血糖仪原理设计及仿制开发方案详解

血糖儀原理設計及仿製開發方案詳解

本文主要探討基於C8051F系列單片機的血糖儀電路原理設計與應用分析，並同時提供仿製開發、調試生產的完整解決方案。

血糖測量通常採用電化學分析中的三電極體系。三電極體系是相對于傳統的兩電極體系而言，包括，工作電極(WE)，參比電極(RE)和對電極 (CE)。參比電極用來定點位元零點，電流流經工作電極和對電極工作電極和參比電極構成一個不通或基本少通電的體系，利用參比電極電位的穩定性來測量工作電極的電極電勢。工作電極和輔助電極構成一個通電的體系，用來測量工作電極通過的電流。利用三電極測量體系，來同時研究工作電極的點位和電流的關係。如圖1 所示。

圖1 三電極工作原理

方案描述

該血糖儀提供多種操作模式以適應不同場合的應用，另外提供了mmol/L，mg/dl，g/l三種常見測量單位的自由切換並自動轉換。該三個單位之間的轉換關係如下：

1mmol/L=18 mg/dL 1mmol/L=0.18 g/L 1 mg/dL=0.01 g/L

mmol/L = 毫(千分之一)莫爾 / 升

mg/L = 毫(千分之一)克 / 升

針對不同國家地區的不同要求，血糖儀可以採用以上任意一種單位來顯示測量結果，轉換的方式採取使用特殊的代碼校正條來實現。

(1)單片機及內部硬體資源的充分利用。Silicon labs C8051F410單片機內部集成了豐富的週邊類比設備，使使用者可以充分利用其豐富的硬體資源。C8051F410單片機的邏輯功能圖如圖2所示。利用其中12位的A/D轉換器用來做小信號測量，小信號電流經過電流採樣電路最終轉換為電壓由該A/D採樣，然後以既定的轉換程式計算出濃度顯示在液晶板上。利用12位的D/A轉換器可以輸出精確穩定的參比電壓用於三電極電化學測量過程，由於D/A的輸出可以由程式程式設計任意改變，因此可以很方便的通過改變D/A值來改變參比電壓與工作電壓之間的壓差，而且可以12位的精度保證了壓差的穩定，有效提高測量精度。

圖2 C8051F410邏輯功能圖

溫度感測器用於採集溫度信號，做溫度補償[4]。因為血糖試劑在溫度過高或過低的情況下都會出現測量偏差的問題，因此在測量過程中通過該溫度感測器採集環境溫度，在試劑要求的溫度範圍之外該參數就可以用來作為溫度補償。

內部具有32/16kB的Flash記憶體可用於存儲測量資料。2kB的集成RAM作為測量資料的緩衝。血糖儀需要將每次測量資料及日期記錄在非易失性存儲介質中，通常採用Flash記憶體，但Flash記憶體普遍存在重寫速度慢的問題，因此，利用這2kB的RAM 做緩衝，在有電源的情況下用於記錄資料，在每次血糖儀關機的時候再將資料寫入Flash中，間接提高血糖儀測量效率。

(2)電源設計採用兩節普通鹼性AAA電池，利用RT9701和RT9266組成高效升壓電路升壓到3.3V作為整個血糖儀的供電。在整個儀器的供電電路結構上，設計電源開關電路，當關機時除了 MCU和即時時鐘可以直接通過電池供電以外，其他電路的電源被全部切斷，然後使MCU和即時時鐘進入休眠或節電狀態，可以大大節省待機的耗電，延長電池的使用時間。MCU的喚醒通過中斷實現，當開關按鍵按下時產生一個按鍵中斷，由此喚醒MCU並為其他電路接通電源，血糖儀重新進入工作狀態。

(3)即時時鐘設計，採用s-3530A即時時鐘晶片[5]。該即時時鐘具有高精度低功耗的特點，工作晶振頻率32K，並設有節電模式，可以在血糖儀不工作的時候使其進入節電模式，節省電池電量。採用I2C匯流排與單片機連接，有效節省單片機I/O口線。自動計算閏年，並且以BCD碼格式表示年月日時間資料，為MCU的讀寫提供很大方便。

(4)不同使用者模式設計。終端客戶只需要進行血糖測試及測試的歷史記錄，而調試人員需要知道測量的電流值以檢測該儀器的品質，因此，本方案特意設計兩種操作模式分別提供給終端使用者及生產過程中的調試人員使用，只需要簡單實用一根特殊的測試條就可以讓該儀器計入超級使用者模式，該模式提供了測試電流的顯示介面，在該介面下，調試人員可以以標準電阻代替試劑來測試儀器的性能。而一般的終端使用者則只能在正常使用者模式下使用，這樣儀器的生產測試和最終的銷售可以使用同一個程式，為生產帶來很大的方便，也為該產品的維修帶來方便。

(5)血糖儀的代碼校正。血糖儀沒更換一批試劑就需要進行代碼校正，所謂代碼校正實際上就是向血糖儀輸入新的一組擬合曲線的參數，該參數會被事先燒寫在代碼校正條上，校正代碼條如圖3。其中特徵代碼實際就是擬合曲線的參數的整合成一個特殊的代碼形式。圖4是試劑條，由專業生物醫學機構調配，因為每批試劑條的調配不可能一致，因此每次的擬合曲線參數也不一樣，該參數由該機構提供，並燒寫相應的校正代碼條隨試劑交付終端使用者使用。用戶每次購買一批新試劑的時候必須先通過代碼校正條修改血糖儀的參數。代碼校正條的設計採用和試劑條同樣的介面，因此只需要像使用試劑條一樣直接插入血糖儀的檢測埠，就可以方便地將新參數輸入到血糖儀。

圖3 校正代碼條

圖4 試劑

(6)基於上一點的要求，血糖儀的埠既要可以正確讀取試劑條，又要可以讀取校正代碼條，因此該埠是兩個功能的複合埠。因此電路上設計了巧妙的電路轉換結構用以在根據插入的介質自動判斷是試劑條還是代碼校正條並正確讀取。

(7)特殊代碼校正條的設計。由於本方案設計了單位自動轉換，一般使用者模式和超級使用者模式等功能，這些功能的實現都依靠特殊代碼校正條來實現，原理就是選取幾個特殊代碼，燒寫在代碼校正條中，利用血糖儀可以自動讀取代碼校正條來設置參數的功能，當讀到代碼時先判斷是否特殊代碼，如果是就進行相應的操作，否則就進入新參數設置，如圖7。特殊代碼包括如下內容，轉換單位的代碼，切換工作模式的代碼，清除記憶體的代碼等。

電路實現及人機界面

血糖儀電路結構如圖5。血糖儀採用一塊PDM1621-893的定制液晶模組作為人機界面，該模組可以實現諸如即時時鐘，電池電量，測量單位，報警信號，代碼提示等多種顯示，另外結合對三位元七段數碼顯示的程式設計可以在多個工作模式下提供盡可能豐富的提示資訊。液晶面板結構如圖6。整個血糖儀的操作流程如圖7。

圖5 電路結構

圖6 液晶面板結構圖

圖7 程式流程

血糖儀作為臨床醫學中常用的醫療電子儀器，主要通過測量血液中的血糖濃度進行臨床診斷。世紀芯在各類醫療電子儀器及高檔昂貴醫療設備的仿製開發和維護維修領域擁有多年服務經驗，可長期提供醫療設備電路板替換維修、故障排除、電路板複製、樣機克隆、調試生產等全套技術服務，同時還可根據客戶需求提供血糖儀等眾多醫療電子設備全套技術資料的提取與轉讓，協助產品開發應用者進行維修維護和改進升級，或者協助工程師進行產品的參考設計。

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糖尿病衛教

糖尿病是甚麼？

食物在胃腸道被消化分解後產生葡萄糖，經血液運送至胰臟，刺激胰島素分泌，以幫助葡萄糖進入各組織細胞中，或轉變成能量，或貯存在肝、肌肉及脂肪細胞中。如果胰島素不足或身體組織對胰島素反應不好時，葡萄糖則不能被利用，血糖含量便上升。當血糖濃度超過180mg/dl，葡萄糖便會從尿液中排出。尿糖的出現使得尿液滲透壓升高，導致大量水分和電解質的流失，使身體脫水。但也有一半病人(血糖多為 180mg/dl以下)沒有任何症狀。這並不表示他們沒有糖尿病，因為臨床上觀察發現當血液中葡萄糖含量超過正常標準的上限一段時間後，臨床上較易引起血管病變如視網膜病變、腎臟病變、神經病變、腦血管障礙、截肢、及冠狀動脈疾病等，因此目前診斷糖尿病以檢測其血糖為標準。況且有時尿中有糖也不一定是糖尿病（例如一些腎臟病），而輕度之糖尿病(126 mg/dl以上、180 mg/dl 以下)也不一定出現尿糖，因此現在最好改稱為『高血糖症』。

糖尿病之診斷

高血糖症之診斷，常用者有三種（以下任一點均可）。

?出現典型的糖尿病症狀如多尿、多渴、多吃、不明原因的體重減輕，而其任意血漿葡萄糖濃度有二次≧2OOmg/dl。

?空腹八小時以上，其血漿葡萄糖濃度有二次≧126mg/dl（正常人少於100mg/dl，以往定為110 mg/dl，但2003年12月最新修正為100 mg/dl），如大於 100但小於126mg/dl則稱為空腹葡萄糖障礙（Impaired Fasting Glucose, IFG）。

?口服葡萄糖耐量試驗，其二小時血漿葡萄糖濃度≧200mg/dl（二次）即為糖尿病。(正常為14Omg/dl以下，如≧14Omg/dl但＜2OOmg/dl則稱為「葡萄糖耐量異常（Impaired Glucose Tolerance, IGT）」)。（目前IFG與IGT都被視為「葡萄糖調控障礙」，均算是「糖尿病前期」）

糖尿病之症狀

當血糖超過腎臟再吸收糖的極限(一般為180 mg/dl)時，糖分會從小便中排出，使得尿液滲透壓升高，伴隨大量水分和電解質的流失，使細胞脫水，故出現三多(多尿，多渴，多吃)，疲倦，體重減輕等典型症狀。其他症狀還包括手腳麻，視覺模糊，皮膚傷口不易癒合，女性會陰發癢等。但也有50%病人 (血糖多為180 mg/dl以下)沒有任何症狀。

糖尿病之分類

這次美國糖尿病學會專家委員會提出的糖尿病最新分類主要是以「致病原因」為分類的依據。

(1)第1型糖尿病(又細分為「自體免疫性」及「原因不明性」二亞型)。僅佔所有糖尿病少部份，約為5 %，常發生在年輕人及小孩身上。主要因病人胰臟無法產生胰島素而需終生接受胰島素治療。 (2)第2型糖尿病。大多數糖尿病患皆屬於此型，約佔95 %，常發生在40歲以上的病人，且很多是體

重過重者。主要因病人週邊組織對胰島素產生抗阻現象，加上病人胰臟本身產生胰島素不足。有些病人以前者為重，有些則以後者為主因。

(3)其他已知特有病因型糖尿病。包括胰臟疾病，內分泌疾病，藥劑或化學物質，胰島素接受體之抗體，特殊遺傳性症候群伴隨之糖尿病等。

(4)妊娠型糖尿病。懷孕中所發現之糖尿病。美國糖尿病學會建議，懷孕婦女在24-28週時，應做初步糖尿病篩檢。檢查時不必空腹，在喝過50公克葡萄糖水後一小時驗血，如血漿糖超過140mg/dl，就應進一步做100公克葡萄糖耐量試驗。根據1964年O'Sullivan及 Mahan所定標準，經修正後為：

?口服100公克葡萄糖溶液後，每小時抽血驗血漿糖，共3小時。空腹值 95mg/dl，一小時180 mg/dl，二小時155mg/dl，3小時140mg/dl或以上。或

?口服75公克葡萄糖溶液後，每小時抽血驗血漿糖，共3小時。空腹值 95mg/dl，一小時180 mg/dl，二小時155mg/dl或以上。

以上４點有二點符合即可診斷為妊娠型糖尿病。此外，2004年美國糖尿病學會專家委員會建議符合以下情形者應接受糖尿病的篩檢：

(1)年齡在45歲以上(如果篩檢正常應每三年再篩檢一次)。

(2)年齡在45歲以下但有下列情形者：

［一］肥胖：體重≧120%理想體重或體質指數(BMI)≧25kg/㎡。

［二］一等親有糖尿病史（父母或兄弟姊妹）。

［三］高危險種族，如西班牙裔、非裔美人、亞裔美人、或美洲土著。

［四］有妊娠糖尿病史，或新生兒體重超過9磅的母親。

［五］高血壓(成人血壓≧140/90㎜Hg)。

［六］高密度膽固醇濃度≦35mg/dl或三酸甘油脂≧250mg/dl。

［七］有「空腹葡萄糖障礙」或「葡萄糖耐量異常」病史。

［八］多發性卵巢囊腫病人。

［九］沒有運動習慣者。

［十］有血管性疾病者。

篩檢方法可採用口服葡萄糖耐量試驗或空腹血漿葡萄糖測定。

如果空腹血漿糖≧100但<126 mg/dl者，應該接受口服葡萄糖試驗以確定診斷。在口服葡萄糖試驗後二小時如果血漿糖≧200 mg/dl即為糖尿病，如≧14Omg/dl但＜2OOmg/dl則為「葡萄糖耐量異常」。

糖尿病之病因

雖然仍未十分明白，但原發性糖尿病與遺傳因素脫不了關係。第1型糖尿病是由自體免疫性疾病(具備特殊遺傳體質(如帶有特定人類白血球抗原HLA-D3 或/及DR4標記)的人在化學物質、或濾過性病毒的影響下，體內引發一連串的自體免疫反應，致使體內產生對抗胰島貝他細胞(B cell)自體抗體，(如 islet cell autoantibody-ICA，或GAD (glutamic acid decarboxylase)自體抗體，GAD為合成GABA(gamma amino butyric acid) 之速率控制酵素)，甚至未經胰島素治療就先行產生胰島素自體抗體( insulin autoantibody--IAA )，加上細胞免疫反常現象，致使貝他細胞破壞。當貝他細胞破壞程度超過90%以上時，臨床上就會出現糖尿病症狀。一般認為這種破壞過程可分為六個階段，有緩有急，因人而異，急者病人在診斷糖尿病時即出現明顯之酮酸血症，慢者病人經過一段不需注射胰島素而糖尿病仍可控制良好之階段，即以前所謂之「非胰島素依存型」(NIDDM)階段。另外，有一部份病人在壓力情況下出現酮酸中毒，但在急性壓力情況改善後，胰島素需要量逐漸減少，甚至不需胰島素治療亦可，此一時

期稱為「蜜月期」。

第2型糖尿病以往認為其原始缺陷在於週邊組織對胰島素產生抗阻現象，致使血糖升高，因而刺激更高之胰島素產生以便使血糖正常化，但當胰臟不勝長期負荷過重時（衰竭）則因胰島素分泌不足使血糖持續上升而形成糖尿病。但現已知糖尿病是一種多原因性之疾病症候群。並非只有一種原因。因此其他原始缺陷，尚包括肝臟本身放出過多之葡萄糖，或胰臟本身之缺陷。由於胰島素單源抗體之發展、新激素如Amylin、NPY 及葡萄糖運輸蛋白之相繼發現，使第2型糖尿病之病因雖呈多樣性但以胰臟本身為原始缺陷之假說更具說服力，似有推翻舊說之勢。總之，目前認為第2型糖尿病人部份以「胰島素抗阻現象」為主因，部份以「胰島素分泌缺陷」為主因。

台灣地區糖尿病流行病學

?第1型糖尿病：

依糖尿病學會『年輕糖尿病調查、登錄、教育小組』所作的回溯性調查，在 1984-1989年間，臺北市30歲以下居民每年第1型糖尿病的發病率約為每10萬人出現1.5人，與亞洲各國相似，僅為白種人的15至30份之一。男女比例接近，以青春期前後發病率最多。

?第2型糖尿病：

臨床上國人95%以上的糖尿病患都屬於第2型糖尿病。根據衛生署和台大戴東原教授於民國74-75年對臺北市大安區、臺北縣雙溪鄉、桃園縣八德鄉、彰化縣竹塘鄉、雲林縣四湖鄉及台南縣七股鄉四十歲以上居民所做的抽樣調查結果顯示：第2型糖尿病盛行率為6.23% ，女性稍高於男性，體型肥胖者較易得糖尿病，且年齡愈大盛行率愈高。

糖尿病之死亡率

據衛生署統計，糖尿病死亡率近十年來已躍昇五倍，由1978年每十萬人口中 6.5人，增加至1995年的33.97人，且從1979年以後躍昇十大死亡原因的第五位，自2002年起甚至升至第四位。事實上，十大死因中之中風、心臟病、及高血壓與糖尿病也息息相關。

糖尿病之急性併發症

急性併發症包括低血糖症、酮酸中毒(DKA)、高血糖高滲透壓非酮酸性昏迷 (HHNK)及乳酸血症等。

1. 酮酸中毒或HHNK：

糖尿病人若停止口服降血糖藥或胰島素注射，血糖就迅速上升，病人會出現虛弱、飢餓，和頻尿的現象，嚴重者發生高血糖高滲透壓非酮酸性昏迷。有時身體因為不能利用葡萄糖，就利用脂肪和蛋白質當作能量來源，這些脂肪和蛋白質經代謝而產生酮體，若體內酮體過多就產生了酮酸中毒，病人會出現腹痛、噁心、嘔吐、呼吸急促及出現水果氣味，若不立即治療可導致昏迷及死亡，因此必須馬上送醫處理。

2. 低血糖症：

葡萄糖是醣的一種型式，是身體最主要的能量來源。當血糖降得太低，身體細胞即無法正常工作。碳水化合物是我們飲食中葡萄糖的主要來源，當飯後血糖升高，貝它細胞就會釋放胰島素以幫助葡萄糖進入身體細胞，提供各個細胞正常生理活動所需的能量，過剩的葡萄糖則被貯存於肝臟及肌肉中，成為肝醣。當血糖降低時，阿發細胞會分泌升糖素，刺激肝臟及肌肉釋出儲

存的肝醣來昇高血糖。這些過程都受到身體中胰島素(胰臟中胰島貝他細胞產生)、升糖素(胰臟中胰島阿發細胞產生)、腎上腺皮質酮、生長激素、及兒茶酚氨(腎上腺素及正腎上腺素)等賀爾蒙的嚴密控制，所以正常人的血糖非常穩定，大約在 60-110mg/dl之間(偶爾有些健康婦女甚至在50mg/dl以下)，不會發生低血糖症。由於糖尿病人有接受口服降血糖藥或注射胰島素治療，所以低血糖症會隨時發生在任何一位糖尿病患者身上，所以糖尿病人及其親友對低血糖應有所注意。

產生低血糖症的原因：過高劑量的口服降血糖藥或注射過量的胰島素、吃得太少或延遲吃飯、運動過量、喝酒過量或合併其它病因。

低血糖症的症狀：虛弱、震顫、發抖、饑餓、嗜睡、混亂、頭暈、皮膚蒼白、心跳加速、頭痛、流汗、發冷、抽搐、情緒及行為改變等。嚴重者可能喪失意識，甚至昏迷。特別是久病者及長期低血糖者，由於對低血糖的反應機能受損，所以可能無任何警覺性症狀，發生「無自覺性之低血糖現象」，當血糖低到某一程度，便會昏迷，極之危險。

低血糖症的處理：當疑似低血糖症狀時應馬上測試血糖，如無法馬上測試血糖則最好先治療而不要等，因為輕微的低血糖若不馬上處理，有可能進一步發生嚴重的低血糖而無法自行處理。

所以有疑似低血糖症狀時應立即食用含高糖的點心或飲料（如柳澄汁、果汁或汽水），情況可在15分鐘內穫得改善，較方便又快速的方法為使用藥房可買到的葡萄糖錠或軟膏。最好有一種以上的糖隨身攜帶及備有緊急升糖素隨身包。如果15分鐘後血糖仍低或症狀未減輕，可重覆治療一次以維持血糖值上升。較嚴重的低血糖會影響中樞神經，嚴重者可能喪失意識，甚至昏迷，這種情形雖要別人幫忙馬上注射升糖素或送醫院緊急處理：給予葡萄糖液或升糖素注射，可以使血糖很快上升及解除低血糖的症狀。

糖尿病患除了隨身攜帶糖片和備有緊急升糖素隨身包外，最好盡可能配戴糖尿病識別卡。 此外，糖尿病患之親戚、朋友、甚至任何人都應知道低血糖的症狀及在緊急情況下如何協助糖尿病患：

o應維持病人呼吸道暢通

o勿將食物或液體強塞到病人口中

o幫病人注射升糖素

o切勿幫病人打胰島素

o打緊急電話求救或送醫院緊急處理

慢性併發症：眼睛病變

糖尿病會引起眼睛病變，嚴重者可導致失明。如能及早預防和治療，60%可避免失明的發生，故病人每年最少檢查眼睛一次。可能的眼睛病變包括：

1. 白內障：

2. 青光眼：眼壓增高，傷害視神經引致失明。

3. 糖尿病視網膜病變：視網膜血管病變。

糖尿病人發生白內障和青光眼都較非糖尿病人高出一倍，且均可以手術加以治療。糖尿病眼睛病變中以視網膜病變對視力的威脅最大，糖尿病控制愈差或發病時間愈久的人，愈容易發生視網膜病變。視網膜位於眼球後方，由無數的感光細胞組成，是眼球感應外界景物的主要部分，感光細胞將訊息經由視神經傳到大腦，使我們就看到眼前的景物。因糖尿病使視網膜上豐富的小血管受到傷害，引致血管缺血及液體滲出，影響了感光細胞的功能，視力自然受損，嚴重時，因缺血導致視網膜上許多脆弱小血管的增生，這些新生血管容易破裂出血，而因血塊收縮結疤等併發症，導致視網膜剝離而終至失明。視網膜病變大致可分為：

?非增殖性視網膜病變：為早期病變，視網膜上的小血管形成血管瘤，並出現血管體液滲出，視網膜點狀出血及水腫等變化。其中以黃斑部病變較嚴重，因黃斑部是感光細胞最集中的地方，因此是視力最好的地方，如果發生病變，影響視力很大。

?增殖性視網膜病變：視網膜上新生血管形成。

視網膜病變大多可在早期以雷射治療，雖然雷射治療不能恢復已失去的視力，但可阻止血管繼續滲出液體，減少發生失明60 %。每年由眼科醫師做一次眼底檢查是及早發現視網膜病變的最好方法。此外，良好的血糖控制亦可延緩眼底病變的惡化。

慢性併發症：腎臟病變

每年有許多人患末期腎臟病變，必須靠洗腎或換腎來維持生命。糖尿病即為引起末期腎臟病變最常見的原因。一般而言，糖尿病患者約有三分之一會產生糖尿病末期腎臟病變，需接受血液透析治療。不旦影響病人的生活品質，也令政府花費許多醫療資源。

腎臟就像特殊的下水道系統，由無數的小血管連接著許多腎絲球，腎絲球就像過濾器，把一些流經腎絲球血液內有用的物質保留，無用或過多的物質則過濾出去，並排出體外。

糖尿病腎病變初期主要發生在腎絲球小血管部份，血中一些蛋白質會漏至尿液中。當至較後期時，腎臟即無法清理血中有害物質如尿素氮及肌酸乾等，乃造成血中尿素氮及肌酸幹的上升。

糖尿病腎病變按照權威學者丹麥之Dr.C.E.Mogensen分類，可分為五個時期：

1. 第一期(高過濾及肥大期)：血液流經腎臟和腎絲球的量(腎絲球濾過率) 增加，腎臟較正常人大。

2. 第二期(靜止期)：腎絲球濾過率仍高於正常，但腎絲球基底膜開始增厚，間質增加。在壓力下

少量的白蛋白會流失到尿中，流失量每分鐘超過正常人的20微克，這種現象時有時無，稱為微白蛋白尿。要偵測尿中微白蛋白量需做特別檢查，一般市售的小便試紙是不可以偵測得到的。

3. 第三期(腎病變初始期或持續微白蛋白尿期)：尿中白蛋白流失率在每分鐘20微克到200微克

之間且持續存在，此時一些病人血壓會升高。

4. 第四期(腎病變明顯期)：尿中白蛋白流失率大於每分鐘200微克，用一般尿液試紙即可偵測到，

故本期又稱試紙蛋白尿陽性期或臨床白蛋白尿期。此時病人血壓大多上升。腎絲球開始關閉，故腎絲球濾過率開始下降，血中肌酸幹及尿素氮開始上升。臨床上以腎絲球濾過率高低可再分為：早期(腎絲球濾過率每分鐘在130-70之間)、中期(腎絲球濾過率每分鐘在 70-30之間)、及晚期(腎絲球濾過率每分鐘在30-10之間)。

5. 第五期(末期腎臟病變或尿毒癥期)：病患進入腎臟病變末期，腎絲球全面關閉，腎絲球濾過率

每分鐘低於10ml，腎衰竭的症狀產生，需接受透析或腎移植治療。此時病人血壓很高，但洗腎可控制。

上述病變從第一期進行至第四期平均約需17年時間，至末期腎病變約需23年，但如果病人的血壓及血糖未加以適當控制，則整個過程可縮短為5至10年，可見高血壓(指收縮壓大於140毫米汞柱，或舒張壓大於90毫米汞柱者)及高血糖(血糖高於140 mg/dl者)對糖尿病腎病變之影響。況且高血壓與腎病變互有因果關係，二者形成惡性循環，因此糖尿病病人出現輕微的高血壓，就應及早治療。抗高血壓藥物以選擇不影響血糖，血脂及幹擾低血糖症狀之出現者為理想藥物。目前已知降血壓藥物中血管張力素轉換酵素抑制劑(ACEI)及鈣離子通道阻斷劑已被證實能有效預防及減緩糖尿病腎病變的進展。ACEI除了降低血壓外，也對腎絲球有直接保護作用，能減輕蛋白尿的程度，甚至對沒有高血壓的病人也有幫助。但必須注意其可能之副作用如腎功能之退化，低血糖症，高血鉀症，及咳嗽等。故病人切勿自行服用抗高血壓藥物而必須經醫師評估後使用。

另外，低蛋白飲食亦能減緩糖尿病腎病變的進展，對患者有幫忙，故糖尿病腎病變患者應接受營養師或醫師的建議，調整飲食中蛋白質的份量。此外，嚴格的血糖控制，也能減緩腎病變的進行。可從發表於1993年的「糖尿控制及併發症試驗(DCCT)」及1998年「英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）」結果中得到証明。

慢性併發症：神經病變

糖尿病神經病變，包括：運動、感覺及自主神經病變三種。運動神經病變會引起病人小塊肌肉萎縮，力量失衡，足部變形，及足壓增加等。感覺神經病變可以造成病人手腳發痲、刺痛，症狀時好時壞，尤其晚上症狀會加劇，須靠止痛藥及一些抗憂鬱劑來減輕疼痛。此外，感覺神經病變常使病人腳部、腿部及指頭對震動、溫度、及痛的感覺日漸喪失，最後完全喪失感覺。自主神經病變則使病人汗腺失去功能，皮膚乾裂，容易感染。而且自主神經病變也可影響到內臟自主神經，造成消化障礙，男性性器勃起功能障礙而造成性無能等，病人應到泌尿科檢查再作進一步治療。

慢性併發症：足部病變

由於感覺神經病變常使病人腳部、腿部及指頭對震動、溫度、及痛的感覺日漸喪失，最後完全喪失感覺。因而會忽略腳部的小傷口，直到傷口發炎變得嚴重時才發覺，但因糖尿病患者常合併足部血管病變，使腳部的血流變差，血管缺氧阻塞，加上糖尿病病人因血糖升高造成病人白血球功能較差且提供細菌繁殖的環境，故容易造成細菌感染(常可在傷口中培養出兩種以上細菌) ，足部易發生潰瘍、壞疽、傷口難以癒合而造成截肢的悲劇。而在截肢後五年內，約有一半病人的另一腿也難逃截肢命運。如感染侵犯深部肌腱、骨骼、或沿肌膜蔓延，則有生命危險。由此可見足部病變對糖尿病人及整個社會都有極大威脅。是故各國對糖尿病足部病變都投入大量心力，希望透過衛教、早期診斷、及早期治療，以減少截肢的危害。

糖尿病人的（１）足部照顧（２）足部護理及運動（本院護理部提供）

糖尿病病人只要好好的照顧足部，可以減低被截肢的危險，以下是一些簡單正確的足部護理方法。

1. 控制血糖：此為預防足部病變的最基本要求。

2. 切勿吸菸。

3. 切勿赤腳走路。

4. 穿著合適的鞋襪、鞋子必須柔軟合腳、穿鞋子前先檢查鞋內有無異物、新鞋子不要穿太久。

5. 切勿用剪刀葉片、雞眼貼布、雞眼液或硬皮去除器來處理腳部雞眼或硬皮。

6. 每天洗乾及擦乾足部並用鏡子協助檢查雙腳腳底以及腳趾之間有無水泡、乾裂、割傷、紅腫、

及傷口等現象。若視力不良，應請他人代為檢查，一旦發現有異樣，應立即就醫。

7. 修剪腳趾甲時須平剪、切勿剪入腳趾側、並應在看得很清楚的情況下為之，若視力不良，應請

他人代為修剪。

8. 每天檢查足部肌肉、足裸上下和腳趾是否感覺僵硬或腫痛？腳趾有無畸形、重疊、或彎曲？

9. 每天應做足部運動，包括：走路、伸直足部、擺動腳趾、及旋轉足踝等。

糖尿病與懷孕

糖尿病孕婦比較會生下先天畸型、死胎、呼吸因窘及其他問題之嬰兒。乃因母親在懷孕期間血糖控制不良之故，因血糖過高會經由胎盤進入胎兒體內，刺激胎兒胰島素分泌，導致胎兒巨大症，增加胎兒及妊婦之危險，況且生產後，新生兒得不到母親之血糖供應，但其體內之胰島素仍高，極易產生新生兒低血糖症，因此，孕婦之血糖控制應比一般病人嚴格，例如以注射四次胰島素為佳：即睡前（10PM）注射中效胰島素、另早餐前、午餐前、及晚餐前各注射短效胰島素，以上劑量各佔總劑量之1/4。其血糖控制之目標指標：空腹時血漿糖應在70至95 mg/dl內，飯後一小時少於140 mg/dl，二小時少於120 mg/dl，而半夜 2點至4點鐘時應在70mg/dl以上。此外，由於口服降血糖藥物有致畸胎之可能，故應禁止使用。如果糖尿病婦女從受孕開始血糖就控制良好，則胎兒應該與正常孕婦無大差別。

糖化血色素與血糖監測

甚麼是自我血糖監測？

在1993年的『糖尿病控制與合併症試驗』及1998年『英國前瞻性糖尿病研究』中已證明良好的血糖控制可以使身體感覺舒適和減少糖尿病併發症的發生。血糖監測是維持良好血糖的重要工具指標，但每月一次的門診血糖檢查，袛能代表一次的血糖控制情況，為了達到全面的良好血糖控制，最好是經常作自我血糖監測(SMBG)。

監測血糖的方法一般分為檢查血漿糖和全血糖二種。血漿糖檢查須先抽血並將全血離心以分出血漿和血球，再以較精密的儀器檢查血漿中的葡萄糖濃度，手續雖較繁瑣，但較準確，故大醫院和大檢驗所多採用此法。至於全血糖檢查則是利用特殊的小針在手指上刺取一滴血，滴在特殊的試紙上，再放入小型的血糖機內來判讀血糖值，由於其方便、也頗準確，故值得推廣使用。唯應定期與醫院或檢驗所的數據比較以便作機器校正，以確保檢查數據的正確性。由於小型血糖機檢查的是全血糖濃度，其結果會與醫院檢查的血漿糖濃度有點差異。全血是血漿和血球的總和，因為血球會分解利用葡萄糖而血漿因為不含血球，所以血漿葡萄糖的濃度一般較全血葡萄糖濃度高百分之十五，換算公式為：

血漿葡萄糖濃度=1.15×全血葡萄糖濃度

如合併有貧血或血球過多症之病人，則用換算公式為：

全血葡萄糖濃度=血漿葡萄糖濃度×(1－0.37×血球容積)

常常自我監測血糖並加以記錄，可以協助偵測血糖起伏情況並可幫助醫師或衛教人員去調整藥量、飲食量及運動量，達到血糖控制良好的目標。特別是糖尿病孕婦、注射胰島素治療者、血糖起伏不定的糖尿病病人、及腎衰竭者，更須常常自我監測血糖。如果是注射胰島素治療者，理想的血糖監測時間是三餐前及睡前，因為這些血糖值可以幫助醫師適時的調整胰島素劑量。

甚麼是糖化血色素？

血色素是紅血球中的一種蛋白質，其主要功能是將氧氣帶到身體各組織中並將二氧化碳帶離組織。葡萄糖可通過紅血球並經化學作用而永久性的附著在血色素上，直到紅血球被破壞為止，這種有葡萄糖附著的血色素稱為糖化血色素(HbA1, HbA1c)。血糖愈高，則糖化血色素的值愈高。由於紅血球的平均壽命約為四個月，故糖化血色素的值可以反映過去三至四個月內糖尿病人的平均血糖控制情況，但其值並非反映單純平均值，而是反映一段長時間的加權平均值，故糖化血色素值有50%是受前一個月的血漿葡萄糖濃度決定，25%受前第二個月的血漿葡萄糖濃度決定，另25%則受前第三、第四個月的血漿葡萄糖濃度決定。因此糖化血色素的上升有一半導因於最近一個月之血糖上升，而就算近日血糖控制良好，但糖化血色素仍高於正常乃因前二、三、四個月之血糖控制不佳所造成。美國糖尿病學會建議每年應檢查糖化血色素兩至四次。但因血色素疾病、溶血性貧血、或失血均可影響糖化血色素之值，故不能單以糖化血色素取代血糖檢查作為糖尿病診斷、控制、或胰島素劑量調整的唯一指標。由於目前測量之糖化血色素方法有30多種，1995年起國 際臨床化學暨實驗醫學聯合會(IFCC)提出研發糖化血色素HbA1c之檢測標準，並在2007年5月在義大利米蘭的國際會議上達成了全球共識：全球之HbA1c結果也必須以IFCC單位(mmol/mol)報告（將國際糖化血色素標準化協會(NGSP)的HbA1c單位(%)依照IFCC-NGSP轉換公式計算）。

美國Nathan教授領軍之國際多中心合作研究計畫，其目的是確定平均血糖與HbA1c之相關性，希望真的以平均血糖的呈現方式(mg/dl或mmol/L)取代以往之%方式，使糖尿病患更能瞭解其過去數月來之平均血糖值之高低。其最終結果公佈於2007年歐洲糖尿病研究聯合會(EASD)年會上，平均血糖(A1c Derived Average Glucose, ADAG)的觀念計畫於2008年全面取代以往之糖化血色素(%)觀念，以方便糖尿病患控制其血糖。轉換公式為：平均血糖(ADAG, mg/dl)=28.494 x HbA1c – 45.36 因此，HbA1c 6%=126 mg/dl；7%=155 mg/dl；8%=182 mg/dl；9%=211 mg/dl；10%=239 mg/dl。

血糖控制良好真可預防併發症嗎？

糖尿病控制與合併症試驗(Diabetes Control and Complications Trial，簡稱DCCT)，是美國國家糖尿病、消化疾病和腎臟病總署結合加拿大衛生署耗資上億、歷時十年(從1983年至1993年)所推動最大之臨床試驗。試驗結果證明「第１型糖尿病病人」經由良好的血糖控制可以有效地預防或延緩糖尿病性視網膜、腎臟、及神經病變之發生。

此試驗總共有1441位美加地區29家醫學中心的第１型糖尿病人參加，平均年齡為27歲(13-39歲)，病史由一年至15年不等。病人分為兩組，其中一組726名病人，平均病程3年、血漿糖231 + 83 mg/dl、

糖化血色素 8.8 + 1.7%、臨床上並無任何視網膜病變。另一組則有715名病人，平均病程9年、血漿糖233 + 80 mg/dl、糖化血色素9.0 + 1.5%、臨床上已有輕度視網膜病變。這兩組病人再以隨機方式，分別接受兩種不同之治療方式：

?一種為積極治療法：病人每天注射三次以上的胰島素或使用胰島素幫浦治療、每天自我監測血糖4次以上並適時調整飲食和運動量及胰島素劑量、每月回診一次以便接受醫師、護理師、營養師和職能治療師之指導。積極治療法以：達成空腹血糖70-120 mg/dl、飯後血糖低於180 mg/dl、淩晨3點(一週一次) 血糖高於65 mg/dl、及糖化血色素(每月一次) 低於 6.05%為目標。

?另一種為傳統治療法：病人每天注射一或兩次胰島素治療、每天自我監測血糖一次、及三個月才回診一次。傳統治療法以減輕高血糖症狀、防止嚴重低血糖的發生、維持理想體重、及正常生長、發育為治療目標。

試驗結果發現

1. 試驗結果顯示經傳統治療法治療之病人其血糖平均為231 + 55 mg/dl，糖化血色素為8.9%，

而經積極治療法治療之病人其血糖則降為155 + 30mg/dl，糖化血色素則在7-7.2%左右且44%之病人曾降至6.05%以下。

2. 降低血糖可降低糖尿病合併症之發生

o眼睛病變：可降低76%。

o腎臟病變：可降低50%。

o神經病變：可降低60%。

o心臟血管疾病：可降低35%。

3. 然而經積極治療法治療之病人其體重較經傳統治療法治療之病人平均增加了

4.6公斤(10磅)。

4. 經積極治療法治療之病人發生嚴重低血糖之機會較經傳統治療法治療之病人高出3倍之多。有

鑑於此，試驗小組的研究人員及美國糖尿病學會不建議13歲以下的小孩、老人、有心臟病的糖尿病病人、合併其他嚴重病症的病人、或經常發生嚴重低血糖病史的病人接受積極治療法。

此外，由於接受積極療法的病人較易增加體重，故肥胖者也不適合接受積極治療法。

因此，如何在預防或延緩糖尿病併發症的發生與防止因接受積極治療法而導致之嚴重低血糖症間求得一平衡點，正是醫師與病人兩者之共同課題。

由於DCCT是第１型糖尿病人的試驗結果，其結果是否可套用在臨床上絕大多數的第2型糖尿病人身上，令人存疑，幸好英國之UKPDS（以五千多名第2型糖尿病人為對象，研究長達20年）試驗結果與DCCT相契合，使臨床醫師對糖尿病人的治療更積極，對嚴格控制血糖以期減少慢性併發症的發生率更充滿信心。尤有甚者，UKPDS更證明血壓的嚴格控制不但能降低糖尿病小血管病變，更可降低其大血管病變，且在糖尿病併冠心病患者，低密度膽固醇(LDL-C)為最重要因數，其次為高密度膽固醇(HDL-C)，因此為了降低糖尿病的大小血管病變，「全方位治療」變得非常重要。

糖尿病人代謝控制指標

由於DCCT及UKPDS研究報告均証實嚴格控制血糖可以有效的減少糖尿病慢性併發症的發生率，因此近年來各糖尿病專家學者對糖尿病人血糖控制指標均同意趨向嚴格之血糖控制，同時亦應防範低血

糖的發生。因此空腹血漿糖的理想（目標）值應介於90~130mg/dl 之間（130~150 mg/dl為可接受範圍），飯後血漿糖應低於180 mg/dl（最好低於140 mg/dl），睡前血漿糖目標值應介於130~150 mg/dl之間（150~170 mg/dl為可接受範圍），糖化血色素HbA1c（正常為4~6%）應低於7%甚至6.5%（<8%為可接受範圍）。如果空腹血漿糖少於90 mg/dl或高於150 mg/dl、睡前血漿糖少於110 mg/dl或高於170 mg/dl、或HbA1c 超過8%，都應採取行動適時調整用藥量以防血糖過低或過高。此外，低密度膽固醇（LDL-C）應少於100 mg/dl，尤其是已併有大血管病變者更應將LDL-C控制在70 mg/dl以下。高密度膽固醇（HDL-C）在男性應大於40 mg/dl，在女性應大於50 mg/dl，血漿三酸甘油脂（TG）應少於150 mg/dl，尿糖應陰性反應，血壓應控制在130/80 mmHg以下，及BMI ﹝Body Mass Index =體重（kg）/身高（m）的平方﹞不超過25為原則。

至於懷孕期間血糖控制目標，應比一般病人嚴格，見前述。

糖尿病之治療

因人、因病之種類及嚴重程度，因併發症之有無，因伴隨之其他疾病而異。例如第1型糖尿病病人如體內胰島素嚴重缺乏（空腹血中之C-peptide值或注射昇糖素1mg後， 其第６分鐘之血中C-peptide值偏低者）則必須注射胰島素治療。其他如懷孕婦女、患有急性疾病如感染症、心肌梗塞、或接受手術者，或口服降血糖藥失效或有禁忌或過敏者均應給以人類胰島素治療。此外，每位病人仍需輔以糖尿病飲食治療。

至於大部份之第2型糖尿病病人，則以糖尿病飲食治療或加上口服降糖藥治療為原則。

糖尿病人治療之目的為減輕徵狀、改進生活品質、防止急性及慢性併發症、治療或改善併存之疾病及減少死亡率等。

＜一＞飲食治療：

飲食治療時先算出標準體重，國人標準體重（公斤）男性為身高（公分）減８０再乘０.７，女性則為身高（公分）減７０再乘０.６。成人每天熱量需要為每公斤標準體重需 20至 40kcal（平均一般為30kcal，視日常活動量及體質胖瘦而異 ）。小孩在發育前每天熱量需要為基本量1000kcal再加上每1歲需 100kcal乘以年歲之和。青春發育期時尚需視個案額外加上100至500kcal不等。懷孕時為成人量再加上100至300kcal 不等。食物成份分配則為：碳水化合物佔50～60%，蛋白質佔 12～20％（或每公斤體重1～1.5公克），脂肪佔 30%，其中膽固醇每天不超過300mg ，飽和脂肪酸少於10%，每天鹽份少於6公克。如病人併有高血脂症則每天膽固醇不超過200mg，飽和脂肪酸少於7%。此外，如每天食物中含有纖維類(fibre) 25至40公克，則可減少葡萄糖及脂肪之吸收，對血糖及血脂之控制更佳。如病人已出現早期腎病變如輕度蛋白尿，則必須輔以低蛋白質飲食，每天每公斤體重 0.6至0.8公克蛋白質或每天40至60公克蛋白質。如病人併高血壓時，則以低鹽飲食治療，每1000kcal一公克鹽為原則，最多不超過每天３公克。美國營養學會在1994年建議視個案營養狀況及治療目標而調整碳水化合物及脂肪含量（保持蛋白質在12~20%）。此外，病人的血壓必須維持在130/85mmHg以下，以免腎病變加速惡化，而抗高血壓藥物以選擇不影響血糖，血脂及幹擾低血糖症狀之出現者為理想藥物（例如ACE抑制劑或a阻斷劑）。至於併有高血脂症之糖尿病病人其降血脂藥物之選擇也以較不影響血糖值者為佳。其他輔助性之治療尚包括戒煙戒酒、定時定量之飲食、維持標準體重、及運動等。＜二＞口服抗糖尿病藥物：

由於糖尿病人口服藥物中，並非都能刺激胰島素的分泌，因此臨床上不必然引起「低血糖反應」，嚴格說來，並不屬於「口服降血糖藥物」(oral hypoglycemic agent，OHA)，因此在討論糖尿病之口服藥物治療時，把所有之口服藥物統稱為「口服抗糖尿病藥物」 (oral anti-diabetic agent，OAA)似較為適合。臨床上口服抗糖尿病藥物可分為：

（１）α-glucosidase抑制劑（AGI）：

例如Acarbose 、Voglibose 、Miglitol等。這類藥物主要作用為抑制胰臟α-amylase及腸內之 α-gl 因而抑制碳水化合物在腸道之分解及吸收，有效的降低飯後血糖及胰島素濃度，減少動脈硬化之危險，也稍稍的降低空腹血糖，降低糖化血色素約1%。它的好處是全身性副作用少（因不到2%被吸收），而且單獨使用不會引起低血糖，但副作用為腹脹或偶而腹瀉。偶有引起腸阻塞及GPT升高的病例報告，故不宜使用於有肝臟或腸道病變的病人身上。須注意的是，雖然它單獨使用不會引起低血糖反應，但與「磺醯尿素類」或胰島素合用時，一旦發生低血糖反應，如病患仍清醒可口服糖類，最好馬上口服葡萄糖或乳糖（如葡萄糖錠、牛奶），而不能使用蔗糖或其他碳水化合物，因為Acarbose會抑制複合醣類轉變成葡萄糖而無法快速升高患者之血糖。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖20~30 mg/dl，飯後血糖45~50 mg/dl，病人每天攝取碳水化合物佔總熱量50%以上者效果才會彰顯。 （２）雙胍類（Biguan BG為guanidine之衍生物，目前已上市的因引致乳酸中毒因而致死之機率較高，故很多國家包括台灣已禁止使用，目前在使用BG之國家中均以使用Metformin為主（引起乳酸中毒機率較Phenformin低10倍）。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。BG本身不會刺激胰島素之分泌，其控制血糖機轉為：1)抑制食慾，因此應優先使用於肥胖之第2型糖尿病人身上， 使其進食減少，體重下降而改善胰島素之週邊作用，這點在「英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）」的臨床報告中己得到証明。2)延緩腸道吸收葡萄糖。3)促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用而增加葡萄糖在腸道中之利用，但因而產生乳酸鹽 (lactate)，如產生過多，極易造成乳酸中毒而送命，特別在老人（65歲以上）或併有心、肺、肝、腎功能不佳者由於藥物滯留加上血中氧氣分壓較低，更易產生乳酸中毒，應為禁忌。4)加強胰島素在肝臟之作用，因此抑制肝臟葡萄糖之新生作用，減少葡萄糖從肝臟釋出。5)促使貯藏於細胞內的葡萄糖輸送蛋白GLUT4跑到細胞表面來參與輸送工作，使細胞表面之葡萄糖輸送蛋白量顯著增加，因此加強了胰島素之週邊作用，而加速葡萄糖的代謝。此藥最好與食物一起服用或飯後馬上服用效果更佳並減少腸胃道的副作用。BG類藥物之副作用，初服時可能有腸胃道的不適如厭食，噁心、甚或嘔吐、腹瀉等，少數人可能出現皮疹，唯一般繼續服用都會消失。偶而也會引起維他命Ｂ12的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀，故最好定期（一年一次）偵測血中維他命Ｂ12含量。由於BG副作用中以乳酸中毒致命性較高（發生率0.003%），故對有乳酸血症傾向之病人應為禁忌，例如有肺、心、肝、或腎病之病人，年老患者、或酗酒者。另外如果病人要接受iodinated顯影劑作X光攝影檢查，最好先停止使用Metformin數天。當然曾對BG嚴重過敏之病人亦不宜使用。至於第1型糖尿病人，因本身即有酮酸中毒之傾向，使用BG更增加酸中毒之危險。每天最大劑量2550mg （使用850mg劑型者）、2000mg （使用1000mg或長效500mg劑型者）、或3000mg（使用250mg或一般500mg劑型者）。值得一提的是，由於BG類藥物相較於其他類藥物，其價格較低、副作用較少、效果佳、不增加體重等優勢，因此美國糖尿病協會（ADA）及歐洲糖尿病協會（EASD）在2006年發表共同聲明：一致推薦將Metformin 列入第2型糖尿病人（不論肥胖與否）的首選藥物。

（３）Thiazolidinedione類衍生物（TZD）：

這類藥物主要是加強胰島素的週邊及肝內作用（Rezulin）、Rosiglitazone（Avandia）、Pioglitazone（Actos）等。這類藥物主要作用為促進細胞核內peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-gamma接受器之活性，因而加強了胰島素的作用，使細胞內葡萄糖運輸蛋白GLUT1及GLUT4增加，將葡萄糖帶進細胞內代謝。此外，脂肪酸運輸蛋白及結合蛋白也增加，讓脂肪酸進入細胞。另外，lipoprotein lipase的活性也增加因而促進三酸甘油脂的代謝，臨床上可降TG、升高HDL、但有時LDL也稍升，故對心血管的長期影響目前仍在試驗當中。由於它有「抗發炎效果」，又能降低胰島素抗阻，故對心血管病變可能有所幫助。不過值得注意的是 Troglitazone ucosidase，ides，BG）：

BG有三種，即Phenformin、Buformin、及Metformin 。Phenformin 而防止血糖的上升。臨床上己被使用者為 Troglitazone

也曾引起致命的肝毒性並因此在英國上市（1997年10月）後二個月被禁止使用。而在2000年也國下令全面回收及禁用。因此在使用同類藥物前如果病人有活動性肝病或肝功能指數（GPT、GOT）已在正常值上限2.5倍以上時即不應處方這類藥物，此外在開始使用這類藥物頭一年內必須每個GPT、GOT，連續六個月，再來每二個月驗一次，共六個月，此後每年定期檢驗。一旦肝指數上升至正常值上限的2.5倍以上則須注意，如果在三倍以上（二次）即應馬上停止使用。此外，此類藥物因會引起水分滯留，故有心臟衰竭病人不應服用，且每次門診均應檢視病人足踝是否出現水腫現象，有的話應馬上停止使用。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖30~40 mg/dl。2007年5月一篇震驚全球醫界之研究報告使Avandia陷入極大危機，美國前心臟學會主席Nissen教授報告一篇Avandia可能增加心肌梗塞43%的醫學綜合分析，差點讓Avandia退出市場，其後一些研究報告正反意見都有而沒有一致性之結論，但美國食品藥物管理局還是建議此類藥物不宜使用於中度以上心臟衰竭病患、有動脈硬化性心臟病者、及正在接受胰島素注射患者身上。

（４）同時具PPAR-α和PPAR-γ作用藥物（Glitazar）：

這是一種新的降糖藥，不僅具有長期降低血糖的作用，還可目前臨床上有Muraglitazar (Pargluva, Bristol-Myers Squibb, Merck)、Tesaglitazar 藥物(Galida, AstraZeneca)可以同時啟動PPAR-α和PPAR-γ兩種過氧化增生啟動物受體，所以這類藥物可以在控制血糖的同時，還可以降低三酯甘油脂、非高密度脂蛋白、及升高高密度脂蛋白血中濃度，本來在第三期臨床試驗中，由於此類藥物有致癌及心臟病之危險，已全面停止開發及臨床試驗。

（SU降血糖最主要之機轉為1)促進胰臟胰島釋放胰島素之作用。因此這是SU降血糖之基本重要機轉。如病人胰臟已無法分泌胰島素（例如第1型糖尿病）則SU治療是註定失敗的。另有一些學者認為SU尚可抑制胰島a細胞分泌「昇糖素，

glucagon」，故減少肝醣之釋出，有效的降低空腹血糖。 2)增加胰島素之效應。學者認為SU不但在臟發揮作用（刺激胰島素及抑制昇糖素分泌），尚可作用在胰臟以外之組織，包括：減少肝臟對胰島素之廓清（故較多胰島素在週邊組織作用），以及增加組織對胰島素之敏感度。SU可直接增加胰島素與接受器（receptor ）之結合作用及結合後（postbinding）作用，亦可因其降低血糖及減少血中「非脂化脂肪酸non-esterified fatty acid （NEFA）」濃度而間接加強胰島素之週邊作用。

SU刺激胰島細胞分泌胰島素之機轉：在β細胞膜上存在著一些SU接受器（140 kDa），性「鉀離子通道」之一部份，一旦SU與SU接受器結合後，會使「鉀離子通道」關閉，鉀離子則在細胞內聚積，使細胞膜之電位差改變，因而打開了細胞膜上之「鈣離子通道」，鈣離子自細胞外湧入細胞內，增加了細胞內之鈣離子，終使含胰島素之顆粒被釋出β細胞外。

以往常用之第一代SU類藥物包括Tolbutamide（Orinase）、Chlorpropamide（Diabines （Dimelor）三種，因Chlorpropamide半衰期長，會引致低血鈉症及酒後臉部潮紅現象，又因其20％不經代謝而直接經腎臟排出，因此腎功能稍差者即易產生嚴重而持久之低血糖反應，故目前已較少採用。Dimelor因經肝臟代謝後之產物，其降血糖之效力較Acetohexamide本身還強2.5倍，因此有肝疾者劑量宜調整，而腎功能差者也易產生低血糖。此外，由於第一代SU藥物與其他藥物之交互反應較大，因此目前以第二代SU之使用較廣。

第二代SU藥物常用者為Glibenclamide（Eug 最大劑量分別為每天20mg 、20mg~40mg及320mg 。至於起始劑量大多為每天半錠開始，愈早使用愈佳，因早點使血糖下降可去除葡萄糖之「毒性作用」，打斷其惡性循環。如血糖控制不良則每２至４星期增加半錠直至最大劑量為止。至於服用時間近年多篇報告發現SU在飯前30分鐘左右服用其對飯後血糖之降低有顯著之改善，因為食物及高血糖本身會降低及延後SU之吸收。此外SU每天服用次數，除遭美月驗以調節血脂水準。這種藥物叫做Glitazar，5）磺醯尿素類（Sulfonylurea，SU）：

素之分泌，特別是加強胰臟貝他（b）細胞對葡萄糖刺激而胰它是ATP-依賴e）、 Acetohexamide lucon），Glipizide（Minidiab）及 Gliclazide（Diamicron），

Tolbutamide每天二至三次以外，其餘應以每天不超過兩次為原則。由於SU接受器之被發現，一般相信，長期暴露於高血濃度之SU環境下，會減少（down-regulate）SU接受器之數目，反而使胰島素分泌減少，血糖控制更差，臨床實驗亦經驗證，而這也可能是次發性SU失敗原因之一。

因第二代SU與其他藥物之交互作用小，故臨床使用以第二代SU為主。但由於Glibenclamide作用時且其代謝物仍有降血糖活性，臨床上較易引起嚴重之低血糖反應，故不宜使用於65歲以上老人或腎功能不佳者身上。Gliclazide因其代謝物完全沒有降血糖活性，且有抗血小板凝集及血液凝固作用，試管試驗並證明其可吞噬自由基（free radicals），升高HDL3，及降低LDL-C，因此可能有利於防止血管硬化之進展，因此對糖尿病併血管病變者如糖尿病視網膜病變之病人可能有較佳療效，而一些小型臨床試驗亦證明此點。此外，Gliclazide在心臟血管內之SU接受器結合力弱因此主要作用在β細胞上而對心血管影響較小。至於Glipizide，因其作用時間較Glibenclamide短，且其代謝物完全沒有降血糖活性，臨床上引起嚴重之低血糖反應較Glibenclamide少，故在65歲以上老人或併有中度以內之腎功能異常者（CCr＞30 ml/min或血中creatinine（Ｃr）＜3 mg/dl）勉強仍可使用。

近年來推出的第三代SU：Glimepiride（Amaryl，1996）為新型的SU，它與SU接受器結合subunit）異於其他SU結合部位（140 kD subunit），而且它與SU接受器結合較具尃一性（其與胰島b細胞上之SU接受器結合強於與心肌細胞上接受器之結合），因此它對心臟血管的影響較少。近年來亦有報告它對改善胰島素敏感度有不錯的效應，故異於以往的SU而較不引起病患體重的上升。此外，Glimepiride（一錠2 mg）作用快但持久，屬於長效型藥物，因此一天給藥一次即可。開始劑量為每天1 mg，最大劑量為每天6至8 mg。其發生低血糖反應機率與其他SU相似（0.9~1.7%）甚至更低。它的代謝物不具降血糖活性，病人CCr低於30而高於10 ml/min仍可使用。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。

（6）非磺醯尿素類（Non-Sulfonylurea）Glibenclamide的構造除了包含SU外，尚含有non-SU的結構，後各大藥廠最近全力發展Meglitinide類的衍生物或類似物作為新的降血糖藥物。正常人在進食後β細胞會在3至10分鐘（最高峰在3~5分鐘間）釋出胰島素的第一個波峰「1st peak」，並跟著出現第二波峰「2nd peak」直至血糖恢復正常為止。第一個波峰的出現對立即飯後血糖的控制相當重要。由於第二型糖尿病人的胰島素第一個波峰消失，因此導致飯後血糖急速上升，也因而影響往後血糖甚至空腹血糖的控制，導致HbA1c的上升。SU當中，只有Glipizide、Gliclazide、及Glimepiride有一些報告可部份恢復第二型糖尿病人的β細胞胰島素1st peak功能。而Meglitinide這類藥物在葡萄糖協助下能更「快速」的釋出胰島素，類似常人進食後釋出胰島素的第一個波峰「1st peak」，因而抑制glucagon釋放而降低肝臟葡萄糖的釋出（正常人空腹時每小時釋出8~10 g），有效的控制飯後血糖的上升。近年來發現飯後血糖對糖尿病的控制（HbA1c）較空腹血糖更重要，而飯後血糖與心臟血管疾病的關聯也較空腹血糖或糖化血色素密切，因此能讓b細胞恢復正常「生理功能」而快速釋出胰島素將對糖尿病的控制更形重要。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。

臨床上最早發展並使用之Meglitinide為Repaglinide（NovoNorm、Prandin，NovoNordisk公司這類藥物主要作用是促進胰島素之分泌，其機轉為與β細胞膜上一些接受器結合（36 kDa，但不是SU 接受器），雖然同樣使「鉀離子通道」關閉並進而促進胰島素的分泌，但必須有葡萄糖的存在方能發揮作用，因此進餐後效果才能發揮。而且它作用較快，藥效較短（不持續），加以它主要是經肝臟代謝（92%），且代謝物不具活性，因此中、高度腎功能障礙者，甚至接受血液透析之病人也可使用，其發生低血糖的機率也較SU低50%以上。此藥可在三或四餐前15分鐘內服用，每次0.5~4 mg，每天最大劑量為12 mg（進食三餐者）至16 mg（進食四餐者），所謂「one meal one dose，no meal no dose」即是它的特色。此外，Nateglinide(Starlix、Fastic，Novartis/Yamanouchi/Aventis公司)，屬於D-Phenylalanine 的衍生物，其作用較Repaglinide更快更短，給藥後約2小時病人血中胰島素濃度恢復在基礎狀態

間長部位（65 kDa 藥物(Meglitinide)：

者結構又稱為「Meglitinide或Glinide」，，1998）。

（Repaglinide為4小時），此藥產生低血糖機率極低，一般劑量為120 mg tid，每天最大劑量為180 tid。日本Kissei藥廠已正式申請Mitiglinide在日本上市，並授權法國施維雅（Servier）公司將Mitiglinide 在歐洲進入第三期臨床試驗，另在美國也己進入第二期臨床試驗，其口服量為5 mg tid，動物實驗尚發現它對肝細胞碳水化合物的代謝也有影響。另外，剌激胰島素分泌的其他類藥物正在人體或動物實驗中者包括：BTS 67582、PMS 812、JTT 608等。

＜三＞胰島素：

胰島素種類繁多，其純度高低分為「傳統胰島素」及「單一成分或高度純化胰島素」。由於「牛胰島素」有三個胺基酸異於「人類胰島素」，因此不論其是否高度純化仍較「豬」或「人類胰島素」易引致過敏及免疫反應（導致胰島素抗體之產生），因此除了一些有禁忌風俗如回教國家外，已很少有人使用。至於「豬胰島素」，雖然有一個胺基酸異於「人類胰島素」，但經過高度純化後，其產生免疫反應之強度竟然與基因工程合成之「人類胰島素 」相差不遠，主要原因是它的雜質如proinsulin等濃度均在百萬分之一以下。理論上，「人類胰島素」應不會引起「抗胰島素抗體」之產生，但事實上卻不然。在臺北榮總何橈通教授帶領下，我們發現以「人類胰島素」治療糖尿病人，在前三個月內，雖較「高純度豬胰島素」產生較緩及較低效價之「抗胰島素抗體」，但是持續使用至六個月以上時，則兩者間並無明顯差異。因此「人類胰島素」也並非完全無免疫反應性！可能之原因為(1)「人類胰島素」在注射入人體內前已互相連接在一起，形成六分子之聚合物（Hexamer），當注射入皮下時，由於分解作用變成較小之聚合物時，會使胰島素之一些物理化學性性質改變，加上聚合物本身分子量較大，較易引致抗體之形成。此外，由於「人類胰島素」較「豬」或「牛」胰島素更具「親水性」，因此較易在皮下吸收，故起始作用時間較快，較易控制飯後血糖，但相對來說作用時間較短，而使空腹血糖控制較差；因此，如能瞭解其中奧妙，使晚餐前注射之中效胰島素延至睡前注射，應該可以更有效控制血糖。另一方面，近年一些報告認為病人由「高純化豬胰島素」轉為「人類胰島素」注射治療時，一些病人會出現「無自覺性之低血糖現象」，原因不明，有人認為可能與「人類胰島素」較「親水性」，而不易透過腦部之blood-brain-barrier有關。綜合以上討論，選擇胰島素之原則一般為：

（１）從未接受過胰島素治療之病人，不論其以後是否需長期注射胰島素病）或只需短暫接受治療者（如懷孕、接受開刀者、急性感染或罹患其他急性疾病之糖尿病患者）最好選擇「人類胰島素」治療。

（２）以往一向接受「傳統胰島換時必須每天多次測量血糖，以作為劑量及注射時間調整之參考，同時亦可防止「無自覺性低血糖現象」之發生。

（３）以往一向否則並無必要轉換成「人類胰島素」治療。如真的有需要轉換，要注意之事項與以上（2）同。 如果以胰島素之作用時間快慢、長短來分，則目前在臨床上使用之胰島素可以分為四種。即「超短胰島素」、「短效胰島素」、「中效胰島素」、及「長效胰島素」。為了方便病人，臨床上有預先以一定比例混合二種作用時間互異的胰島素製劑問世，也有以「筆型」方式製劑方便病患注射。 新型胰島素類似物製劑（Insulin analogue）：

由於目前使用中的胰島素不論短效或中效，其血糖方面並不能得心應手。例如一般使用之短效胰島素RI在注射入人體前即已相互連接在一起，形成六分子之聚合物（Hexamer），當注射入皮下時，必須先經過分解作用變成較小之聚合物（Dimer或Monomer），方能被人體吸收利用，因此無法適時的發揮其功能降低飯後血糖。此外，一般使用中之中效胰島素NPH，由於在血中濃度會出現一個高峰值（有致低血糖風險），無法穩定的提供如常人般24小時血中基礎之胰島素濃度，因此病人血糖控制也不盡理想。為了彌補這些缺點，乃有胰島素類mg 但大致上可分為「牛胰島素」， 「豬胰島素」及「人類胰島素」三種，其中又以以維持生命（如第1型糖尿素」注射治療者，最好逐漸轉換為「人類胰島素」治療，但切記在轉接受「高度純化豬胰島素」治療之患者? A除非患者出現過敏反應，或病患主動要求，效藥物動力學圴異於正常內源性分泌的胰島素，因此控制

似物製劑的研發與生產。

美國禮來藥廠（Lilly）近年來推德推出之Insulin Aspart（NovoRapid）及Aventis公司推出之Insulin Glulisine（Apidra）即是代表作。所謂超短效，顧名思義就是在注射後立刻發生作用，而作用後很快就代謝失效，因此十分類似正常的胰島素作用。其作用較傳統使用之短效胰島素Regular Insulin ，更能有效的降低餐後1至2小時的血糖值，而發生低血糖反應的次數卻無顯著增加，它的使用可以減少注射傳統胰島素飯後早期高血糖及後期低血糖的現象。加上其可在用餐前一刻注射，較一般短效胰島素必需提前30分鐘注射，顯然來得方便，它的上市對糖尿病患者而言不啻是一大福音。而歐洲大藥廠諾和諾德（Novo-Nordisk）近來也推出超短效胰島素Insulin Aspart（B28 asp-insulin）。此外，近年來諾和諾德及Aventis二大藥廠，也在開發長效穩定型胰島素類似物上，有不錯的進展。例如諾和諾德藥廠所研發之Detemir（NN-304）

（LysB29-tetradecanoyl, des(B30)-Insulin）長效型胰島素類似物，是先使胰島素與水溶性脂肪酸結合，皮下注射被人體吸收後，在血中可以與白蛋白結合（故為水溶性），然後在血中穩定地釋出，所以能提供血中穩定而不波動的基礎胰島素濃度，維持人體空腹時體內葡萄糖、蛋白、及脂肪的基本新陳代謝率。

此外，A 的「等電點」微偏酸性，故在人體組織正常生理（中性）酸鹼度下Glargine因沉澱而使其作用時間得以延長，達到穩定而「長效」的目的，這二種藥物在台灣亦己上市。此外，吸入性胰島素Exubera由輝瑞大藥廠及賽諾菲安萬特藥廠共同研發並於2006年上市，為全球第一個吸入給藥的胰島素產品，它的問世已被譽為是近80年來胰島素療法的最重要的突破之一，惟因其作用類似短效胰島素，因此病患還是需要每天睡前注射一針中效或穩定長效型胰島素以提供患者「基礎胰島素」，且使用前及使用後6個月均須做肺功能檢查(保險不給付)，吸菸及有肺疾者也會影響其藥效，加上需要攜帶吸入器，因此患者使用意願及醫師處方意願均不高，輝瑞藥廠乃於2007年10月18日毅然宣佈終止Exubera之製造並下市。有關胰島素治療之一般原則，請參看以下網址：

出速效型超短效胰島素類似物LysPro （Humalog ，優泌樂），諾和諾ventis藥廠所研發之Glargine (Lantus、HOE 901)（GlyA21,ArgB31,ArgB32-Insulin），是使胰島素

第2型糖尿病人如何轉換成胰島素治療：

如適當調整劑量，胰島素可降HbA1c 2%以上，可說是降血糖之最強武器，惟其產生低血糖之機率也類藥物：

有些還在研發階段，將是治療糖尿病的輔助藥物。

https://www.360docs.net/doc/e41815799.html,.tw/meta/hclam/insulin2004.htm

最高，故必須小心使用。一般來說，如果使用2種口服抗糖尿藥物6個月或3種口服抗糖尿藥物9個月後病人之HbA1c 仍高於7%，可考慮加上胰島素或其類似物治療（口服藥物不變），例如在睡前加上中效胰島素（NPH 或Insulatard）或無峯胰島素Glargine(Lantus，Aventis 藥廠)或Detemir（Levemir，諾和諾德藥廠）8至12單位（或0.15~0.2U/Kg），再以空腹血漿糖為目標（使其維持在90~130mg/dl）慢慢調整劑量。3個月後HbA1c 仍高於7%者，應考慮加上短效胰島素Regular insulin 或Actrapid，或速效胰島素Aspart （NovoRapid，諾和諾德藥廠）或Lyspro （Humalog，禮來藥廠）或Glulisine （Apidra，Aventis 藥廠）。首先選擇一天中最豐盛之一餐或餐後血糖上升最大那餐於餐前注射短效或速效胰島素，並應停止刺激胰島素分泌之口服藥物（SU 或Glinide），先以3單位（或0.05~0.1U/Kg）開始注射，注射短效者以下一餐餐前血糖（注射速效者以該餐餐後2小時之血糖）作為調整劑量之參考。3個月後HbA1c 如仍高於7%者，再考慮在其他餐餐前也注射短效或速效胰島素，並停止所有SU 或Glinide。

＜四＞其他這些藥物有些已上市，

（１）抑制肝臟「糖新生作用」的藥物：一些降血脂藥物如Acipimox 因能抑減少「非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）」及甘油（glycerol）在血中濃度，故Acipimox 除了可降血脂外，尚可降低肝臟糖新生作用。另一方面因NEFA 的減少而增加葡萄糖之週邊利用，因此可作為第2型糖尿病人的輔助療法。新開發之藥物如pyruvate dehydrogenase kinase (PDH) inhibitors （２）抑制「脂肪分解作用」藥物：例如Acipimox。

（３）減肥藥物：一些減肥藥物因可改善病人肥胖體質如抑制食慾的藥物Reductil（諾美婷，Sibutramine），及Orlistat （羅氏鮮，Xenical），後者可抑制腸內之脂解酵素（lipase），因而抑制腸內脂肪的分解吸收（約30%），使體重減輕而改善胰島素之週邊作用。它的副作用為腹脹、腹瀉、脂肪便、及脂溶性維生素吸收不良等。此外，賽諾菲安萬特藥廠研發之Rimonabant(Acomplia)，為中樞大麻第一型受體(CB1)的拮抗劑，其原理是透過抑制大腦產生食慾和吸菸慾，能同時幫助病人減肥和戒菸，亦能改善血糖及血脂，已獲准於歐盟上市，惟其因有可能增加使用者憂鬱自殺之風險，美國食品藥物管理局仍未通過其申請在美上市。

（４）胰澱粉多勝肽類似物（Amylin analog，Pramlintide、Symlin）：Amylin 又稱polypeptide(IAPP)，它是由37個胺基酸組成，與胰島素存在同一顆粒內，並一起分泌出去。它能食慾、抑制飯後昇糖素的上升、及延遲胃的排空時間。由於第1型糖尿病人特性是胰島素缺乏、Amylin 缺乏（其血中Amylin 測量不到）、及昇糖素過度分泌，而第2型糖尿病人血中Amylin 與胰島素的比例（基礎與受激下）均減少，因此治療糖尿病人除給予胰島素外，尚可同時給以人工合成之Amylin 類似物（Pramlintide）皮下注射，可以有效的降低飯後血糖，並改善血脂異常及減少體重的上升，但卻沒有增加低血糖的發生率。Symlin 在2005年通過美國FDA 核准上市，作為協助胰島素降低餐後血糖之輔助治療。可於用餐前15分鐘內皮下注射Symlin 60~120mg（10~20單位），最好減少餐前胰島素劑量50%以防止低血糖之發生。其最大之副作用是噁心、嘔吐。

（５）GLP-1（Glucagon-like Peptide-1）：GLP-1是由小腸（Ileum）的胰島素的分泌、抑制昇糖素的上升、並能抑制食慾、及延遲胃的排空時間。Exenatide（Byetta）是首個合成之GLP-1類似物，於2005年通過美國FDA 核准作為以口服藥物無法達到血糖控制目標的第2型糖尿病病患之輔助治療，除可降血糖外，體重亦可降低。於早餐及晚餐前1小時各注射5至10mg。惟須每天注射二次，且胃脹噁心令人不適，較不方便，目前長效型劑型（每週注射一次）正在試驗中。此外，上升後至2007年10月止巳有30例急性胰臟炎之病例發生可能與它有關，因此使用者如有腹痛應速就醫。

（６）DPP-4抑分半鐘，經由抑制DPP-4則可增加內在產生之GLP-1（及GIP）濃度，第一個DPP-4抑制劑Sitagliptin （Januvia，美國默克藥廠）已於2006年10月17日通過美國FDA 核准上市使用，只須每天服用一顆，可降HbA1c 約0.8%，此外，諾華藥廠所出之Vildagliptin (Galvus)也已於2007年9月28日獲准於歐盟上市，惟美國FDA 可能延遲於2009年後才會接納其上市申請。此藥偶有發生過敏現象，包括嚴重之史蒂芬強森症候群(Steven-Johnson Syndrome)及過敏性休克。

（７）IGF-1：發揮胰島素的相似作用而降低血糖，並能促進生長激素濃度，因此可以改善胰島素的抗阻現象，降低血中膽固醇及三酸甘油脂濃度。但長期使用可能致癌、或惡化糖尿病腎臟病變及視網膜病變的進行，因此它不是常規療法。

（８）其他類藥物：(A)胰島素增敏劑（Insulin Sensitizer），例如釩酸鹽（Vanada phosphatase-1B (PTP- 1B)及glycogen synthase kinase 3（GSK3）。(B)脂肪氧化作用抑制劑， 例如carnitine palmitoyltransferase (CPT) I and II inhibitors。 (C)促進能量消耗之藥物如beta 3-adrenoceptor agonists：GlaxoSmithKline 公司之solabegron。(D)抑制葡萄糖在腎臟再吸收之藥物，例如Sodium dependent gluc 制「脂肪分解作用」， ，故可促進胰島素的作用而改善血糖濃度。例為Islet amyloid

抑制L 細胞所產生，它可以促進餐後制劑（Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor）：GLP-1經由DPP-4快速代謝，血中半衰期才1糖尿病傷口的癒合，降低血中胰島素及te）、protein tyrosine ose transporter（SGLT2） 抑制劑。