P53基因的研究进展

P53基因的研究进展

摘要：

P53作为肿瘤抑制物的作用早已被发现，而他对于许多其他疾病和正常生活的影响最近才被提及。这些对于P53新兴的一系列作用是通过很多机制表现出来的。通过这些机制，P53可以发挥作用。控制P53转录活性是决定P53哪种反应被激活的关键。激活或者抑制P53基因的药物的研发值得探究。

关键词：

P53 肿瘤抑制物

简介：

P53是一种众所周知的肿瘤抑制物，但是这些年来，越来越多的关于P53的新的作用被报道出来。这些报道包括P53对于新陈代谢，生殖，还有分化和发育的许多方面的调节。人们正开始对于P53的部分功能和P53被调节的机制进行初级理解。很明显，例如，P53是一种转录因子，可以调节一系列不同基因的表达（这些基因编码蛋白质和microRNA）而这些基因的表达会介导P53作出反应。

综述：

什么是P53

因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名，是一种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。一旦p53基因发生突变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制，发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活。

P53作为肿瘤抑制物

P53对于抑胞增殖有着强烈的抑制作用，。它阻断细胞周期进程和促进细胞凋亡死亡。这对肿瘤干细胞的生长提供了明确的机制而且抑制了肿瘤的生长，P53的活化可以由许多种压力信号引起，这些信号可以在恶性进程中遇到。这些恶性过程包括具有遗传毒性的损伤，癌基因激活，失去正常细胞屏蔽和缺氧等。这些恶性过程导致一种使P53的生长抑制功能显现的模式。这种模式通常只在新生的癌细胞中出现。然而现在形式复杂多了。我们现在发现一些P53的功能并不是通过急性压力修复活化而且P53可以促进那些看起来完全相反的结果。尽管他们中的任何一个都对肿瘤抑制产生重要作用。

P53可以作为肿瘤抑制物的原因

1、P53可以杀死癌细胞

P53可以杀死癌细胞的概念是由P53可以选择性的导致肿瘤细胞的凋亡，同时导致可逆的细胞周期停滞延伸而来的。像我们看到的一样，对于P53活化的复杂的异源性的效应过度简单化了——P53的激活造成某些种类的正常细胞的死亡而一些类型的肿瘤细胞存活下来。尽管如此，P53活化的效应可以被调整至促使肿瘤细胞死亡多于正常细胞的可能性是非常具有吸引力的。许多研究已经需找出实现对P53活化效应的控制的分子机制。但是在我们讨论它们之前，让我们回顾P53介导凋亡以及抑制肿瘤的真实的作用。

许多P53功能抑制模型都表明介导程序性细胞死亡是P53减少癌细胞数目的主要机制。确

实，表达突变型P53蛋白的小鼠缺乏介导细胞周期停滞的能力，但是残留的介导凋亡的功能仍然组织自发的肿瘤生长。一个明确的暗示是凋亡并不是P53进行肿瘤抑制的唯一的武器，PUMA的识别是介导P53凋亡活性的主要媒介。PUMA是一种BH3-only蛋白，它可以通过线粒体途径介导凋亡。PUMAnull小鼠的相关研究表明PUMA被P53介导对于许多组织的P53的凋亡效应是必需的。然而，PUMnull小鼠没有患癌症的倾向，尽管后即的研究已经表明PUMA的丢失可以促进肿瘤形成（由于Myc癌基因）。因此，似乎很清楚，甚至在一个rubust凋亡效应缺失的情况下P53仍然可以保持肿瘤抑制功能。分析罕见的突变的P53蛋白可以得出相似的结论。由于大多数癌症相关的P53突变破坏了所有的P53的检验活性，只有一些肿瘤包含P53的突变，而这种突变允许蛋白保持细胞周期停滞功能但是选择性的失去介导凋亡的能力。表达一种这样的突变（小鼠172残基一个单独的氨基酸的置换-用脯氨酸置换精氨酸）小鼠的产生显示了一种非常有趣的表型。尽管在P53介导的凋亡上完全不足，这些小鼠仍然被很好的保护，远离肿瘤形成。很清楚，另一种被突变型P53蛋白保留下来的功能可以，至少是部分的，抑制肿瘤发展。

2、抑制肿瘤生长增殖

那么P53对于阻止癌症发展还可以做什么呢？有几种选项，包括P53的许多可以险种肿瘤发展的抗血管形成作用。但是也许P53其他抑制肿瘤的活动的最明显的候选者是它抑制肿瘤增殖和生长的能力。P53可以通过激活细胞周期蛋白依赖的激酶复合物P21来有效的阻断细胞周期进行，尽管一些其他的P53靶基因—例如14-3-3sigma和GADD45也对这种反应起作用。P21表达的介导对甚至低剂量的P53蛋白都极其敏感，可以导致临时的G1阻滞，这使得在被中等的伤害或者压力介导时。细胞可以安全存活至伤害或者压力解除。然而，对于一个带有癌基因潜能且无法被修复的细胞，被允许存活并最终恢复增殖，一个瞬间的细胞周期停滞都可能是有风险的。那么如果不通过细胞凋亡死亡来减少细胞数，癌细胞怎样才能永久抑制呢？答案似乎在于衰老的激活--一种不可逆的细胞周期停止。许多引人入胜的研究已经注意到在抑制肿瘤发展中衰老的重要性以及P53在其中所起的关键作用。一些研究显示这种途径的关键点在于介导DNA损伤--通过癌基因激活或者端粒异常导致P53激活。看起来癌前病变主要通过P53介导的衰老阻止。那么这里有一个小惊喜，失去P53对于允许癌症发展有非常明显的作用。另外，即使在已经形成的肿瘤中，衰老也是P53激活的重要反应。在小鼠模型中，P53的复性被证明对于癌症是一种有效的治疗，可以导致许多不同类型的肿瘤的退化。最有去的是P53活化的反应类型，在癌和肉瘤中它激发衰老而不是凋亡。尽管阻止培养研究可以表明衰老是一种细胞生长抑制反应，可以促进疾病稳定而不是介导它的消退。来自体内研究的鼓舞人心的结果表明免疫系统的后续的效应可以导致肿瘤清除。3、控制代谢转化

促进癌细胞增殖和存活的癌基因改变通常伴随细胞新陈代谢的改变—这也在支持肿瘤发展中起到重要作用。这是一个复杂的论题，但是在本质上，给癌细胞提供各种好处（包括在不利条件下，例如低氧，存活的能力；动员合成生长必需的大分子物质的途径；和限制氧损伤的能力）的新陈代谢途径的程序重排。的确，癌和曾对于代谢转化的依赖已经被小鼠的癌症模型表现出来，在这些模型中妨碍那些改变了的代谢程序大大限制了肿瘤细胞的生长。在对代谢改变作出的反应以及调节上P53的作用因此是令人兴奋的，而且是很吸引人的研究领域。

那么P53是如何对调节新陈代谢起作用的呢？它是如何发挥作为肿瘤抑制物的作用的呢？P53可以被代谢上的困难激活，例如饥饿—它产生一种反应可以哦那改过AMP活化的蛋白激酶（AMPK）所介导—它是细胞对于生物能量压力所起反应的重要组成部分。然后P53促进一系列基因表达（包括AMPK表达的介导）来下调激酶mTOR-在蛋白质和中控制中的中心节点。P53的这种效应帮助确定了细胞生长和增值的协调。P53在对饥饿和代谢压力中

的作用也反映了P53 调节自食作用的能力。自食作用促进了在饥饿条件下短期细胞存活，也帮助减少了受损的蛋白质和细胞器。P53的这种促进自食作用的能力是通过街道溶酶体蛋白，例如DRAM或者通过下调mTOR信号来实现的，这种能力当然与观察到的肿瘤抑制中等自食作用联系起来。但是P53和自食作用的关系尚不明确—确实，胞质中P53的基础水平已经通过调节mTOR的活性表现出对自食作用的抑制。同样复杂的是自食作用于肿瘤抑制的后果，P53相关的姿势作用已经被报道对凋亡和肿瘤细胞存活均有作用，这些P53介导的自食作用的相反的作用是如何协调的仍待解决。

P53促进肿瘤？

最近的对P53在调节糖酵解，氧压力和细胞存活上的作用的评价使得我们进入了P53途径的矛盾中-P53可以的效应可以使不同的甚至是相反的。这些P53的作用标明一个有趣的似是而非的说法-如果P53的一些正常情况下用于肿瘤抑制的活动不能被合理控制，他们可能转而去帮助促进癌症发展。明显的例子包括P53的prosurvival功能，这个功能可能保护细胞依照中毒压力进行修复，但是如果保持在无法修复的损伤细胞中可以引起相反的效果。相似的，P53的调节糖酵解的功能可以帮助控制癌基因转化，但是后续的对于改变的代谢途径的促进可能导致对肿瘤细胞生长必需的合成代谢。P53的非转录功能，例如他在抑制自食作用上的功能可能也对肿瘤在某些环境下发展起作用。有趣的是，野生型的P53的这种功能被癌症相关突变P53蛋白所保留。

结论：

P53可以通过多种方式发挥肿瘤抑制剂的作用，但是也可能会促进肿瘤的生长。尽管P53是否可以帮助恶性进程尚未知晓。但看起来需要一些对P53的作用的严格限制以阻止P53肿瘤抑制物从朋友转化为敌人。

参考文献：

Toledo, F., and Wahl, G.M. (2006). Regulating the p53 pathway: in vitro hy-potheses, in vivo veritas. Nat. Rev. Cancer 6, 909–923.

Toledo, F., Krummel, K.A., Lee, C.J., Liu, C.W., Rodewald, L.W., Tang, M., and Wahl, G.M. (2006). A mouse p53 mutant lacking the proline-rich domain rescues Mdm4 deiciency and provides insight into the Mdm2-Mdm4-p53 regulatory network. Cancer Cell 9, 273–285.

Yu, J., and Zhang, L. (2003). No PUMA, no death: implications for p53-depen-dent apoptosis. Cancer Cell 4, 248–249.

Michalak, E.M., Villunger, A., Adams, J.M., and Strasser, A. (2008). In several cell types tumour suppressor p53 induces apoptosis largely via Puma but Noxa can contribute. Cell Death Differ. 15, 1019–1029.

Garrison, S.P., Jeffers, J.R., Yang, C., Nilsson, J.A., Hall, M.A., Rehg, J.E., Yue, W., Yu, J., Zhang, L., Onciu, M., et al. (2008). Selection against PUMA gene expression in Myc-driven B cell lymphomagenesis. Mol. Cell. Biol. 28, 5391–5402.

Hemann, M.T., Zilfou, J.T., Zhao, Z., Burgess, D.J., Hannon, G.L., and Lowe, S.W. (2004). Suppression of tumorigenesis by the p53 target PUMA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 9333–9338.

Rowan, S., Ludwig, R.L., Haupt, Y., Bates, S., Lu, X., Oren, M., and V ousden, K.H. (1996). Speciic loss of apoptotic but not cell cycle arrest function in a human tumour derived p53 mutant. EMBO J. 15, 827–838.

Teodoro, J.G., Evans, S.K., and Green, M.R. (2007). Inhibition of tumor an-giogenesis by p53: a

new role for the guardian of the genome. J. Mol. Med. 85, 1175–1186.El-Deiry, W.S. (1998). Regulation of p53 downstream genes. Semin. Cancer Biol. 8, 345–357.Deng, Y., Chan, S.S., and Chang, S. (2008). Telomere dysfunction and tumour suppression: the senescence connection. Nat. Rev. Cancer 8, 450–458.

Halazonetis, T.D., Gorgoulis, V.G., and Barteck, J. (2008). An oncogene-induced DNA damage model for cancer development. Science 319, 1352–1355.

Martins, C.P., Brown-Swigart, L., and Evan, G.I. (2006). Modeling the thera-peutic eficacy of p53 restoration in tumors. Cell 127, 1323–1334.

Ventura, A., Kirsch, D.G., McLaughlin, M.E., Tuveson, D.A., Grimm, J., Lintault, L., Newman, J., Reczek, E.E., Weissleder, R., and Jacks, T. (2007). Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo. Nature 445, 661–665.

Xue, W., Zender, L., Miething, C., Dickins, R.A., Hernando, E., Krizhanovsky, V., Cordon-Cardo, C., and Lowe, S.W. (2007). Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature 445, 656–660.

DeBerardinis, R.J., Lum, J.J., Hatzivassilou, G., and Thompson, C.B. (2008). The biology of cancer: metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell Metab. 7, 11–20. Bonnet, S., Archer, S.L., Allalunis-Turner, J., Haromy, A., Beaulieu, C., Thomp-son, R., Lee, C.T., Lopaschuk, G.D., Puttagunta, L., Bonnet, S., et al. (2007). A mitochondrial-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer cell growth. Cancer Cell 11, 37–51.

Christofk, H.R., Vander Heiden, M.G., Harris, M.H., Ramanathan, A., Gersz-ten, R.E., Wei, R., Fleming, M.D., Schreiber, S.L., and Cantley, L.C. (2008). TheM2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumor growth. Nature 452, 230–233.

Jones, R.G., Plas, D.R., Kubek, S., Buzzai, M., Mu, J., Xu, Y., Birnbaum, M.J., and Thompson, C.B. (2005). AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint. Mol. Cell 18, 283–293.

Crighton, D., Wilkinson, S., O’Prey, J., Syed, N., Harrison, P.R., Gasco, M., Garrone, O., Crook, T., and Ryan, K.M. (2006). DRAM, a p53-induced modula-tor of autophagy, is critical for apoptosis. Cell 14, 121–134.

Amaravadi, R.K., Yu, D., Lum, J.J., Bui, T., Christophorou, M.A., Evan, G.I., Thomas-Tikhonenko, A., and Thompson, C.B. (2007). Autophagy inhibition enhances therapy-induced apoptosis in a Myc-induced model of lymphoma. J. Clin. Invest. 117, 326–336.