糖尿病合理用药

糖尿病合理用药

林彬

第一部分糖尿病基础知识

糖尿病是一种与遗传、自身免疫和环境因素有关的多种代谢紊乱，是由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在的缺陷引起的碳水化合物、脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱性疾病，临床以慢性（长期）高血糖为主要的共同特征，最严重的急性并发症是糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷或乳酸性酸中毒。长期糖尿病可引起多个系统器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭，成为致残或致死的主要原因。

随着人们生活方式的改变，糖尿病的患病率逐年提高。目前中国成人糖尿病患病率11%左右，估算糖尿病患者数量1.14亿，糖尿病及其并发症严重影响患者生存质量和预期寿命，为患者及社会带来了极大的医疗和经济负担，我国糖尿病的防控管理面临巨大挑战。

据报道，目前我国2型糖尿病的血糖达标率仅为1/3，所以对糖尿病患者实施有效的管理，保证血糖、血脂和血压等综合达标，降低并发症的发生率是一项迫在眉睫的重要任务。因此有必要加大普及防治糖尿病知识的力度，使广大市民对糖尿病早预防、早发现、早治疗。

一、糖尿病分型

目前将糖尿病分为四大类型。

1.1型糖尿病（T1DM）与自身免疫有关，青少年起病较急，症状明显。胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。

2.2型糖尿病（T2DM）占据本病群体的95%，是指胰岛素抵抗和（或）伴胰岛素分泌不足。多成年起病。

3.其他特殊类型糖尿病是指目前病因已明确的继发性糖尿病。如内分泌疾病肢端肥大症、库欣综合征等。

4.妊娠期糖尿病是指在妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。不论其是否需要用胰岛素或单用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是妊娠期糖尿病。该类不包括孕前已诊断或已患糖尿病的患者，后者称为糖尿病合并妊娠。

二、病因和发病机制

糖尿病的病因和发病机制复杂，至今未完全明确。但主要是由遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。

三、糖尿病临床表现

（一）代谢紊乱症状群

“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴

瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶状体渗透压改变而引起屈光改变致视物模糊。许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。

（二）急性并发症

1.糖尿病酮症酸中毒（DKA）糖尿病代谢紊乱加重时，脂肪动员、分解加速，大量脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，三者统称为酮体。酮体超过机体的处理能力时，在体内堆积而发生代谢性酸中毒，严重时可引起昏迷。

2.高渗性非酮症糖尿病昏迷简称高渗性昏迷，多见于50～70岁的老人，约2/3患者于发病前糖尿病病史不明显。起病时先有多尿、多饮，但多食不明显或食欲减退。失水随病程进展逐渐加重，出现嗜睡、幻觉、定向障碍、偏盲、偏瘫等，最后陷入昏迷。实验室检查尿糖强阳性，尿酮体阴性或弱阳性；突出表现为血糖常升高至3

3.3mmol/L以上、血钠可达155mmol/L、血浆渗透压显著升高达350mmol/L以上。

3.感染糖尿病患者容易并发各种感染，血糖控制差者更易发生也更严重，常反复发生疖、痈等皮肤化脓性感染，有时甚至可引起败血症或脓毒血症。

（三）慢性并发症

1.大血管病变糖尿病人群中动脉粥样硬化患病率较高，发病年龄较轻，病情进展也较快，与糖尿病糖代谢和脂质代谢异常有关。

2.微血管病变

（1）糖尿病肾病慢性肾脏病变的一种重要类型，是终末期肾衰竭的主要原因，是T1DM的主要死因。在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管疾病。常见于病史超过10年的患者。

（2）糖尿病性视网膜病变病程超过10年的糖尿病患者常合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。

3.神经病变病变部位以周围神经最为常见，通常为对称性，下肢较上肢严重。

4.糖尿病足糖尿病足为与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部（踝关节或踝关节以下的部分）感染、溃疡和（或）深层组织破坏。

五、辅助检查

1.尿糖测定尿糖阳性为诊断糖尿病的重要线索，但尿糖阴性不能排除糖尿病的可能。

2.血糖测定血糖升高是目前诊断糖尿病的主要依据，也是判断病情和病情控制的主要指标。静脉血浆正常范围为

3.9～6.0mmol/L。

3.葡萄糖耐量试验（OGTT）适用于血糖高于正常范围而未达到糖尿病诊断标准者。OGTT 2小时血浆葡萄糖＜7.7mmol/L为正常糖耐量；7.8～11.1mmol/L 为糖耐量减低（IGT）；≥11.1mmol/L应考虑糖尿病。

4.糖化血红蛋白A1（HbA1） HbA1测定可反映取血前8～12周血糖的总水

平。

5.血浆胰岛素和C-肽测定可评价胰岛B细胞功能（包括储备功能）。C-肽不受外源性胰岛素影响，能较准确反应胰岛B细胞功能。

六、诊断要点

表1 糖尿病诊断标准

任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖异常或糖耐量异常

第二部分糖尿病合理用药

一、治疗

（一）一般治疗

1.糖尿病健康教育是重要的基本治疗措施之一，被公认是其他治疗成败的关键。每位糖尿病患者均应接受全面糖尿病教育，充分认识糖尿病并掌握自我管理的技能。

2.饮食治疗是糖尿病的又一项基础治疗措施，必须长期严格执行，是综合管理的重要组成部分。推荐所有糖尿病患者接受由营养师制订的个体化的医学营养治疗，确定合理的总能量摄入，合理、均衡地分配各种营养物质恢复并维持理想体重。

3.体育锻炼应有规律地适当运动、循序渐进、长期坚持。

4.血糖监测临床上常用血糖值判断糖尿病是否控制在理想状态。

（二）药物治疗

1.糖尿病患者用药误区

(1)不必用药

有的患者认为，虽然得了糖尿病，但是通过一段时间治疗后测试血糖不太高，就不服降糖药。血糖偏高会导致胰腺β细胞分泌胰岛素的功能进一步衰退，胰岛素分泌减少而加重病情。

(2)单靠用药

药物治疗需要在饮食控制和运动锻炼的配合下才能取得良好的降糖效果，不控制饮食，不适当运动，容易使身体发胖，加重胰岛素抵抗，加速β细胞功能衰竭。

(3)治病心切

糖尿病是一种慢性病，治疗需要有足够的耐心，不能急于求成。有的患者血

糖较高，不按医生的嘱咐正规服药，而是采用多服药的办法降低血糖，结果使血糖急速下降，人体内环境不能一下子适应。

(4)随意用药

降糖药有多个品种，每种降糖药的作用机制各不相同，但同一类药物的作用机制基本相似，所以不主张同一类药物合用。

(5)频繁换药

有的患者服药几天因不见疗效就急于换药，这种做法不妥当。正确的做法是不要轻率换药，如果某种降糖药确实疗效不大，可增加药物剂量、品种或改用其他药物。不管是哪一种做法，都应在医生的指导下进行。

(6)惧怕胰岛素

有些患者必须使用胰岛素治疗，但拒绝使用，其理由是使用胰岛素会上瘾。事实上，使用胰岛素绝不会上瘾。糖尿病患者根据病情需要，应及时补充胰岛素，一旦胰岛功能有所恢复，可在医生指导下逐渐减少降糖药或胰岛素的用量，直至完全停药。

2.理想的降糖药

国际糖尿病联盟认为理想的降糖药应具备以下条件：

(1)能平稳降低血糖；

(2)疗效稳定持久，没有失效；

(3)对肝、肾无毒副作用或毒性较弱；

(4)不增加体重；

(5)能预防糖尿病并发症；

(6)无低血糖反应或反应很弱。

3.口服药物治疗治疗糖尿病的口服药主要有4类。

（1）促进胰岛素分泌剂：只适用于无急性并发症的2型糖尿病，分为两类。

①磺脲类，有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。这类药物的副作用主要是低血糖。对胰岛素功能完全破坏的患者，本类药物的治疗效果不佳。本类药物起效慢，作用时间长，一般提前在餐前半小时服用。其中格列本脲作用时间长，易发生晚间低血糖，老年人应慎用。

②非磺脲类，有瑞格列奈、那格列奈，主要用于控制餐后高血糖。作用机制与磺脲类相似，也是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖，属于超短效药物。该类药物应在饭前即刻口服，可在服用一小时内发挥作用，起效快，降糖作用持续时间短，减轻了对胰岛β细胞的过度刺激，保护了胰岛β细胞的功能。且不容易发生低血糖，对体重影响小，轻中度肾功能不全患者仍可使用。餐时即服，方便灵活，病人依从性好，对于进餐不规律者或老年患者更适用。磺脲类药物失效时，改用格列奈类仍可有效。

（2）双胍类：是肥胖或超重的2型糖尿病患者第一线药物。

常用药物主要有二甲双胍。二甲双胍是T2DM患者控制高血糖的一线用药和

联合用药中的基础用药。该药主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖；并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、使动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。二甲双胍可以使HbAlc下降1%～2%，但不增加体重。与胰岛素联合应用可能减少胰岛素用量和血糖波动。

以下情况不适合使用：①肾功能不全(肾小球滤过率<45ml/min)、肝功能不全、缺氧及高热病人禁忌，慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。

（3）α-葡萄糖苷酶抑制剂：其作用是抑制小肠上皮细胞表面的α糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，而不抑制蛋白质和脂肪的吸收。降低餐后血糖。一般不引起营养吸收障碍，几乎没有对肝肾的副作用和蓄积作用。

适用于以碳水化合物为主要食物成分，于餐后血糖明显升高的2型糖尿病患者。不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。T1DM患者不宜单独使用。药物有阿卡波糖和伏格列波糖。

（4）胰岛素增敏剂：本类药物为噻唑烷二酮类，又称格列酮类。主要品种有罗格列酮、吡格列酮等。其作用是增加组织细胞对胰岛素的敏感性，对有胰岛素抵抗的患者效果好。单独使用本类药物不会引起低血糖，但要注意其对肝脏有不良影响，故在服药期间必须定期检查肝功能。主要用于胰岛素抵抗明显的2型糖尿病患者。

（5）DPP-4抑制剂：DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或轻度增加。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变发生风险。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀时不需要调整剂量。

（6）SGLT2抑制剂：目前在我国被批准临床使用的SGLT2抑制剂为达格列净、恩格列净和卡格列净。SGLT2抑制剂通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。

SGLT2抑制剂单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。SGLT2抑制剂在中度肾功能不全的患者可以减量使用。在重度肾功能不全患者中因降糖效果显著下降不建议使用。SGLT2抑制剂的常见不良反应为生殖泌尿道感染，罕见的不良反应包括酮症酸中毒(主要发生在1型糖尿病患者)。可能的不良反应包括急性肾损伤(罕见)、骨折风险(罕见)

和足趾截肢(见于卡格列净)。

（7）GLP-1受体激动剂：GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他降糖药联合使用。GLP-1受体激动剂的常见不良反应为胃肠道症状(如恶心、呕吐等)，主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻。

4.口服降糖药禁忌症

(1)1型糖尿病患者；

(2)妊娠期与哺乳期的糖尿病患者；

(3)肝肾功能不全者；

(4)口服降糖药原发或继发失效的T2DM患者；

(5)糖尿病急性并发症；

(6)严重的糖尿病慢性并发症；

(7)手术、创伤等应急情况。

5.胰岛素治疗

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险。2型糖尿病患者虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生危险。

根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规(短效)胰岛素、中效胰岛素(NPH)、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素和预混胰岛素类似物。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但在减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素。

胰岛素的起始治疗：

(1)1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，且需终身胰岛素替代治疗。

(2)新发病2型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后再根据病情确定后续的治疗方案。

(3)新诊断糖尿病患者分型困难，与1型糖尿病难以鉴别时，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著缓解、确定分型后再根据分型和具体病情制定后续的治疗方案。

(4)2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和起始胰岛素的联合治疗。

(5)在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病)，出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。

(6)根据患者具体情况，胰岛素治疗方案。

持续皮下胰岛素输注(CSII)是胰岛素强化治疗的一种形式，需要使用胰岛素泵来实施治疗。经CSII输入的胰岛素在体内的药代动力学特征更接近生理性胰岛素分泌模式。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，CSII治疗与低血糖发生的风险减少相关。在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。

CSII的主要适用人群有：1型糖尿病患者、计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的GDM患者、需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。

2型糖尿病胰岛素治疗路径见图1

HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖

图1 2型糖尿病胰岛素治疗路径

6.中国2型糖尿病综合控制目标

表2 中国2型糖尿病综合控制目标

二、案例分析

主诉：多饮、多尿、多食、消瘦半年。

现病史：患者，男，40岁。患者半年前无明显诱因下出现多饮、多尿、多食、消瘦。每日饮水3000ml左右、每日排尿6～8次、进食明显增多，发病后体重减轻约10Kg，无视物模糊、无肢体麻木，在当地医院测空腹随机血糖9.0mmol/L，为进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟以“2型糖尿病”诊断收入

院。

既往史：否认“高血压病”、“冠心病”病史，否认“病毒性肝炎、肺结核”等急、慢性传染病史，否认有外伤、手术及输血史。否认药物、食物过敏史，预防接种史不详。

个人史：久居原籍，无疫区居住史，无疫水、疫源接触史，无吸烟、饮酒、嗜药、吸毒等不良嗜好。否认工业毒物、粉尘、放射性物质接触史。

体格检查：T36.5℃，P78次/分，R18次/分，BP120/80mmHg，神志清，精神可，发育正常，营养中等，自主体位，查体合作。体重70kg，心肺腹部检查无异常。神经系统查体无异常。

辅助检查：随机血糖16mmol/L；糖化血红蛋白8.5%；胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。肝、肾功能正常；心电图示窦性心律；尿24小时总蛋白、白蛋白正常。

诊断：2型糖尿病

用药记录：

1.持续皮下胰岛素输注(CSII)每日注射门冬胰岛素注射液32U，其中基础胰岛素14U，三餐前各6U。对患者每日凌晨2:00、三餐前、三餐后2h及22:00的血糖进行监测，并每2天调整一次胰岛素用量及分配比例。血糖达标后总胰岛素用量为38U/d。

2.血糖达标2d后，转换为预混胰岛素治疗，精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R)早餐前18U，晚餐前20U。继续监测血糖。

药师记录：

入院第1天：随机血糖14mmol/L，给予胰岛素强化治疗。

入院第2天：患者给予胰岛素强化治疗，监测血糖结果：凌晨22:00为10mmol/L、早餐前9.6mmol/L、早餐后12 mmol/L、中餐前8.7mmol/L、中餐后2h13.5mmol/L、晚餐前9mmol/L、晚餐后10.2mmol/L及22:00的血糖8.5mmol/L 未发生低血糖，根据血糖水平增加胰岛素用量。其中基础胰岛素16U，三餐前各6U。

入院第5天：患者胰岛素强化治疗后血糖达标，未出现低血糖及过敏反应，改为精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R)早餐前18U，晚餐前20U。继续

监测血糖。

入院第8天：患者使用精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R)早餐前14U，晚餐前16U。血糖控制良好，未出现低血糖。现患者情况稳定，可以出院。出院后继续胰岛素治疗。

分析：

患者为新发病2型糖尿病，有明显的高血糖症状、可能会发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，CSII治疗与低血糖发生的风险减少相关，因此该病人首选CSII治疗。

胰岛素最常见的不良反应为低血糖，在治疗期间每日监测8次血糖有助于根据血糖或血糖下降速度调整胰岛素用量。建议患者出院后每天轮换进行餐前和餐后2h的配对血糖监测。

该患者的药学监护要点为：

(1)测患者心率、血压。

(2)监测血糖。