异硫氰酸烯丙酯合成工艺研究
格列苯脲发展史
格列苯脲发展史 格列苯脲中文名称:格列苯脲中文别名:优降糖;达安疗 ;达安宁;乙磺己脲;优格鲁康;氯磺环己脲; 英文名称:Glibenclamide 英文别名:glybenclamide glyburide usp Glibenclamide Glyburide CAS号:10238-21-8发现史 1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。随后，第一个SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。 1955年，德国Franke 及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲(Carbutamide，BZ55)，但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。 1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲(Tolbutamide， D860)，从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。 1966年以格列本脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。至上世纪90年代，格列美脲的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。磺脲类降糖药的发展随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。磺脲类降糖药亦经历副作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均发生了巨大改进。第一代磺脲类降糖药磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而，多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通
奥拉西坦研究及临床应用
奥拉西坦研究及临床应用 郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A 公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。 一药理作用 1■作用机制 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力 损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马 部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2.药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠 粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。 奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。 亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg 无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13 周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和Y球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。 长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，
多异氰酸酯胶粘剂概述
多异氰酸酯胶粘剂概述 多异氰酸酯胶粘剂是由多异氰酸酯单体或其低分子衍生物组成的胶粘剂，它是聚氨酯胶粘剂中的早期产品。第二次世界大战期间，德国人用三苯基甲烷三异氰酸酯(Bayer公司产品牌号：DesmodurR)作胶粘剂，成功地将橡胶与金属粘接起来，并应用于坦克车的履带、救生筏、充气防护衣等，从而开始了多异氰酸酯胶粘剂的生产与应用。 多异氰酸酯胶粘剂属于反应型胶粘剂，粘接强度高，特别适合于金属与橡胶、纤维等的粘接，这种胶粘剂主要有下述几点特性。 (1) 具有较高的反应活性，能与许多表面含有活泼氢原子的被粘材料，如金属、橡胶、纤维、木材、皮革、塑料等产生共价键，且固化后含氨基甲酸酯、脲键以及极性较强的键和基团，易和基材之间产生次价键，这些化学粘合力和物理粘合力共同作用的结果是使被粘基材之间产生较高的粘接强度。 (2) 通常的多异氰酸酯化合物分子量小，能够溶于大多数有机溶剂，因此易于扩散到基材表面，还易渗入一些多孔性的被粘基材中，从而进一步提高胶粘性能。 (3) 该类胶粘剂可常温固化，也可加热固化，易于产生交联结构，耐热、耐溶剂性能好。 (4) 含有较多的游离异氰酸酯基团，对潮气敏感，有毒性，通常含有机溶剂，贮存时要注意防水防潮，操作时须注意通风。 (5) 由于多异氰酸酯化合物分子量小，NCO基团含量高，固化后的胶层硬度高，有脆性。因此常用橡胶溶液、聚醚、聚酯等低聚物进行改性或用作多种胶粘剂的交联固化剂。 工业上生产的二异氰酸酯，如MDI、TDI、XDI、二甲氧基联苯二异氰酸酯(DADI)、己酸甲酯-2，6-二异氰酸酯(LDI)等都可以直接作胶粘剂使用，用于金属与橡胶的粘接。目前应用最多的多异氰酸酯胶粘剂品种是三苯基甲烷三异氰酸酯、硫代磷酸三(4-异氰酸酯基苯酯)、三羟甲基丙烷-TDI的加成物。 四异氰酸酯胶粘剂 最常用的四异氰酸酯胶粘剂是二甲基三苯基甲烷四异氰酸酯，它是由甲苯二胺甲醛结合，生成二甲基三苯基甲烷四胺，经光气化、活性炭脱色处理、抽滤浓缩或用溶剂配制而成。 二甲基三苯基甲烷四异氰酸酯胶粘剂产品牌号为“7900”胶，有固体粉末型和氯苯溶液型，其胶粘剂产品技术指标参见表。 二甲基三苯基甲烷四异氰酸酯胶粘剂是一种性能优良的多异氰酸酯胶粘剂，广泛适用于橡胶、皮革、塑料，金属、织物的粘接，其主要用途是作氯丁胶粘剂和聚氨酯胶粘剂的交联剂，用于制鞋等行业。“7900”胶粘剂粘接强度比列呵纳高，而且胶层颜色浅，不会产生变色现象，性能可与Desmodur RF媲美。 项目\型号粉末型液体型外观 固体含量，% NCO含量，%（最小） 细度（通过150目，最小） 储存期，月浅黄或棕黄色 90 34.6 95 6 浅棕至棕色 20±1 7.7 - 18
不活泼芳胺异硫氰酸酯的合成研究
2011年5月第34卷第3期四川师范大学学报（自然科学版） Journal of Sichuan Normal University （Natural Science ）May ，2011Vol．34，No．3 收稿日期：2010－09－26 基金项目：四川省青年基金（2010JQ0048）和四川省教育厅自然科学重点项目（09ZA110）基金资助项目 *联系作者简介：王周玉（1977—），女，副教授，主要从事手性药物合成及其方法学、有机小分子催化剂的设计及应用等方面的研究 不活泼芳胺异硫氰酸酯的合成研究 蒋胜前，王周玉* ，蒋珍菊，陈万义，李建惠 （西华大学制药工程系，四川成都610039） 摘要：以不活泼芳胺、二硫化碳（CS 2）、三乙烯二胺（DABCO ）、双（三氯甲基）碳酸酯（BTC ）为原料合成不活泼芳胺异硫氰酸酯，对合成条件进行了研究，在最优的条件下合成了7个不活泼芳胺异硫氰酸酯，收率高达95%，并利用红外、核磁对其结构进行了表征． 关键词：异硫氰酸酯；不活泼芳胺；三乙烯二胺；双（三氯甲基）碳酸酯中图分类号：O621．3；O643．3 文献标志码：A 文章编号：1001－8395（2011）03－0388－04 doi ：10．3969/j．issn．1001－8395．2011．03．023 芳基异硫氰酸酯是一类重要的有机合成中间 体［1－4］ ，由于其反应活性高、反应后可引入2个杂原子，在农药、医药、精细化工品领域有广泛的应用．同时，它本身具有防癌、抑癌作用，还可用于测定肽和蛋白质中氨基酸顺序以及作为荧光素标记物［4－9］ ．目前，市场上销售的芳基异硫氰酸酯品种有限、 价格昂贵，特别是部分不活泼芳胺的异硫氰酸酯．因此，不活泼芳胺异硫氰酸酯的合成具有重要意义． 芳基异硫氰酸酯的合成方法很多 ［4，10－26］ ，经典 的合成方法是利用胺类物质和硫光气反应，但硫光 气是一种剧毒的挥发性物质，对于一般实验室制备不安全；另一种常用方法是利用胺类物质和二硫化碳反应，再在金属盐或者三氯氧磷的作用下生成异硫氰酸酯，这一方法对于供电子活泼芳胺具有很高的收率，但对吸电子不活泼芳胺收率非常低，部分吸电子芳基胺甚至不反应；对于不活泼芳胺异硫氰酸酯的合成目前较好的方法是采用固体光气法，但是，很少有人对反应条件进行研究．本文对该方法的反应条件进行了研究，并在最优的条件下合成了几个难合成的不活泼芳胺异硫氰酸酯，利用红外和核磁共振对其结构进行了表征． 1实验部分 1．1 主要仪器与试剂傅立叶红外光谱仪（NICO-NET380，天津市拓普仪器有限公司）；核磁共振仪 （Brucker －600）；WRS －2微机熔点仪（上海申光仪 器仪表有限公司）；BP2105型电子天平（北京赛多利斯公司）；ZF －2型三用紫外仪（上海安亭电子仪器厂）． 实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯．1．2 不活泼芳胺异硫氰酸脂的合成不活泼芳胺与CS 2、 DABCO 反应，然后再在BTC 的作用下生成异硫氰酸酯，合成路线如图1所示． 在100mL 的三口瓶中加入芳胺1、 DABCO 和溶剂甲苯，搅拌至全部溶解，慢慢滴加CS 2，室温下搅拌反应12h ，过滤，滤出固体用甲苯洗3次，烘干，得芳基二硫代甲酸盐粉末2粗品．将2悬浮于溶剂中，冷却至10?以下，将BTC 溶于溶剂滴入，室温下反应2h ，再回流5h ，使之完全反应，过滤，滤液减压浓缩，色谱柱层析，得到产品． 1．3红外光谱的测定将样品研碎与KBr 混合压 片， 在红外光谱仪上进行测定，找出相关基团的特征吸收峰． 1．4核磁共振碳谱的测定将样品溶于氘代氯 仿，在核磁共振仪上进行测定． 2结果与讨论 2．1 反应条件对产物收率的影响本文以3，5－二三氟甲基苯胺为模板反应，研究了DABCO 、CS 2、BTC 用量以及第二步溶剂对产物收率的影响，实验结果列于表1．结果表明，在其它条件不变的情况
喹烯酮预混剂使用说明书
兽用 喹烯酮使用说明书 【兽 药 名 称】 通 用 名：喹烯酮 商 品 名： 英 文 名：Quinocetone Premix 汉语拼音：Kuixitong Y uhunji 本品主要成分及化学名称：喹烯酮，3-甲基-2-肉桂酰基-喹噁啉-1，4-二氧化物 结构式： 分子式：C 18H 14N 2O 3 分子量：306.32 【性 状】本品为浅黄色粉末。 【药 理 作 用】 药 效 学：“喹烯酮”为我国最新研制的畜用抗菌、促生长饲料添加剂。 颗促进生长并提高饲料转化率，对多种肠道致病菌有抑制作用，可明显降低畜禽腹泻发生率，具有防病和增重及节约饲料消耗的三重作用。该药效果确实，增重率可达10%以上，提高饲料转化率8-12%，降低临床腹泻发生率50-70%，用药动物精神、健壮、背光毛顺、皮肤红润、膘份及肉质好。 毒 理 学：该药毒性极低，小白鼠口服LD50为8179mg/kg 体重，毒性极 低，近于无毒。蓄积毒性、亚急性毒性及慢性毒性试验均证明该药对机体无毒副作用，安全性好；三代繁殖试验表明饲料添加该药后能提高大白鼠和小白鼠的产仔数、成活率、哺育成活率及窝重；特殊毒性试验表明该药无致畸、致突变、致癌作用。 药代动力学：静脉注射给药符合二室开放模型：猪：T 1/2α=0.1899h ，T 1/2β =4.5528h ，kel=0.8654h -1,AUC=0.00925mg.h -1.l -1 口服给药符合一级吸收一室开放模型： 猪：T 1/2k α=0.4678h ，T 1/2k β=3.7445h ，Tp=1.3367h ，Cmax=0.000713 μg.ml -1，AUC=0.00303 mg.h -1.ml -1 鸡：T 1/2k α=0.5142h ，T 1/2k β=4.6637h ，Tp=1.8459h ，Cmax=0.000897 μg.ml -1，AUC=0.00773 mg.h -1.ml -1 该药口服后，猪停药24小时在血中检测不到“喹烯酮”及其代谢产物。口符合机体内吸收很少，且吸收较快，消除也较快，大部分从消化道以原形排除（80%以上）。生物利用度较低。试验表明该药在体内不蓄积、无残留。 研究表明：该药药效好，毒性小，排泄快，不残留，不蓄积，无三致作用， 安全可靠。 【作用与用途】抗菌药。用于猪促生长。 【注意事项】1、禁用于禽 2、体重超过35kg 的猪禁用 【不良反应】无 【用法与用量】混饲 每1000kg 饲料 猪50g （以喹烯酮计） 【休 药 期】14日（暂定） 【规 格】100g ：5g 【包 装】100g 或500g 或1kg 或25kg/袋 【贮 藏】遮光，密封，在干燥处保存。 【有 效 期】二年 【批准文号】 【生产企业】 N N CH 3 O O O
奥拉西坦注射液研究工艺8
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 一、处方 按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml: 奥拉西坦1000g 2000g 依地酸钙钠1g 2g 注射用水加至5000ml 10000ml 二、处方依据 国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。 三、生产工艺 1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。 (2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。 (3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。 (4)灯检，质量检查。 (5)印字，包装入库。 四、原辅料来源及质量标准 奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化 学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。 1 五、工艺流程图. 安自来加至全过 活性炭 调pH 原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入 处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易
内分泌临床药物治疗学复习题 (1)
内分泌临床药物治疗学期末复习题 填空题： 1. 糖尿病典型的临床表现有、和。 2. 糖尿病管理的五架马车是、、、和。 3. 原发性骨质疏松症分三大类，即__________、__________、__________。 4. 2型糖尿病的治疗原则是、、、和。 5. 低血糖典型表现(Whipple三联征)，即____ ______、___ _ __ _ ___、____ _ _____。 6. 骨强度反应了骨骼的两个主要方面，即和。单选题： 1. 糖尿病是一组病因不明的内分泌代谢病，其共同主要标志是（D）A多饮、多尿、多食B乏力C尿糖阳性D高血糖E消瘦 2. 若诊断临床糖尿病，应选择下述哪项检查（D） A尿糖B空腹血糖C空腹胰岛素测定D口服糖耐量试验E糖化血红蛋白 3. 根据2013年《中国2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病患者空腹血糖的控制标准是（D） A≤10mmol/L B≤7mmol/L C 3.0mmol/L-7.8mmol/L D 4.4mmol/L-7.0mmol/L E≤3.9mmol/L-6.1mmol/L 4. 根据2013年《中国2型糖尿病防治指南》，合并有冠心病的2型糖尿病患者LDL的控制标准是（C）
A≤3.10mmol/L B≤2.1mmol/L C≤1.8mmol/L D ≤2.6mmol/L E≤1.0mmol/L 5. 双胍类降糖药最常见的副作用为（D） A乳酸性酸中毒B低血糖C过敏性皮疹D胃肠道反应E肝功异常 6. 为了减轻二甲双胍副作用，服用方法最好是（E） A 饭前B空腹C晨起D 睡前E饭中或饭后 7. 磺脲类药物的主要副作用是（B） A恶心，呕吐B低血糖反应C肝功能损害D白细胞减少E皮肤瘙痒 8. 下列哪种磺脲类药物可用在轻中度肾功能不全患者（D） A 格列本脲 B 格列吡嗪C格列吡嗪D格列喹酮 E 格列美脲 9. 根据磺脲类药物的药代动力学特点，宜服用该类药物的时间是（D） A 空腹 B 饭后 C 饭前1小时 D 饭前15~30分钟 E 饭中 10. 根据格列奈类药物的药代动力学特点，宜服用该类药物的时间是（B） A 空腹B饭前15分钟C 饭前1小时D饭后E 饭中 11. 下列哪类药物与胰岛素合用最易发生水钠储留（C） A 双胍类 B 磺脲类 C 噻唑烷二酮类 D DPP-4抑制剂 E α-糖苷酶抑制剂 12. 下列哪种DPP-4抑制剂使用不受肝肾功能影响（B） A 阿格列汀B利格列汀C 维格列汀D西格列汀E 沙格列汀 13. 下列哪类降糖药物在降糖的同时降低体重更明显（A） AGLP-1类似物B DPP-4抑制剂C双胍类
异硫氰酸酯的合成改进[1]
Chinese Journal of Organic Chemistry NOTE * E-mail: sunxiaoqiang@https://www.360docs.net/doc/f216861820.html, Received March 18,2015; revised April 16, 2015; published online May 14, 2015. Project supported by the NSFC (No. 21002009), Major Program for the Natural Science Research of Jiangsu Colleges and Universities (Nos. 12KJA150002, 14KJA150002), the Scientific and Technological Project of Jiangsu Province (BY2014037-01), and Qing Lan Project of Jiangsu Province. 国家自然科学基金(No. 21002009), 江苏省高校自然科学研究重大项目(Nos. 12KJA150002, 14KJA150002), 江苏省科技项目(BY2014037-01)和江苏省青蓝工程资助项目. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, xxxx ～xxxx ? 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS https://www.360docs.net/doc/f216861820.html,/ 1 异硫氰酸酯的合成改进 李正义 石 嵩 庄 跃 郑崇谦 张金龙 孙小强* (江苏省绿色催化材料与技术重点实验室 常州大学石油化工学院 常州 213164) 摘要 以硫代氯甲酸苯酯和伯胺为原料, 无需额外加碱条件下分别通过一步或两步反应实现异硫氰酸酯的合成. 一步合成法对高活性胺底物比较有效, 而两步合成法具有广泛的底物适用范围. 该方法具有环境友好、原料易得、低毒和操作简便等许多优点, 具有很好的工业应用前景. 关键词 异硫氰酸酯; 硫代氯甲酸苯酯; 伯胺; 合成 Improvement of the Synthesis of Isothiocyanates Li, Zhengyi Shi, Song Zhuang, Yue Zheng, Chongqian Zhang, Jinlong Sun, Xiaoqiang * (a Jiangsu Key Laboratory of Advanced Catalytic Materials and Technology, School of Petrochemical Engineering ,Changzhou University, Changzhou 213164) Abstract Isothiocyanates were prepared from the reactions of phenyl chlorothionoformate and various primary amines vis one-step or two-step process without additional base. The one-step process is good at highly active amines, while two-step approach is suitable for all kinds of amines. This method has many merits such as environment-friendly, easily available raw materials, low toxicity and convenient operation, which has a good application prospect in industry. Keywords isothiocyanate; phenyl chlorothionoformate; primary amine; synthesis 异硫氰酸酯及其衍生物是一类重要的有机合成中间体,可参与多种有机反应, 用于合成多种含氮和硫的化合物,尤其是杂环骨架的构建[1].许多天然和人工合成的异硫氰酸酯具有很强的生物活性[2], 如抗菌消炎、抗氧化、抗癌、杀虫、除草等活性, 已广泛应用于医药、农药、染料等工业产品的制备[3]. 异硫氰酸酯的人工合成方法种类繁多[4], 其中以伯胺为原料制备异硫氰酸酯是一种相对简便的途径, 主要涉及三种不同方法 (Scheme 1). 第一种方法是硫代光气合成法[5], 由硫代光气与伯胺直接反应生成异硫氰酸酯, 但硫代光气是剧毒的易挥发的液体, 其生产、运输和使用都不安全, 尽管随后发展了许多硫羰基转移试剂[6]如硫代双光气、硫代三光气、硫羰基二咪唑、二(2-吡啶)硫代碳酸盐等, 但这些试剂大多难以获取, 且反应易得到硫脲副产物; 第二种方法是二硫化碳法[7], 由伯胺与二硫化碳在碱的作用下形成二硫代氨基盐, 再与脱硫试剂反应制备异硫氰酸酯, 但这些反应大多条件苛刻, 需要分步进行, 反应时间较长, 后处理繁琐, 且该方法大多只适合于制备烷基和富电子的异硫氰酸酯; 第三种方法是硫代氯甲酸苯酯法, 由Burke 在2000年首次报导[8]. 该方法相对较绿色, 可利用低毒的硫代氯甲酸苯酯替代剧毒的硫光气或二硫化碳, 与伯胺反应生成硫代氨基甲酸酯中间体, 但需要在三氯硅烷和三乙胺共同作用下脱保护生成异硫氰酸酯. 随后本课题组对该方法先后进行了两次改进, 分别以三乙胺[9]或固体氢氧化钠[10]为碱, 硫代氯甲酸苯酯与伯胺在室温下一步或两步反应即可高收率地制备各种类型的异硫氰酸酯衍生物. 有趣
诺氟沙星的合成工艺路线改进
诺氟沙星的合成工艺路线改进 学生姓名梁蕾蕾 班级化药903班 专业名称化学制药技术 系部名称制药工程系 指导教师张静 提交日期 2011/12/20 答辩日期 2011/12/26 河北化工医药职业技术学院 2011年12月
目录 摘要 (4) 1 前言 (4) 1.1喹诺酮类药物 (4) 1.1.1喹诺酮简介 (5) 1.1.2抗菌作用机制 (5) 1.1.3喹诺酮类的共性 (5) 1.1.4作用 (6) 1.2诺氟沙星概述 (6) 1.2.1背景介绍 (6) 1.2.2物理性质 (6) 1.2.3药理毒理 (6) 1.3发展状况 (7) 2 制备工艺的优化 (8) 2.1环合反应的优化 (8) 2.2乙基化反应的优化 (10) 2.3哌嗪化反应的优化 (11) 3 反应中溶剂的优化 (12) 4 反应过程中杂质的检测与定量 (13)
5 其他诺氟沙星合成工艺 (14) 5.1以 A-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料 (14) 5.2以3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料 (15) 6 总结 (17) 参考文献 (18) 致谢 (20)
摘要 诺氟沙星是第3 代喹诺酮类优秀的抗菌药物之一，在医疗领域有着重要的意义。本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。 诺氟沙星合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。 目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。 本文以 3- 氯- 4- 氟苯胺为起始原料, 经与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合、Gould- Jacobs环化、乙基化、硼酸酯络合及与无水哌嗪缩合等五步反应合成了诺氟沙星,总收率为 66.3%。 关键字：诺氟沙星，合成，工艺改进 1 前言 1.1喹诺酮类药物
新--奥拉西坦合成工艺研究资料
申明 本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！ 情节严重者交公安部门处理！ 往有关人员自觉遵守！ 2012年12月1日 研发部 目录
一、奥拉西坦基本性状资料 二、合成工艺路线的选择 三、工艺流程图 四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证 五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法 六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案 七、试剂和中间体来源 奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料
一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】 【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 52225 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4 (CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2
分子生物学讲稿
硕士研究生公共选修课分子生物学讲稿 浙江大学生物技术研究所 胡东维 二零零三年八月修改
概论 一、分子生物学的基本含义 分子生物学是从分子水平研究生命本质为目的的一门新兴边缘学科，它以核酸和蛋白质等生物大分子的结构及其在遗传信息和细胞信息传递中的作用为研究对象，是当前生命科学中发展最快并正在与其它学科广泛交叉与渗透的重要前沿领域。分子生物学的发展为人类认识生命现象带来了前所未有的机会，也为人类利用和改造生物创造了极为广阔的前景。 所谓在分子水平上研究生命的本质主要是指对遗传、生殖、生长和发育等生命基本特征的分子机理的阐明，从而为利用和改造生物奠定理论基础和提供新的手段。这里的分子水平指的是那些携带遗传信息的核酸和在遗传信息传递及细胞内、细胞间通讯过程中发挥着重要作用的蛋白质等生物大分子。这些生物大分子均具有较大的分子量，由简单的小分子核苷酸或氨基酸排列组合以蕴藏各种信息，并且具有复杂的空间结构以形成精确的相互作用系统，由此构成生物的多样化和生物个体精确的生长发育和代谢调节控制系统。阐明这些复杂的结构及结构与功能的关系是分子生物学的主要任务。 二、分子生物学的主要研究内容 1. 核酸的分子生物学 核酸的分子生物学研究核酸的结构及其功能。由于核酸的主要作用是携带和传递遗传信息，因此分子遗传学（molecular genetics）是其主要组成部分。由于50年代以来的迅速发展，该领域已形成了比较完整的理论体系和研究技术，是目前分子生物学内容最丰富的一个领域。研究内容包括核酸/基因组的结构、遗传信息的复制、转录与翻译，核酸存储的信息修复与突变，基因表达调控和基因工程技术的发展和应用等。遗传信息传递的中心法则（central dogma）是其理论体系的核心。 2. 蛋白质的分子生物学 蛋白质的分子生物学研究执行各种生命功能的主要大分子──蛋白质的结构与功能。尽管人类对蛋白质的研究比对核酸研究的历史要长得多，但由于其研究难度较大，与核酸分子生物学相比发展较慢。近年来虽然在认识蛋白质的结构及 1
2018年度滨州科学技术奖拟评审项目
2018年度滨州市科学技术奖拟评审项目 一、自然科学奖（5项） 序号项目名称完成单位完成人所属县区1 瘦素受体信号在抗抑郁药物治疗中的作用研究滨州医学院附属医院郭明，赵娣，胡凤爱，柳敦江市直 2 多囊卵巢综合症患者nesfatin-1测定及其对颗 粒细胞的影响 滨州医学院附属医院 王雁林，李清春，李明娥，王梅林，刁兴华， 何秀香，李学峰，马鹤，孙静，雷聪 市直 3 功能性磁共振在胶质瘤的应用：动物实验与临床 研究 滨州医学院附属医院姜兴岳，谢庆芝，郭兰田，许昌，王山山市直 4 高容量长寿命稀土-镁-镍基储氢合金的应用基础 研究 滨州学院，山东省科学院新材料研究所高志杰，张会明，郑晓冬，张素卿市直 5 酵母菌油脂合成及其调控的分子机理滨州职业学院赵春海，王致鹏，池振明市直 二、科技进步奖（98项）
序号项目名称完成单位完成人所属县区 1 机采棉播种关键技术装备的研发应用滨州市农业机械化科学研究所张爱民，孙冬霞，李伟，刘凯凯，禚冬玲，宫建勋，李明 军，廖培旺，曹龙龙，郝延杰，王成，宋德平 市直 2自走式棉秆收获打捆机的研发与关键技术 研究 滨州市农业机械化科学研究所，农业部南京农 业机械化研究所 刘凯凯，廖培旺，宋德平，张爱民，禚冬玲，陈明江，曹 龙龙，孙冬霞，李伟，刘玉京，宫建勋，王振伟 市直 3 食用菌轻简化栽培及绿色防控技术的集成 与应用 滨州市农业环境保护工作站，山东农业工程学 院，滨州市福哲思蕈菌有限公司，山东惠民春 生食用菌科技开发有限公司 刘善勇，王继堂，张国顺，韩莉莉，牛贞福，李东起，赵 永红，单宝强，刘振霞，董洪新 市直 4 可追溯冬枣安全管理标准化技术集成与示 范 滨州市农业科学院，滨州市科学技术情报研 究所，滨州市植物保护站 张路生，高曙光，刘俊展，李占俊，王晓亮，李景茹，李 占辉，范晓明，刘长明，刘树泽，常慧红，冯松魁 市直 5 高效光催化材料的制备及处理工业有机废 水技术研究 滨州学院商希礼，段永正，李跃金，杜平，郑晶静市直 6 钢筋混凝土框架结构基于性能的地震损伤 控制创新技术 滨州学院，同济大学，滨州北海经济开发区规 划建设局 郑建波，蒋欢军，杨滨斌，陈林之，邢雪阳，马辉市直 7 应变岩爆发生机理重要影响因素滨州学院，华北水利水电大学，山东瑞祥路桥 工程有限公司 杜帅，赵菲，郑建波，王洪建，邢雪阳，张茜茜，郎东莹， 王志鑫，秦朝辉 市直 8 新型高效廉价重金属吸附剂的制备及其性 能研究 滨州学院李晶，贾冬梅，李跃金，商希礼，刘元伟，刘国霞市直 9 现场可编程控制器仿真调试仪的研究与实 现 滨州职业学院 曹艳艳，崔立功，吕茜，郭洪强，张利建，王春鹏，李丽， 郭涛 市直 10 蔬菜轻简化栽培技术集成与应用滨州职业学院，滨州市蔬菜生产办公室，山 东省潍坊市农业科学院，山东农业工程学院 董霞，杨晓东，国淑梅，刘善勇，范小滨，范海波，刘悦 上，张峰，梅红星，魏德军，刘芳，柴青山 市直 11 封闭式无菌全自动微量加液控制系统的研 发 滨州职业学院 张利建，林娜，韩玉霞，崔海娜，郭洪强，林媚，张金兰， 张泽礼 市直 12 少水节能生态染整关键生产技术研发华纺股份有限公司王力民，罗维新，刘水超，李春光，闫英山，吕建品，刘 跃霞，杨玉华，王海花，孙臣，楚云荣，贾洪斌 滨城区 13 纯棉织物短流程低水耗印染新技术开发华纺股份有限公司王力民，罗维新，闫英山，李春光，吕建品，刘跃霞，楚 云荣，刘宁宁，孙红玉，杨玉华，赵海青 滨城区
异硫氰酸烯丙酯合成的研究进展_刘学勇
第41卷第11期 辽 宁 化 工 Vol.41，No. 11 2012年11月 Liaoning Chemical Industry November，2012 收稿日期： 2012-10-04 异硫氰酸烯丙酯合成的研究进展 刘学勇，刘 瑶 （沈阳有色金属研究院， 辽宁 沈阳 110141） 摘 要：异硫氰酸烯丙酯是一种重要的有机合成中间体，其合成及应用受到广泛关注。本文阐述了异硫氰酸烯丙酯的性质及用途，归纳了其主要合成方法及研究现状，并对其进一步研究进行了展望。随着经济的发展，异硫氰酸烯丙酯必定具有更广阔的应用前景。 关 键 词：异硫氰酸烯丙酯； 合成； 应用 中图分类号：TQ 225 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2012）11-1164-03 异硫氰酸烯丙酯，又称人造芥子油，是一种重要的有机合成中间体，结构式为CH=CH—CH 2—N=C=S，分子量为99.15，它是一种无色至淡黄色透明油状液体，贮藏期间颜色逐渐变深，有较强催泪性，伴有强烈的芥籽似刺激性臭味和辣味，无旋光性[1] 。它是芥子油的有效成分，在医药、染料、矿物加工、食品等方面有广泛应用。它是生产无氰镀铜重要添加剂烯丙基硫脲的一种主要原料, 也用做药物制造、发泡的毒气和擦剂等方面。异硫氰酸烯丙酯在自然界中主要存在于十字花科植物中。目前，人工合成异硫氰酸烯丙酯为构成这一类化合物的主体。其合成方法较多，本文就其合成方法的研究现状进行阐述。 1 异硫氰酸烯丙酯研究进展 目前国内天然生产芥末油工艺主要有两种[2] ，一种是利用蒸馏设备，将芥末籽粉碎、炒拌，静态蒸馏，取其精油，最后再与其它植物油勾兑，提纯制得；另一种是将芥末籽粉碎，经水浸泡发制，在带搅拌装置及冷凝器的不锈钢反应釜中动态水蒸汽蒸馏，馏出物用植物油经萃取，精制后即为异硫氰酸烯丙酯。但从植物中提取产品生产方法能耗大, 收率低, 成本高, 很难以形成规模生产。 1.1 国内外合成异硫氰酸烯丙酯主要方法 （1）氯甲酸丙烯酯与硫氰酸钾化学反应过程; 2-CH=CH 2 + KSCN CH 2=CH-CH 2NCS (30.9%) O （2）丙烯硫醇、丙烯硫醚和氯化氰反应过程, CH 2=CH-CH 2-SH + CNCl CH 2=CH-CH 2NCS CH 2=CH-CH 2-S-CH 2-CH=CH 2 + CNCl CH 2=CH-CH 2NCS （3）丙烯胺与二硫化碳及硫代光气化学反应过 程; CH 2=CH-CH 2 -NH 2 + CSCl 2 CH 2=CH-CH 2NCS CH 2=CH-CH 2 -NH 2 + CS 2 CH 2=CH-CH 2NCS （4）丙烯胺与二硫化碳、三乙胺反应后再与氧氯化磷进行催化反应; CH 2=CH-CH 2 -NH 2 + CS 2 +(C 2H 5)3N CH 2=CH-CH 2NHC-SN(C 2H 5)3S 3 CH 2=CH-CH 2NCS （5）氯丙烯、氰化钠及单质硫磺在有机溶剂介质中进行反应; CH 2=CH-CH 2Cl + NaCN + S CH 2=CH-CH 2NCS (84%) （6）氯丙烯与硫氰酸钠的反应, 溶剂为有机物或水。 CH 2=CH-CH 2 X +MSCN CH 2=CH-CH 2NCS (X=Cl, Br,I; M=k,Na, NH 4) 1.2 国内外有关异硫氰酸烯丙酯合成的研究现状 最近几年, 国内开发了烯丙基异硫氰酸酯的人 工合成工艺[3] , 即常用的硫氰酸盐反应法，通过与烯丙基氯的液固非均相反应, 最后通过常压蒸馏提纯法直接合成异硫氰酸烯丙酯。该法原料易得, 工艺简单, 但反应时间较长, 产品收率低, 后处理较为复杂，并未得到广泛应用。 于跃芹等[4] 以硫氰酸钠和氯丙烯为原料，用乙醇作溶剂, 使硫氰酸盐与烯丙基氯发生均相反应,产
奥拉西坦
奥拉西坦 【中文品名】奥拉西坦 【药效类别】脑代谢改善药>吡拉西坦类 【通用药名】OXIRACETAM 【别名】脑复智，奥拉酰胺，4-羟基脑复康, Hydroxypiracetam，Neuromet，Neuracitym，ISF-2522，CT-848 【化学名称】l-Pyrrolidineacetamide, 4-hydroxy-2-oxo- 【CA登记号】[62613-82-5] 【结构式】 【分子式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【收录药典】 【开发单位】ISF(意大利) 【首次上市】1984，意大利 【性状】白色结晶性粉末。mp165~168℃。 【用途】 智能促进药。可促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺合成和脑代谢，老龄者长期使用，可明显改善组织机能，还可提高有脑血管损伤的老年人的学习效率。用于治疗老年性脑机能不全性精神综合征及精神行为紊乱和老年性痴呆症。 【推荐合成路线】[1]
一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备 在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。 在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。mp175~179℃。 二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备 在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。 三、2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备 在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠 1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。 四、奥拉西坦(1)的合成 在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得(l)，mp161~163℃。 【其它合成路线】 详见参考文献[2~16] 【参考文献】 [1] US 1978, 4118396(DE, l977, 2635853, CA, 1977, 86:171253q)
苯基异硫氰酸酯的合成方法
２００６年第３７卷第１０期 《浙江化工》文章编号：１００６－４１８４（２００６）１０－００１１－０３ 苯基异硫氰酸酯的合成方法 王晓乐，孙烈，江才鑫（浙江省禾田化工有限公司，浙江杭州３１００２３） 摘要：介绍了ＫＩＨ－９２０１的中间体苯基异硫氰酸酯的合成方法，并对其各个合成路线进行 了讨论。 关键词：ＫＩＨ－９２０１；苯基异硫氰酸酯；合成方法 收稿日期：２００６－０６－０８作者简介：王晓乐（１９７９－），汉族，浙江东阳人， 毕业于浙江工业大学，从事农药合成研究工作。 近几年来，新合成农药的发展十分迅速，而发展的主要趋势是杂环化合物和含氟化合物。氟噻乙草酯［１］就是日本组合化学公司开发研制的一种新农药，代号为ＫＩＨ－９２０１，通用名为Ｆｌｕｔｈｉａｃｅｔ－ｍｅｔｈｙｌ，商品名为Ａｃｔｉｏｎ。该农药属于酰亚胺类除草剂，特点是高效、低毒。其化学结构如下： ＫＩＨ－９２０１的合成方法通常是由２－氟－４－氯－５－ 甲氧羰基甲硫基苯基异硫氰酸酯和六氢哒嗪先反应成硫脲化合物，然后经光气作用环化而成。另外一种方法是２－氟－４－氯－５－甲氧羰基甲硫基苯基异硫氰酸酯和甲酰肼缩合形成硫脲化合物，与光气成环得取代的１，３，４－噻二唑啉－２－酮化合物，再经水解、烷基化两步反应得到目的产物。２－氟－４－氯－５－甲氧羰基甲硫基苯基异硫氰酸酯是其中的主要中间体，合成步骤较繁复，其中从取代苯胺制得苯基异硫氰酸酯的合成过程具有一定的难度。本文将介绍以取代苯胺为原料制得苯基异硫氰酸酯的合成方法并予以评述，供有关人员参考。 １合成方法 苯基异硫氰酸酯的合成主要有硫代光气合成路线、二硫化碳－有机碱－氯甲酸甲酯合成路线、硫氰酸盐合成路线等三条路线。此类化合物一般不提纯出来，直接用于下一步合成。 １．１硫代光气合成路线 此合成方法是指取代苯胺化合物和硫代光气反应制得苯基异硫氰酸酯的合成方法。其中的硫代光 气没有工业原料，需自己合成。 文献［２］报道了４－氯－２－氟苯基异硫氰酸酯的合成，反应式如下： 将４－氯－２－氟苯胺、氯仿、冰混合于反应瓶中， 在１５ｍｉｎ左右滴加硫代光气，在室温下搅拌过夜。分出有机相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂，得到黄色油状液体既产品４－氯－２－氟苯基异硫氰酸酯。 １．２二硫化碳－有机碱－氯甲酸甲酯合成路线 此合成方法是指取代苯胺化合物先和二硫化碳、有机碱先反应形成二硫代氨基甲酸盐，再与氯甲酸甲酯作用制得苯基异硫氰酸酯化合物的合成方法。此方法避免了使用硫代光气。有机碱主要有１，４－二氮杂二环［２．２．２］－辛烷（三乙烯二胺）、４－吡咯烷基吡啶、三乙胺等。 （１）文献［３］报道了用三乙烯二胺或４－吡咯烷基吡啶作为有机碱，合成苯基异硫氰酸酯化合物的方法。反应式如下： １１－－