软骨下骨在骨性关节炎中的研究进展

发表时间：2016-11-03T16:25:30.457Z 来源：《心理医生》2016年21期作者：窦哲黄健

[导读] 随着全球老龄化人口增加，骨性关节炎(OA)正逐渐成为关节炎中最常见的类型之一。

（内蒙古医科大学第二附属医院关节外科内蒙古呼和浩特 010030）

【摘要】骨性关节炎(OA)不仅是骨与软骨发生退行性变的过程,同时软骨下骨也发生着改变，其在维持软骨的正常结构与功能中起着重要的作用。在生物学及生物力学作用下，软骨下骨的重塑过程使骨与软骨承受更高的应力。软骨下骨损伤及新生血管的形成扩大了骨与软骨之间异常的交流通道，软骨下骨代谢产生的生物调节因子通过扩大的生物学交流通道直接促进软骨的退变。因此，研究软骨下骨内细胞及结构的变化、新生血管形成、骨与软骨之间的生物学交流以及软骨下骨的重塑过程，将会对OA的研究及治疗有很大的帮助。本文从解剖结构、生物力学、骨重塑和治疗等方面对软骨下骨在OA中的改变及作用的相关研究进展作一综述。

【关键词】骨性关节炎；软骨下骨；骨重塑

【中图分类号】R68 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）21-0005-03

引言

随着全球老龄化人口增加，骨性关节炎(OA)正逐渐成为关节炎中最常见的类型之一，它是导致中老年人群功能残疾和造成经济损失的主要疾病之一[1]。通过大量的调查研究显示，软骨下骨的变化在OA的发生与发展过程中起着极为重要的作用，是OA进程的重要标志。在OA发展过程中不论软骨下骨改变是否早于软骨损伤，软骨下骨都是治疗OA的潜在目标[2]。现对近年来软骨下骨在OA中的相关研究进展进行综述。

1.软骨下骨解剖结构

骨和软骨之间由骨软骨板相隔，骨软骨板是骨与软骨之间的交流区。骨软骨板由薄层皮质骨(软骨下皮质终板)和钙化软骨层组成，起抵抗剪切力、传导分散应力、紧密连接骨软骨等作用。钙化的软骨层经潮线与关节软骨相隔，潮线表面密集分布着胶原纤维，对抗剪应力和限制软骨钙化。软骨下皮质终板是位于钙化软骨层和松质骨之间的一层富有血管薄层皮质骨。小动脉、小静脉和窦状小管可穿行于软骨下终板血管通道中，软骨下皮质终板终末血管可与深层软骨直接接触，连接髓腔和软骨层，提供给软骨大约50%的营养。Pan等[3]在研究中发现软骨和软骨下骨间存在着物质运输的通道。在骨关节炎中，软骨和软骨下骨分泌的小分子物质，通过这些通道来进行物质的运输，从而维持关节内环境稳态[4]。软骨下骨指位于软骨下方的骨组织，由软骨下皮质终板和6mm的松质骨层(骨小梁血管和骨小梁间腔隙等)组成，由于其在局部承受应力的微环境不同以及在关节表面内的位置不同，软骨下区解剖呈现高度可变性[5]。对软骨下骨的结构及其变化的深入研究有利于揭示OA的病变过程。

2.软骨下骨的生物力学效应

软骨下骨作为骨与软骨间的交界区，与软骨直接接触，具有负责抵抗剪切应力、传导垂直应力及连接骨与软骨等作用[6]。软骨下骨的改变直接影响到其所支撑的软骨的结构和功能，可能导致软骨损伤及软骨钙化增加。生物力学研究显示，软骨下骨结构的改变与其生物力学功能有关，骨硬度的增加，会导致骨吸收能量的能力下降，由此推测，骨特性的改变，可能使软骨剪切应力升高，继发软骨损伤。局部应力的变化与软骨及软骨下骨损伤有关，在内侧半月板不稳的模型中，可以发现，半月板覆盖会影响其下的软骨下骨结构、骨密度等。关节间隙狭窄(joint space narrowing，JSN)常用来衡量关节软骨情况，而近来研究发现，在软骨未损伤时，JSN 即可出现，其与软骨损伤相互独立，与关节力线有关，可由关节松弛诱发，负重不均衡可诱发软骨与软骨下骨代偿性改变[7]。在结构改变方面，发现软骨下骨小梁会由棒状改变为板状，可导致强度增加，从而使传递来自软骨应力的能力减弱，对软骨造成有害影响[8]。有研究发现，每单位体积的软骨下骨吸收的能量约为软骨的1/4，伴有骨折时骨吸收能量可提高3倍[9]，提示在应力损伤时，软骨下骨的微骨折有助于减少软骨损伤。

由于异常的生物力学负荷会导致软骨下骨发生微骨折，骨重塑过程也随之开启，从而使得软骨下骨出现硬化改变[10-12]。硬化部位骨小梁的数目增多，范围增大，从而出现短暂的骨质疏松[13]。同时新生纤维血管组织侵入骨软骨来修复微骨折，为破骨细胞的活化和炎性细胞因子的进入创造了一定的条件，从而激活了软骨内的骨化中心，并导致潮线的扩张，最终加速了关节软骨退变的进程[11，14]。袁雪凌等[15]通过试验发现：在骨关节炎早期到晚期这一期间内，软骨下骨的骨小梁逐渐增厚，软骨下骨硬度增加，微骨折和新生血管逐渐形成并由软骨浅表扩展到软骨深层，并伴有软骨细胞凋亡、软骨吸收陷窝形成和软骨下骨的“象牙化”。Hayami等[16]对大鼠前交叉韧带切断术及合并内侧半月板切除术这2种OA模型进行研究，发现前交叉韧带切断术模型在术后10周有骨赘出现，而前交叉韧带切断术合并内侧半月板切除术模型则在术后第6周就有骨赘形成。软骨下骨的改变加快了软骨的退变进程，并最终促进了OA的发生与发展。

3.软骨下骨重塑加快的原因

OA中软骨下骨骨重塑加快的原因目前尚未完全弄清，其中可能涉及到的机制包括骨重塑细胞信号、新生血管的入侵以及骨-软骨交联。

3.1 细胞信号

OA软骨中转化生长因子-（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）等细胞因子水平明显上升，这些细胞因子是OA的异常代谢产物，同时也是骨重塑过程中的刺激因子[17]。反复的应力负荷会引起软骨下骨板出现微骨折，这些微骨折是骨重塑过程的起始部位，并刺激损伤区域骨细胞分泌核因子KB活化受体配体（receptor activator of nuclear factor KBligand，RANKL）并下调骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达水平，进而诱导骨的吸收过程[18,19]。

3.2 血管入侵

OA中骨重塑过程加快伴随着新生软骨血管的入侵。OA患者关节滑液中的血管内皮生长因子（Vas-cular endothelial growth factor，VEGF）含量明显增多，软骨、滑膜及半月板均伴有新生的血管形成[20-23]。VEGF可诱导软骨细胞合成并分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），从而加速软骨细胞外基质的降解[20]。

3.3 骨-软骨交联

软骨下骨中存在许多孔隙，是构成骨与软骨信号传导的通道。软骨损伤和新生血管入侵可导致这些通道数量增多、尺寸增大。在骨重塑过程中，许多小分子物质通过这些通道扩散并参与骨与软骨间相互作用[24,25]。

软骨保护是关键骨关节炎治疗莫走弯路

软骨保护是关键骨关节炎治疗莫走弯路导语骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是中老年人群中常见的慢性关节疾病，主要累及脊柱及膝、髋、手等负重关节或活动多的关节，伴随着疾病的进展，患者常常表现为受累关节的疼痛和功能障碍，严重影响患者的生活。正确认识OA 病变的本质是开展规范、合理治疗的前提，在结合指南共识和临床经验指导的基础上，还需注意防止一些常见的误区。规范治疗从正确认识OA 做起骨关节炎的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关，以活动关节的软骨变性、软骨下骨重塑和为主要病理特点[1]。国际骨关节炎研究会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）对OA 的最新定义表明，OA 的发生起源于关节内损伤或微损伤导致的包括促炎反应在内的异常修复反应，这种异常由分子、细胞层面逐渐累积，最终导致关节的解剖和病理改变[2]。OA 的临床表现与受累关节的病理改变以及继发的关节和滑膜炎症密切相关，包括疼痛、关节僵硬、关节肿大、骨摩擦音（感）、关节无力及关节活动障碍[1]。OA 在不同关节的发病率有所不同，导致的临床症状也可能千差万别，为OA 的正确诊断增加了难度。在所有关节中，膝关节受累最为常见，除了疼痛和关节活动障碍外，严重病例还可能出现膝内翻或膝外

翻畸形[3]；脊柱受累同样比较常见，椎体和后突关节的增生和骨赘除了引起疼痛和活动僵硬以外，还可能压迫局部血管、神经，引起相应的放射痛和神经症状[1]。准确的诊断是OA 规范治疗的前提，影像学检查是OA 诊断主要的辅助手段，其放射学特征表现为软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成、关节间隙变窄等，伴有滑膜炎的OA 患者还可能出现实验室检查的异常表现，包括C-反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）的轻度升高，关节液中单个核白细胞轻度增多等[1]。根据临床表现和相应的影像学、实验室检查的结果，OA 的诊断可以成立，但须注意的是，患者的临床症状与影像学表现可能并不平行，临床需仔细评估以防漏诊、误诊，同时需要注意与类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎和银屑性关节炎等症状相似的关节疾病进行鉴别。OA 治疗需谨防走入几大误区OA 治疗的目的在于缓解疼痛、保护关节功能、延缓疾病进展、改善生活质量，治疗手段包括非药物治疗、药物治疗和外科手术。大多数已发布的OA 治疗指南均推荐将非药物干预手段与药物治疗联合作为OA 治疗的基本原则[1, 4]。非药物干预手段是OA 治疗的基石，通过患者健康教育、适当的关节肌肉锻炼和有氧运动、减轻体重以及使用关节保护装置等，可以对OA 的治疗起到积极作用，并为药物治疗打下基础

骨性关节炎总结

骨性关节炎总结骨性关节炎是一种慢性关节疾病，主要病理变化是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。常说的老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎、创伤性关节炎等都是指的这种病。骨性关节炎以关节疼痛为特征，有时关节肿胀，甚至关节功能障碍。骨性关节炎随年龄增长发病率增加，多数是50岁以上的病人。骨性关节炎是一种常见病，发病率很高，是一种严重危害中老年人健康的慢性进行性骨关节病。随着医学的发展，对该病的研究不断深入，出现了很多新的治疗方法，比如透明质酸关节注射、中西医结合治疗、钻孔减压术等。这些新的治疗方法在缓解关节疼痛、提高疗效方面发挥了重要作用。实践证明，通过综合治疗及科学的关节保养，多数骨性关节炎患者的病痛能够得到有效的控制。因此，骨性关节炎患者要积极接受正规治疗。另外，更重要的是要了解关节的病理、生理等医学知识，知道怎样科学地保养关节。这样，不仅能积极配合医生治疗，还能充分发挥主观能动性，改善关节功能，增强关节软骨的营养，延缓关节进一步退变。骨性关节炎病理病因骨性关节炎的病因

骨性关节炎分为继发性和原发性两种。原发性骨性关节炎最常见，又称特发性骨性关节炎，是一种慢性炎症性疾病，也有人提出骨性关节炎是滑膜关节对各种刺激(包括衰老)所进行的修复过程。继发性骨性关节炎也很常见，常继发于关节畸形、关节损伤、关节炎症或其它伤病，又称创伤性关节炎。尽管对原发性骨性关节炎的病因目前尚未完全明了，但已明确以下许多因素可以造成关节软骨破坏：1、个体因素：骨性关节炎男女均可受累，但以女性多见，尤其是闭经前后的妇女。从中年到老年，随着年龄的增长，关节多年积累性劳损，导致关节软骨发生退行性变。肥胖和粗壮体型的人中发病率较高，其原因为体重超重，关节负重增加，促成本病发生。 2、饮食因素：关节软骨没有血管，其营养依靠从关节液中吸取。营养不良可导致和加重本病的进展。 3、免疫学异常：关节软骨原是一个无血管的封闭的屏障，软骨组织大多处于机体自身免疫监视系统相隔离的状态，在原发性骨关节炎病人的滑膜中，可见少数单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，并见大量具有细胞因子分泌功能的滑膜细胞增生。骨关节炎可能是一种依赖 T细胞的局部炎症反应过程。有学者在骨性关节炎的髋关节软骨表层发现了IgG、IgM和IgC，这种病人中产生多发性关节炎的频率较高。

骨性关节炎汇总

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骨性关节炎总结骨性关节炎是一种慢性关节疾病，主要病理变化是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。常说的老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎、创伤性关节炎等都是指的这种病。骨性关节炎以关节疼痛为特征，有时关节肿胀，甚至关节功能障碍。骨性关节炎随年龄增长发病率增加，多数是50岁以上的病人。骨性关节炎是一种常见病，发病率很高，是一种严重危害中老年人健康的慢性进行性骨关节病。随着医学的发展，对该病的研究不断深入，出现了很多新的治疗方法，比如透明质酸关节内注射、中西医结合治疗、钻孔减压术等。这些新的治疗方法在缓解关节疼痛、提高疗效方面发挥了重要作用。实践证明，通过综合治疗及科学的关节保养，多数骨性关节炎患者的病痛能够得到有效的控制。因此，骨性关节炎患者要积极接受正规治疗。另外，更重要的是要了解关节的病理、生理等医学知识，知道怎样科学地保养关节。这样，不仅能积极配合医生治疗，还能充分发挥主观能动性，改善关节功能，增强关节软骨的营养，延缓关节进一步退变。骨性关节炎病理病因骨性关节炎的病因

骨性关节炎分为继发性和原发性两种。原发性骨性关节炎最常见，又称特发性骨性关节炎，是一种慢性炎症性疾病，也有人提出骨性关节炎是滑膜关节对各种刺激(包括衰老)所进行的修复过程。继发性骨性关节炎也很常见，常继发于关节畸形、关节损伤、关节炎症或其它伤病，又称创伤性关节炎。尽管对原发性骨性关节炎的病因目前尚未完全明了，但已明确以下许多因素可以造成关节软骨破坏： 1、个体因素：骨性关节炎男女均可受累，但以女性多见，尤其是闭经前后的妇女。从中年到老年，随着年龄的增长，关节多年积累性劳损，导致关节软骨发生退行性变。肥胖和粗壮体型的人中发病率较高，其原因为体重超重，关节负重增加，促成本病发生。 2、饮食因素：关节软骨内没有血管，其营养依靠从关节液中吸取。营养不良可导致和加重本病的进展。 3、免疫学异常：关节软骨原是一个无血管的封闭的屏障，软骨组织大多处于机体自身免疫监视系统相隔离的状态，在原发性骨关节炎病人的滑膜中，可见少数单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，并见大量具有细胞因子分泌功能的滑膜细胞增生。骨关节炎可能是一种依赖T细胞的局部炎症反应过程。有学者在骨性关节炎的髋关节软骨表层发现了IgG、IgM和IgC，这种病人中产生多发性关节炎的频率较高。 4、气候因素：常居潮湿、寒冷环境的人发病率高。这主要

膝关节原发性骨关节炎软骨和软骨下骨病理改变的定量研究

Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery, December 2011, V ol. 25, No.12·1434· 膝关节原发性骨关节炎软骨和软骨下骨病理改变的定量研究宋伟杨柳王富友【摘要】目的观察膝关节原发性骨关节炎（osteoarthritis，OA）胫骨平台软骨和软骨下骨病理改变特点，对比内、外侧平台软骨和软骨下骨结构参数，探讨钙化层和软骨下骨在OA发病机制中的作用。方法取2009年10月－2011年5月行人工全膝关节置换术治疗的30例30膝原发性OA患者自愿捐赠的新鲜胫骨平台标本进行实验。其中男11例，女19例；年龄55～78岁，平均65.1岁。病程10～25年，平均16.6年；患膝内翻畸形1～23°，平均9.3°。大体观察胫骨平台后在内、外侧中央负重区取材，常规制备脱钙石蜡切片，行HE和番红O/固绿染色，观察关节软骨退变特点，参照Mankin评分标准评分并分期；观察钙化层及软骨下骨病理改变。应用Image Pro Plus 6.0图像分析软件测量软骨和软骨下骨结构参数，包括软骨全层（total articular cartilage，TAC）厚度、钙化层（articular calci? ed cartilage，ACC）厚度、ACC/TAC比值、软骨下骨板（subchondral bone plate，SCP）厚度以及骨小梁体积分数（trabecular bone volume，BV/T V）。结果大体观察内侧平台软骨退变较外侧严重，内侧平台软骨Mankin评分为（12.4 ± 1.1）分，显著高于外侧平台的（8.3 ± 1.6）分（t=12.173，P=0.000）。根据Mankin评分结果在60个标本中，14个为OA早期，可见软骨浅表层裂隙、潮线复制和软骨下骨增厚；19个为OA中期，可见软骨深层裂隙、多发软骨下骨吸收陷窝和明显增厚的软骨下骨；27个为OA晚期，可见软骨全层缺失、软骨内化骨和“象牙化”软骨下骨。软骨和软骨下骨结构参数测定示：内侧平台TAC厚度显著低于外侧平台，ACC/TAC比值、BV/TV及SCP厚度显著高于外侧平台，差异均有统计学意义（P < 0.05）。内、外侧平台ACC厚度比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论钙化层和软骨下骨可能在OA发生与进展中发挥了重要作用。【关键词】原发性骨关节炎非钙化软骨钙化层软骨下骨图像分析 HISTOMORPHOMETRIC ANALYSIS OF ARTICULAR CARTILAGE AND SUBCHONDRAL BONE FROM PRIMARY OSTEOARTHRITIC KNEES/SONG Wei, YANG Liu, WANG Fuyou. Center for Joint Surgery, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400038, P.R.China. Corresponding author: YANG Liu, E-mail: jointsurgery@https://www.360docs.net/doc/f118404318.html, 【Abstract】Objective To investigate the pathologic characteristics of the articular cartilage and subchondral bone from osteoarthritic knees, and to compare the structural parameters of articular cartilage and subchondral bone between the medial and lateral tibial plateau, so as to determine the role of calcified zone and subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis (OA). Methods The tibial plateaus were taken from 30 patients undergoing total knee arthroplasty between October 2009 and May 2011. The subjects included 11 males and 19 females with an average age of 65.1 years (range, 55-78 years). The mean disease duration was 16.6 years (range, 10-25 years); the mean varus angle of the diseased knee was 9.3° (range, 1-23°). After gross observation, the cartilage-bone samples were taken out from the most weight-bearing regions in the internal areas of the medial and lateral plateaus. The decalci? ed paraf? n-embedded sections were prepared and stained with HE and Safranin O/fast green for cartilage assessment (Mankin score), staging, and bone histomorphometry; the pathologic features of the cartilage and subchondral bone were also observed. The thickness of total articular cartilage (TAC), articular calci? ed cartilage (ACC), subchondral bone plate (SCP), and the trabecular bone volume (BV/TV) were measured by Image Pro Plus 6.0 imaging system, then the ratio of ACC/TAC was calculated. Results Macroscopic results showed that articular cartilage degeneration was more severe in the medial plateau than in the lateral plateau; Mankin score of the medial plateau (12.4 ± 1.1) was signi? cantly higher than that of the lateral plateau (8.3 ± 1.6) (t=12.173, P=0.000). In the 60 samples, 14 samples were at stage I, characterisd by ? ssures within the super? cial zone, duplicated tidemark, and thickend subchondral bone; 19 samples were at stage II, characterisd by ? ssures extending into the deep zone, multiple subchondral bone resorption pits, and obviously thickend subchondral bone; and 27 samples were at stage III, characterisd by full-thickness cartilage defects, endochondral ossification, and eburnated subchondral bone. The bone histomorphometric study showed that TAC thickness of the medial plateau was signi? cantly lower than that of the lateral plateau (P < 0.05); the ratios of ACC/TAC, BV/TV, and SCP thickness 基金项目：国家自然科学基金面上项目（30870639）；国家自然科学基金重点项目（31130021）作者单位：第三军医大学西南医院关节外科中心（重庆，400038）通讯作者：杨柳，教授，博士生导师，研究方向：组织工程和关节外科，E-mail: jointsurgery@https://www.360docs.net/doc/f118404318.html, 网络出版时间：2011-11-12 21:15:14；网络出版地址：https://www.360docs.net/doc/f118404318.html,/kcms/detail/51.1372.R.20111112.2115.201112.41_010.html

骨性关节炎的发病机制

骨性关节炎是最常见的一种慢性进行性关节病。40岁以上的人群中超过半数有X线所见的骨关节炎表现。本病的基本病理变化为关节软骨和软骨下骨损伤、骨质增生及关节内组织的炎性病变。许多研究证明，本病主要由软骨退行性变而致的概念并不正确。本文就近年来国内外对骨性关节炎发病机制的认识进行了讨论。一、骨性关节炎的诱发因素骨性关节炎的发生与关节局部因素、全身因素及个体遗传素质均有密切的关系。关节软骨及软骨下骨受到直接或间接的压力和磨擦损伤可能是骨性关节炎起病的主要诱发因素。研究证明，直接的压力作用可使动物的关节软骨细胞激活，引起蛋白酶和炎性细胞因子的分泌，进而导致软骨及其周围组织中胶原等蛋白的降解及炎性介质增加（1）。肥胖者膝关节骨性关节炎发生率增加即与这一机制有关。此外，随年龄增大，关节周围韧带松驰、神经反射减缓及外伤等均可致关节不稳，造成软骨的压力不平衡及损伤，进而出现软骨细胞激活、蛋白酶类及炎性细胞因子分泌增加等骨性关节炎的病理变化。除关节软骨损伤的作用外，骨性关节炎的另一个诱发因素是不同原因所致的软骨下骨组织细微结构的异常。临床研究发现，不少骨性关节炎患者在关节软骨的形态学变化之前即出现软骨下骨硬化等X线改变。反复的关节微创伤可引起软骨下骨组织的微骨折，并引起关节软骨的生物力学和代谢的变化、骨硬化及骨赘形成（2）。许多研究发现，遗传因素在部分骨性关节炎患者的发病中发挥了一定作用，如以Hebarden结节为突出表现的患者存在4q26-q27、7p15-p21及Xcen基因的连锁不平衡。II型前胶原（COL2A1）基因突变与家族性骨性关节炎有关。此外，IV型、V型、VI型胶原及COL9A1基因突变均可能是骨性关节炎的易感基因（3）。这些基因可能在一定程度上参与了不同骨性关节炎个体的发病，但是对其参与骨性关节炎发病的机制国内外的研究尚少。二、骨性关节炎病变进展的机制骨性关节炎基本病变主要发生在关节软骨、软骨下骨及关节滑膜，其病变的特点为致炎性蛋白和酶类分子增加，以及炎性抑制性因子的减少。一方面，软骨细胞受不同因素的作用活化后产生I、IIa、III、VI、X型胶原明显增加，以及这些胶原成分的降解增强。软骨细胞和滑膜细胞产生的基质金属蛋白酶（MMPs）、白细胞介素（IL）1和肿瘤坏死因子（TNF）a等致炎性细胞因子、炎性介质及自由基等的水平显著升高。这些炎性成分又可作用于软骨细胞、滑膜细胞及其周围组织进一步促进致炎因子的产生，终至出现软骨破坏。另一方面，骨关节炎患者软骨基质中金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）明显减少，软骨细胞及滑膜的IL4、IL10及和IL13等抑制性细胞因子产生水平降低，使这些细胞因子抑制致炎性细胞因子IL1的作用减弱（4）。因此，骨性关节炎患者的关节病变进展与致炎性因子的增高和炎性抑制因子的水平减低两方面的因素有关。近几年的研究提示，骨性关节炎患者的病程早期即出现软骨和软骨下骨的保护和修复现象。主要的发现包括两个方面：第一，骨性关节炎者软骨细胞、软骨下骨组织及滑膜中的血小板获得性生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF）- I和转化生长因子（TCF）-b的水平升高（5）。这些因子与基质有较强的亲和力并可抑制炎性细胞因子的作用，因而可减缓软骨及软骨下骨组织损伤的发生。但是，这些生长因子水平的升高同时参与了骨硬化及骨赘的形成。第二，骨性关节炎的软骨下骨组织代谢增强，骨生成蛋白（BMP）-2等生长因子产生增多。BMP-2对软骨损伤有一定的修复作用，但远不足以抵消本病中致炎因素等对软骨的损伤。同时，IGF-1等的促软骨修复作用也受到其受体或结合蛋白的抑制。因此，上述生长因子在骨性关节炎的保护及修复作用并不能阻止骨性关节炎的病变进展。软骨细胞活化及软骨下骨微骨折等病变的结果主要导致致炎性成份及生长因子的产生增多和炎性抑制因子的产生减少。同时，这些炎性成份还可引起关节液内磷酸钙结晶的形成。这些致炎因子及结晶等导致软骨细胞及软骨下骨的损伤，并进一步促进上述炎性或破坏性因子的产生，最终出现软骨破坏、滑膜炎症、骨硬化和骨赘形成等骨性关节炎病变的发生。

骨关节炎软骨退变与炎症的关系

骨关节炎软骨退变与炎症的关系【摘要】骨关节炎主要的病理改变是软骨退变，软骨退变与炎症关系密切，炎症可以促进软骨的退变，而软骨退变又能刺激炎症的发展。炎症主要是通过细胞因子破坏软骨细胞和细胞外基质，目前发现，细胞因子可以通过介导多条信号通路参与软骨退变的病理过程，其主要有MAPK信号通路、核转录因子信号通路、Wnt/β-catenin信号通路等。文章就炎症细胞因子在软骨细胞和细胞外基质中的作用机制探讨骨关节炎软骨退变与炎症的关系。【关键词】骨关节炎;软骨退变炎症;细胞因子;信号通路骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性、进展性关节疾病，是在力学和生物学因素的共同作用下，软骨细胞、细胞外基质(ECM)、软骨下骨三者降解-合成偶联失衡的结果。软骨退变是多因素综合作用的结果，是OA最主要的病理变化。软骨退变与关节所处的力学环境、软骨细胞的凋亡、炎症细胞因子及基质金属蛋白酶(MMPs)等都具有一定的关系。本文就炎症对OA软骨退变的影响进行探讨。 1 OA软骨退变不同时期的病理变化 OA初期，由半月板所覆盖的软骨容易退化，导致早期的OA软骨渗透肿胀，结构遭到破坏，同时基质成分发生改变，软骨细胞分泌白细胞介素-1(IL-1)、MMPs等[1]。OA进展期，软骨细胞出现侵蚀现象，软骨细胞产生功能改变，胶原网眼结构受到一定的破坏，蛋白聚糖降解，软骨的力学性能逐渐衰弱，软骨细胞分泌炎性因子增多，使软骨基质进一步降解[2]。OA晚期，软骨下骨向上侵蚀软骨并最终形成髓腔样结构，软骨变薄，关节软骨血管化，软骨下骨改变，ECM破坏严重[3]。 2 炎症与OA软骨退变的关系炎症自身不是OA的起因，但是炎症所产生的损害确是造成OA的原因[4]。OA发生的过程中，各级软骨损伤与炎症基因的上调有关，上调的炎症基因又通过信号通路的传导介导软骨损伤。由于炎症因子的影响，软骨ECM降解蛋白质的表达增加，这些蛋白质包括MMPs和各种类型的整合素等[5]，都会影响关节软骨ECM的动态平衡，从而加重OA的病情。 3 炎症对软骨细胞的影响关节软骨是由软骨细胞组成的，在正常情况下，软骨细胞是一种代谢活跃的细胞，它对维持关节软骨的正常结构和功能至关重要[6]。在OA中，炎症因子会通过细胞内的信号转导途径将信号传递给各种转录因子，从而介导软骨细胞的分化，诱导软骨细胞表型变为成纤维细胞表型，促使关节中的软骨细胞数量减少，周围组织纤维化[7]。而这些途径主要包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核转录因子(NF-κB)信号通路和Wnt/β-catenin信号通路等。 3.1 MAPK信号通路调控炎症反应的机制 MAPK 是真核细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，可以被细胞外信号刺激激活，以此将细胞外信号逐级放大传至细胞核内，调节转录因子的活性，调控相应基因的表达，进而引起细胞反应的一类重要信号系统。MAPK信号通路主要包括细胞外信号调控的单边激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/应激激活的蛋白激酶(SAPK)、p38 MAPK以及ERK5/BMK1共4条途径。这些途径可以由不同的刺激因素激活，从而形成不同的转导通路，激活不同的转录因子，最

骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303）作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E- mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015 ·综述· 骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路赵晋1，闫振宇1，张立智 2 ［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。［关键词］骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2 1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ； 2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］ The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho- logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases．［Key words ］ osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway 骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾病［1］。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的 · 391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016

骨性关节炎(osteoarthritis)(1)

概述骨性关节炎（osteoarthritis，OA）又称骨关节病，退行性关节病，骨质增生，肥大性关节病。以关节软骨变性、骨赘形成和软骨下骨质囊性变为特点，导致关节症状和体征的一组异质性疾病。本病好发于50岁以上的中、老年人，发病率随年龄而增加，女性多见，男女之比为1：2.多累及手指关节，膝、髋、脊柱等，是影响老年人活动的最常见原因。分类按有否明确病因，可分为原发性（特发性）和继发性骨性关节炎；按关节分布可分为局限性和全身性骨性关节炎；按是否伴有症状可分为症状性和无症状性（放射学）骨性关节炎。本章主要讨论原发性症状性骨性关节炎。流行病学患病率随年龄、性别、民族以及地理因素不同而不同。如45岁以下女性患病率仅2%，而 45~65岁则为 30%，65岁以上达68%.55岁以下男女骨性关节炎关节分布相同，而高龄男性髓关节受累多于女性，手骨性关节炎则女性多见。黑人骨性关节炎比白人多见，中国人髓关节骨性关节炎患病率低于西方人。病因和发病机制病因可能与患者自身易感性，即一般易感因素；以及导致特殊关节、部位生物力学异常的环境因素，即机械因素有关。 1. 一般易感因素包括遗传因素、高龄、肥胖、性激素、骨密度、过度运动、吸烟以及存在其他疾病等。 2. 机械因素如创伤、关节形态异常、长期从事反复使用某些关节的职业或剧烈的文体活动等。发病机制对本病发病机制尚未完全明确。过去认为导致本病的主要原因是关节软百消耗磨损，或者所谓“退行性变”所致。但这种观点不能解释本病发生、发展的全过程。近来对软骨的结构、生化组成，以及代谢变化的认识增多，加以软骨细胞培养、骨性关节炎动物模型的研究；认识有所提高。现认为本病是多种因素联合作用的结果。主要有：①软骨基质口成和分解代谢失调；②软骨下骨板损害使软骨失去缓冲作用；③关节内局灶性炎症。病理改变关节作为一个器官，骨性关节炎除了软骨，还可累及滑膜、关节囊和软骨下骨板。其主要病理特点为修复不良和关节结构破坏。一、关节软骨软骨变性为本病特征性病理改变，也是骨性关节炎最基本的病理改变。初起表现局灶性软化，表面粗糙，失去正常弹性，继而出现小片脱落，表面有不规则小凹陷或线条样小沟，多见于负荷较大部位，如膝和筒。进一步出现微小裂隙、糜烂、溃疡。软骨大片脱可致软骨下骨板裸露。镜检可见基质粘液样软化、软骨细胞减少、裂隙附近软骨细胞成堆增、软骨撕裂或微纤维化、溃疡面可被结缔组织或纤维软骨覆盖及新生血管侵入。关节边缘软过度增生，产生软骨性骨赘，软骨性骨赘骨化形成骨赘。骨赘脱落进入关节腔，即为“关节鼠”。二、骨质改变软骨糜烂、脱落后，软骨下骨板暴露。关节运动时摩擦刺激，骨质逐渐变为致密、坚硬，称“象牙样变”。气关节软骨下骨髓内骨质增生、以及软骨下骨板囊性变等。本病软骨下骨板囊性变可能为软骨或软骨下骨板压力异常、局部骨质挫伤、坏死或压力增高，关节液被挤入骨内所致，与类风湿关节炎血管黯侵入所致骨囊性变不同。三、滑膜改变轻度的滑膜炎一般为继发性，由滑膜细胞吞噬了落入滑液的软骨小碎片所引起。早期可有充血、局限性围管性淋巴细胞及浆细胞浸润。后期由于软骨及骨质病变严重，滑膜呈绒毛样增生并失去弹性，其内可埋有破碎软骨或骨质小块，并可引起异物巨细胞反应。临床表现临床表现随累及关节而异。一般起病隐医，进展缓慢，症状多见于 40 岁以后，随年龄增长而发病增多。主要临床表现是局部关节及其周围疼痛、僵硬以及病情进展后出现的关节骨性肥大、功能障碍等。一、症状（一）疼痛疼痛是本病的主要症状，也是导致功能障碍的主要原因。特点为隐匿发作、持续钝痛，多发生于活动以后，休息可以缓解。随着病情进展，关节活动可因疼痛而受限，甚至休息时也可发生疼痛。睡眠时因关节周围肌肉受损，对关节保护功能降低，不能和清醒时一样限制引起疼痛的活动，患者可能痛醒。引起疼痛的原因很多。由于软骨缺乏感受疼痛的神经纤维，疼痛多为关节内高压剌激关节囊内痛觉神经纤维，或骨内高压刺激骨膜或骨周围神经纤维，或软骨下微骨折，或骨赘、关节周围肌肉、以及滑液中前列腺素和其他细胞因子刺激滑膜感觉神经末梢所致。（二）晨僵和粘着感晨僵提示滑膜炎的存在。但和类风湿关节炎不同，时间比较短暂，一般不超过 30 分钟。粘着感指关节静止一段时间后，开