不需要注射放射性同位素，可对同一患者进行重复成像；③利用fMRI，可以对发生在同一个体的不同的精神状态（如躁狂、压抑和欣喜等）进行比较时，易于作统计推断，而利用PET和SPECT扫描通常要对一组个体在不同的精神状态之间做统计推断。这样，fMRI在理解个体脑功能方面具有重要的应用；④与其他功能成像仪器比，fMRI的扫描费用较低。基于以上特点，fMRI 技术在临床和脑科学研究中得到了广泛的应用。

二、功能磁共振成像的应用

1991年，Belliveau等人在美国麻省总医院首先报道了MRI对脑功能活动的敏感性[3]。他们通过在静脉内注射顺磁性的造影剂，首次利用光刺激获得了人类视觉皮层的功能磁共振图像。1992年，Ogawa等直接利用血液中脱氧血红蛋白的顺磁性特点而不是注射造影剂进行了脑的fMRI。目前fMRI主要应用领域有：临床、药物滥用和正常脑功能研究。这些研究相辅相成，其研究所涉及到的学科主要有：神经生理学、神经生物学、认知科学、心理学、病理学和精神科学等，研究成果可以互相借鉴。例如，正常脑功能的研究成果可以作为临床和药物滥用研究中的异常脑功能的对照，通过与正常脑功能的对比研究，为研究患者的异常脑功能和行为提供依据。

（一）fMRI在临床上的应用

患者的生存时间和生活质量与病灶（如肿瘤、血肿等）的切除程度密切相关[9-11]。如果对病灶过度切除，会造成对病灶周围重要功能区域的损害，而这种损害是不可逆转的，严重影响患者的生活质量；反之如果对病灶切除不够，残余病灶会严重影响患者的生存时间。最大程度地切除病灶，同时使主要的脑功能区域（如视觉、语言和感知运动皮层等）得以保留是神经外科手术的目标。神经外科的风险主要是由外科手术对重要脑功能区域的损伤程度决定的[9,11]。手术的成功与否取决于对大脑结构和重要组织功能的精确描述。迄今为止，实施神经外科手术的主要程序是：在术前，外科医生根据由患者得到的二维CT或MRI图像想象和估计病灶的大小及形状，“构思”病灶与周围组织之间的空间关系，从而确定手术方案；在术中，为了最大程度地切除病灶，最小限度地减小患者重要功能区域的损伤，外科医生一般是通过对脑皮层直接电刺激的方法对重要功能区域进行定位，根据定位结果决定病灶的切除范围。因此，术前计划的合理性及手术的成功与否极大地取决于医生的经验。目前，对重要脑功能区域进行定位的“金标准”仍然是对脑皮层直接进行电刺激[11,12,16]。这种功能定位方法的局限性是显而易见的。首先，它对患者会造成一定的伤害和痛苦，定位的时间和精度取决于医生的经验；其次，这种定位方法只能适用于很有限的脑区（开颅后裸露的脑区）[12]，定位数据只能在术中得到，不能用于术前的手术计划和手术风险的评估。因此，功能定位结果如果能在术前获得，将会大大缩短手术时间，提高手术效率，减轻患者痛苦等。近年来，脑功能成像技术，特别是功能磁共振成像技术（fMRI）的发展，为这一设想的实施奠定了技术基础。

利用fMRI可以在术前无创地获得人脑重要区域的功能映射图，这些信息可

被外科医生用来制定最优手术方案，以便在最大程度地切除病灶的同时，把患者的重要功能区域保留下来。在术前，把由fMRI得到的患者的功能定位图像与其脑结构图像进行配准/融合，经三维重建后，可明确标示病灶区与周围组织皮层、血管之间的空间关系，帮助外科医生选择最佳手术路线，并对外科手术的风险进行评估，这就是近年来在生物医学工程领域产生的一个新的研究方向——集成可视化技术(integrated visualization)。在术中，如果对个别患者有必要利用直接电刺激的方法进行功能定位时，外科医生也可以在术前功能定位图的指导下，直接对感兴趣的皮层区进行刺激，从而大大缩短定位时间；在术后，术前的功能定位图与患者的随访数据进行比较，可用来评价手术效果，并评估预后。

目前，利用fMRI进行神经外科术前功能定位在国外已相当普及。文献[7]报道了利用fMRI在术前对运动皮层进行定位，作为定位方法在手术中得到了验证。美国麻省总医院利用fMRI对31例患有肿瘤、海绵状血管瘤、脑皮层萎缩和灰质异位移位的患者进行术前评估[10]，并辅助术前计划的制定，取得了很好的手术效果。Maximilian等人[9]，利用fMRI技术对脑肿瘤患者在术前进行功能定位（主要是感知运动皮层和语言皮层），并在术中利用直接电刺激的方法对定位精度进行了验证，结果表明，利用fMRI在术前进行功能定位是非常可靠的。

大约70%的病人在肿瘤的治疗过程中接受放疗[13]。放疗的目的就是最大限度地把放射能量集中在靶位上，从而使周围的重要功能区和正常组织的损害减到最小，在这一方面，fMRI可以对病变组织周围的功能定位起到关键的作用。大量的临床应用表明，对肿瘤周围的主感觉运动皮层、辅助运动区、运动皮层、语言运动中枢等功能活动区进行fMRI的术前评价，与术中生理功能实验具有良好的一致性[11]。在改善神经病学上的紊乱治疗方面，fMRI同样具有广阔的应用前景[4]，某些潜在的应用包括在对肿瘤或顽固性癫痫进行手术前，要对运动、语言和记忆等重要的功能皮层进行精确定位，确定手术入口，为最大限度地切除病灶，最小限度地减少对重要功能区域的损伤奠定基础。

目前，fMRI在老年痴呆（Alzheimer）、帕金森综合征(Parkinson)和精神分裂症(schizophrenia)等疑难病的早期诊断和治疗方面也有相关报道[15,16],但从总的应用情况看，这些应用尚处在临床应用研究阶段。但有可能为最终揭示这些疾病的发病机制，并对这些疾病的早期诊断和治疗方面提供有力的支持。另外，fMRI 在对慢性和顽固性疼痛的发病机制以及治疗，对神经紊乱的生理学基础的揭示等诸多方面有广阔的应用前景。

（二）fMRI在药物滥用研究中的应用

毒品已成为全球性公害，且有日益增长的趋势[17]。近年来，各国都投入大量的人力、物力广泛开展对吸毒成瘾、戒毒方法以及复吸和防复吸的机制研究。目前国内外在毒品成瘾及戒断的脑机制研究方面采用的主要方法有：①在细胞和分子水平上研究毒品对脑的影响，探索脑兴奋的传导与传递回路，从神经病理、神经药理、分子生物学等角度研究毒品对脑的作用机制；②利用脑成像技术观察脑内受体的上调、下调，受体亲和力，脑内递质变化，糖和氨基酸等代谢变化。前一种方法只能从单纯结构或单一介质的角度来研究毒品对脑的影响，而且这种方法不直观，其研究结果只能反映身体依赖时的一些变化，还不好反映精神依赖时的变化。脑成像技术可以在整体，而且是在清醒状态下观察脑内受体和很多微观的生物化学变化，因此这种方法具备了前一种方法所没有的优点。它不仅可以用来分析身体依赖时的变化，也可用来分析精神依赖时的变化。

尽管人们利用各种手段对药物滥用进行了大量的研究，但是到目前为止，毒

品对人脑的作用位置和作用机制知之甚少，而这些信息对于研究更有效的治疗方法是至关重要的[22]。从大量报道的文献可以看出，fMRI在药物滥用研究中的主要目的是：确定毒品成瘾患者在不同的吸毒行为（如欣快感、戒断症状以及对药物的强烈渴求和不可控制的觅药行为等）出现后，大脑的哪些区域被激活，从而确定参与到不同吸毒行为的大脑环路，为研究新的戒毒方法或对现有戒毒方法的改进提供客观依据和理论基础。Sue等[18]利用fMRI研究大脑对可卡因的反映，结果显示多于90个脑区对可卡因表现出增加的活动。这一研究给出了一个可卡因作用于脑回路的详细图。上述脑回路涉及到奖赏系统的两个方面：强化和刺激。强化是指一种直接的积极或愉快的反映，刺激是指重复某一行为的动机。文献[19]利用fMRI获得了可卡因对大脑的作用映射图，利用fMRI发现，可卡因激活了具有高浓度多巴胺受体并与愉快感觉相关联的伏隔核（nucleus accumbens），降低了参与到情绪记忆以及其他认知功能的杏仁核(amygdala)和前额叶(frontal cortex)的活性。应用fMRI技术，在与可卡因使用有关的不同行为实验中，麻省总医院（MGH）的科学家获得了被激活的极其详细的许多不同的脑回路[20]。MGH的研究显示出在可卡因成瘾的不同阶段，如可卡因极度快感（rush）、快感(high)和渴求(craving)，脑的不同区域被激活。这些研究成果提供了一个清晰和非常详细的可卡因作用在人脑上的图像，这对可卡因成瘾的治疗方面将具有重要意义。Bloom等利用fMRI确定在大脑中可卡因、尼古丁和大麻的作用位置[21]。他们的研究表明在大脑的某些区域如伏隔核、杏仁核、额叶和cingulate中，尼古丁会产生一种与剂量相关的fMRI信号的增加。Elliot等，在由NIDA（美国国家药物滥用研究所，Natoinal Institute of Drug Abuse）资助的研究项目（可卡因和尼古丁作用于人脑的神经解剖学基础研究）中，利用fMRI技术确定可卡因和尼古丁对人脑作用的神经解剖位置。

行为心理学家在药物滥用的研究中，过于强调奖赏和强化机制的作用，忽略了强化过程的信息加工和表现方面[22]。近年来，fMRI研究开始集中在一些特定的亚皮层和边缘系统（paralimbic），这些亚皮层和对位边缘系统涉及到与潜在的奖赏有关的信息加工，其区域包括：杏仁核、脑岛、伏隔核等。当戒断后的药物滥用患者看到吸毒场景或吸毒工具以及其往日的吸毒同伴时，往往会使其回忆起吸毒时的欣快感，从而产生强烈的觅药行为，这也是复吸率居高不下的主要原因。这种由与吸毒有关的场景刺激引起的患者觅药行为，是否是由神经解剖的特异性（specificity）造成的，Hugh等[23]回答了这个问题。在对吸毒组和对照组实施不同刺激（让他们观看三个不同的录象片段：①吸毒者吸食可卡因；②户外自然场景；③有关性的场面）的情况下，利用fMRI进行功能成像，结果发现由与吸毒有关的场景刺激引起的患者觅药行为与独特的神经解剖环路无关，这种吸毒行为与患者的学习能力有关。

由于药物成瘾是由不同的神经生物学、行为和环境等诸多因素相互作用造成的一种重大脑疾病，目前，还没有一种药物或行为治疗方法能够解决药物成瘾的问题。然而，脑功能成像技术已经使我们离解决这一问题越来越近。目前，国内还未见到有关利用fMRI研究药物滥用的报道。

（三）fMRI在脑功能研究中的应用

脑科学研究最具挑战性的研究课题之一是对人脑工作机制即人脑高级功能的研究，这些功能主要包括：视觉、听觉、认知（语言、记忆）和运动功能等。了解人脑的高级功能可以为人类认识脑、保护脑、开发脑和利用脑，为许多重大脑疾病（如老年痴呆、帕金森综合征和药物依赖等）的诊断、治疗以及病理学、

药理学研究提供科学依据。

脑科学研究首先是从认识脑开始的。所谓认识脑，就是揭示脑的奥秘，阐明脑的功能，即阐明行使感知、情感和意识的脑区的结构和功能[24]。目前，国内外在脑科学研究领域大都把精力集中在这一方面，即研究当人在执行读、听、看等不同功能时，大脑的哪部分在突出地活动。早期的脑功能研究由于受科学技术的限制，研究手段主要是通过动物实验和对重大脑疾病患者实施手术的过程中,通过对脑皮层的直接电刺激，确定大脑的功能区域。脑电图仪的出现使研究正常人的脑功能成为可能。但是，正是由于PET、SPECT特别是fMRI的出现，才使得对脑功能的研究进入了一个全新的时代。

以往有关脑的研究包括神经解剖、神经生化、神经免疫、神经电生理、神经心理等，已经获得了大量有关动物脑和人脑的试验数据和研究结果。近年来，分子神经生物学研究从基因水平来揭示人脑的奥秘，先进的基因芯片技术在每秒钟可以得到大量的试验数据。脑功能成像（fMRI、PET等）的应用使我们能够从活体和整体水平来研究脑，好比窥探脑的窗口，可以在无创伤条件下了解到人的思维、行为活动时脑的功能活动。这些新方法、新技术极大增强了我们从微观和宏观量各水平上进行脑功能研究的能力。

作为一项新兴的技术，fMRI可以形象地展现人类大脑在处理与加工各类信息的活动情况，使研究者能够在无创伤的条件下直接观察脑的复杂功能，便于深入探讨人类的行为与脑活动之间的关系，认识大脑在人类认知活动及发展中的作用。Khushu等[7]，利用EPI协议通过fMRI获得了20个志愿者做对指(finger tapping)运动时的脑功能图像，并通过这些图像对大脑的主运动区域进行了定位。实验中他们发现，BOLD信号的强度以及在对侧主运动区中激活区域的大小会随着对指速率的增加而增加。Craig等人[10]利用fMRI研究性对情绪的影响，结果发现异性气味能够引起强烈的情绪反映。他们选用雄性小猿猴作为实验对象，首先对小猿猴实施轻度麻醉后置于一个特殊设计的限制器中，然后把装有小猿猴的限制器放在9.4T的fMRI设备中。在小猿猴处于完全清醒状态时，对其实施两种嗅觉刺激，一种是处于排卵期雌猴的气味，另一种是卵巢切除后的雌猴的气味。结果发现，与卵巢切除后的雌猴的气味相比，处于排卵期雌猴唤起性的气味明显增强了雄性小猿猴视叶前区和前端下丘脑处的信号强度。Randy等利用fMRI验证了在功能解剖方面与年龄有关的特征的改变[25]。他们把41个受试者分成3组（14个年轻人为组1，14个非痴呆的老年人为组2，13个有痴呆的老年人为组3）。定量研究结果表明，相对组1的年轻人，组2和组3的老年人在血流动力学反应的幅度上有显著减少。这些减少也是与不同的脑区有关的：视觉区显示了显著的幅度减少，而运动区幅度的改变则不明显。Scott等利用fMRI研究人类大脑视觉注意的神经学机制[26]。视觉注意与人类的认知能力密切相关。实验中他们利用同一幅图片的两种版本交替呈现在受试者的面前，受试者的任务是利用视觉搜索（visual search）区别两幅图片的不同之处。结果发现，包括脑岛、额叶和extrastriate视觉皮层区等不同脑区在视觉搜索期间被激活。

目前，从国外大量的文献报导来看，利用fMRI对正常脑功能进行的研究大多集中在对大脑视觉、听觉、运动、情感等功能区的定位研究方面，对大脑认知（如学习、记忆）等复杂功能的研究也在进行之中。国内在这方面的研究与国外相比差距是非常大的，很少能见到利用fMRI对脑功能进行研究的文献。但随着我国在2001年加入人类脑计划，相信我国的科学家会在世界性的脑科学研究进程中做出自己应有的贡献。

三、功能磁共振成像存在的问题及发展前景

像任何新兴科学一样，正处于发展阶段的fMRI在许多方面还不成熟，尚存在着一些急待解决的问题。本文在有关文献的基础上，对fMRI存在的一些问题归纳如下：

（一）BOLD-fMRI的工作机制问题

根据前面的讨论，我们知道BOLD是目前临床和脑科学研究中所广泛接受和使用的fMRI的理论基础。BOLD-fMRI的工作原理已经在本文的第一部分进行了阐述。通过探测神经活动期间顺磁性物质脱氧血红蛋白的相对减少，BOLD-fMRI可对激活的脑区进行成像。许多实验已经证明，对于神经功能正常的成年人来讲，当某一脑区被激活时，就会造成该区域血流量的增加，血流量增加造成了脑局部区域中氧合血红蛋白的增加和脱氧血红蛋白的相对减少，这一现象表现为T2*信号的增强，从而可以用BOLD-fMRI技术把脑激活区域检测出来。上述BOLD-fMRI的工作机制能否适用于神经功能受到损害的脑疾病患者，至今还少有报道，但是目前临床上和脑科学研究中对脑疾病患者采用的大都是BOLD-fMRI。日本学者酒谷薰博士等利用NIRS（near infrared spectroscopy）技术对脑血氧的变化进行评估，他们发现在脑外伤患者的激活脑区内，伴随着氧合血红蛋白的增加，脱氧血红蛋白不是减少了，而是增加了，因此，利用BOLD-fMRI 就难以对神经功能不正常的脑疾病患者的激活区域进行成像。尽管人们已经利用BOLD-fMRI在临床和脑科学研究中取得了很多成果，但是日本学者的发现至少可以说明，BOLD-fMRI能否在临床上得到广泛应用尚值得人们进一步去研究和论证。

（二）fMRI图像的噪声问题

血液只占到灰质的很小一部分（约6%），在白质中所占的比例就更小。因此，在fMRI图像中，由神经活动造成的血流动力学信号的改变所占的比例也是非常小的，信号比例的大小与静态磁场的强度直接相关。在1.5T的磁场中，血流动力学信号的改变一般在2%到5%之间，在4T的磁场中，血流动力学信号的改变一般在10%左右，其他成分是一些系统噪声和生理噪声。系统噪声是成像环境及成像系统本身造成的噪声，生理噪声是由于受试者呼吸、心脏的跳动以及与刺激无关的神经活动造成的。噪声信号严重影响了脑功能活动区域的定位。利用高的静态磁场可以明显提高MR信号的信噪比，但在高场中，由于质子MR信号的衰减时间因失相（dephasing）而变短，fMR图像的质量会有所下降。目前，解决fMRI噪声问题最理想的方法是图像后处理[2]。

（三）fMRI图像的运动伪影问题

fMRI对受试者头部微小的运动十分敏感，头部运动是造成fMRI图像运动伪影的主要原因[2]，微小的头部运动所造成的大脑边缘象素强度的变化远大于BOLD激活反映。因此，在利用fMRI图像进行定位处理前，应消除运动伪影的影响。解决运动伪影问题的一般做法是：①限制头部运动，即在成像前固定受试者的头部；②利用图像后处理方法进行配准，即利用图像配准技术对运动伪影进行校正处理。前一种方法难以适用于具有严重脑部疾病的患者，在这种情况下，一般是利用第二种方法消除运动伪影的影响。

尽管fMRI还存在一些问题，但作为发展最为迅速、应用前景最为广阔的脑功能成像技术，fMRI已经在脑科学、临床等领域的应用中获得了巨大成功，取得了很多突破性的研究成果。目前，一种新的发展趋势是[27]，fMRI可能向多

技术联合的方向发展。例如，将fMRI和PET采用图像融合或配准技术，就可得到更多的脑功能性活动信息；fMRI如果与一组具有时间特性的脑电磁检测手段（脑电图、脑磁图等）相结合，就有可能解决脑区域性活动的时相问题。

四、结束语

作为目前最具发展潜力的医学成像技术之一，fMRI是目前国内外MRI研究的前沿课题和热门课题。与MRI不同，fMRI仍然是一种处于发展阶段的研究性功能成像方法。无论是在脑科学研究方面还是在临床应用方面，利用fMRI技术都要涉及到几个环节的问题：刺激方案的设计问题；所使用的快速成像序列的优化问题；图像后处理方法的选择及可视化问题；功能定位方法的选择问题等。上述的每一个环节都会对fMRI实验的成功与否产生较大的影响。因此，对于fMRI，还有相当多的技术问题需要深入研究和探索。

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