肺动脉高压
慢性肺高血压——最新分类和诊治及误区2010年07月12日13:29 来源：好医生网站 天津医科大学第二医院 作者：张承宗
肺循环疾病是心血管系统疾病的一部分，并不少见，也可累及60岁以上的老年人。此类疾病又与呼吸系统、消化系统、内分泌系统和全身免疫系统等有不可分割的联系。急性肺血管疾病，特别是急性肺栓塞已经引起临床极大的重视，但是各种原因的慢性系统疾病累积肺循环不同部位而产生慢性的肺高血压还存在概念上的混乱和诊治误区。这影响了相当多的老年患者诊断治疗和预后。
1 关于肺高压的定义与分类[1]
根据2003年WHO意大利威尼斯第3次肺动脉高压会议的诊断分类原则，肺高血
压（简称肺高压pulmonary hypertension）为肺内循环系统发生高血压，包括肺动脉高压、肺静脉高压和混合型肺高压，整个肺循环任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均称为肺高压[1]。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）系肺高压的一种，指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉压力正常。主要原因是肺小动脉原发病变或其他的原发疾病而导致的肺动脉阻力增加，引起右心衰竭的病理生理综合征。其诊断标准必须是海平面状态下，静息时右心导管检查肺动脉收缩压（PASP）>30mmHg和/或肺动脉平均压（MPAP）>25mmHg或运动时MPAP >30mmHg，且肺毛细血管楔压≤15mmHg，应有肺血管阻抗（PVR）>3Wood单位。
威尼斯会议已改变1973年WHO瑞士日内瓦会议原发性和继发性肺动脉高压的提法。
第1类是肺血管原发性疾病。根据近五年的变化，2008年WHO在美国加尼福里亚州Dana Point第4次肺动脉高压会议上，进行了最新分类，基本确认了威尼斯分类，作了轻微变更[2]。在第1类中包括特发性（IPAH）、结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压、药物和中毒性、血吸虫病、慢性溶血性贫血、先天性心脏病、新生儿持续性等，由于IPAH和家族性在遗传基因突变与否相互混淆，将原分类中家族性改为可遗传性PAH，并细分为不同基因的亚类。将先天性心脏病分类进行了细化，临床体肺循环分流伴PAH可分成4个表型：(1)艾森曼格综合征；(2)PAH合并体肺循环分流；(3) PAH合并小缺损；(4) 心外科矫正后PAH.。将第1类中肺静脉梗阻性疾病（PVOD）和/或遗传性出血性肺毛细血管扩张症（PCH）单独列出，虽然少见，它们病理和临床表现类似，与IPAH有共性又有差别，故将其列为1’类。第2至5类分别为肺血管继发性病变，称为非肺动脉高压性肺高压（Non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension）。第2类为左心来源，由于左心室收缩和舒张功能改变或左心瓣
膜病导致肺静脉高压。第3类为肺疾病和/或低氧所致的肺动脉高压，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺间质疾病、睡眠呼吸障碍、慢性高原缺氧等。第4类为慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压（CTEPH），不再分成近端或远端肺动脉血栓栓塞及非血栓性肺栓塞。第5类为原因不明和/或多种因素所致肺动脉高压，改变了混合性肺动脉高压的提法，分成血液系统疾病、代谢性疾病等，包括淋巴血管瘤、甲状腺疾病性、肺血管压迫等。其诊断各有不同，其治疗尤其第1类与第2--5类之间有明显区别。2007年中华医学会心血管病分会发表了肺动脉高压筛查诊断与治疗共识[3]。2009年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）发表了肺高压专家共识[4]，尤其是2009年8月欧洲心脏病学会（ESC）年会发布的（ESC/ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南[5]，，使上述分类得以明确。
目前的误区是内科和心血管医师对PAH的分类概念模糊，多认为有原发和继发之分，缺少细化和准确性。原发性PAH不仅指新分类的特发性PAH，还涵盖了其他类型。因此该误区影响了合理的诊断和治疗。
2 关于肺动脉高压的发病情况
就特发性PAH而言，我国大约每年1-2百万人，女：男 3-4：1，包括老年和幼儿。平均年龄36岁，生存年限2-3年。入院前误诊率可达94％。如有无法解释的气短、右心室大、肺动脉段突出，排除COPD、先心病等，应考虑特发性。
除个别可见IPAH外，在老年人社会更主要是第3类和第4类，还有第2类左心疾病所致的PH，但首先要除外肺部疾病引起的PAH，如有打鼾等情况，为睡眠呼吸暂停所致的PAH。如有下肢肿痛提示深静脉血栓，CT检查肺血管正常，未作肺灌注扫描不能排除慢性肺栓塞所致的PAH，如有发热、关节痛、口干，检查有自身抗体，可提示由于结缔组织病所致的PAH。
PAH预后不良，采取积极和现代化的治疗措施一年死亡率15％左右，老年人无统计数字，可能会更高。
注意老年PAH症状缺乏特异性与心肌缺血、左心衰竭类似，包括活动和静态气短、乏力等。进一步可出现右心衰竭的表现，可误为COPD和缺血性心肌病。
3 关于诊断和动力学评估
肺动脉高压最终引起右心功能改变和右心衰竭。就特发性肺动脉高压而言，无原发各系统疾病，主要病理特征是致丛性病变，表现为内膜细胞增殖，肌型肺动脉中层肥厚—洋葱皮样改变，管腔狭窄至完全闭塞，晚期小动脉可扩张，纤维素样坏死及丛样病变形成。根据上述病理渐进性发展特征，需要注意早期筛查罹患各种肺高压的危险人群，进行鉴别诊断，进行WHO功能分级（Ⅰ-Ⅳ级）和6分钟
步行试验（6MW）及心肺运动试验（CPET）[6]。超声心动图作为筛查，虽然测量PASP与右心导管测法相关良好，但PASP≥40mmHg仅作为拟诊标准，不是确切的诊断指标。右心导管测定则是诊断肺动脉高压的金标准。人们在超声心动图和右心导管检查的关系方面仍存在误区，对于所有血流动力学平稳，无介入检查禁忌症者均可作导管检查，其检查目的包括明确诊断，分析病情程度，进行急性肺血管扩张试验，肺动脉造影，判断靶向药物治疗效果和介入治疗。肺动脉高压的严重程度可分为：轻度MPAP 25-40mmHg，中度MPAP 41-55mmHg，重度MPAP>55mmHg。其他辅助检查包括肺功能检查和血气分析、ECT肺通气/灌注显像、胸部CT、核磁共振显像（MR）、肺动脉造影、脑钠肽（BNP）等，并判断低危和高危，进行风险预测。
误区是诊断及预后评估不足，超声心动图虽对判断PAH有较大的拟诊价值，但不做右心导管检查仍无法确定诊断、不进行WHO功能分级及6分钟步行试验准确评估预后。
4 关于急性肺血管扩张试验
原理是发病机制之一是存在肺血管痉挛性因素，试验阳性者提示肺循环有相当的肺小动脉动力性改变，钙通道阻滞剂（CCB）可使部分阳性患者临床和预后得到改善。此试验必须通过右心导管检查并测量心排血量（CO）。阳性标准必须满足⑴MPAP>10mmHg；⑵MPAP降至40mmHg一下；⑶CO增加或不变。实际情况是IPAH阳性率仅10％左右，其他类型PAH阳性率更低，口服CCB一年后复测仅为初次阳性率的一半，只有药物试验阳性者才能较安全使用CCB[7]。根据具体情况选择硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓，但不能用负性肌力作用强的维拉帕米。目前的误区是不区分适应症、未做急性血管扩张反应试验而滥用CCB，尤其是在老年人。由于CCB为非选择性血管扩张剂，若体循环阻力下降程度明显大于肺循环阻力下降程度，可导致严重不良反应。试验药物有依前列醇（epoprostenol）需静脉给，在我国尚未上市；一氧化氮（NO）吸入装置复杂，而且我国也没有医疗用NO；腺苷（Adenosine）静脉泵入不良反应多；目前国内已上市伊洛前列环素（Iloprost,万他维）方案为20g(2ml)放入肺泡型雾化器内，雾化吸入20 g约10min。
5 内科药物治疗问题
肺高压除针对病因治疗外，包括基础治疗和靶向治疗[8]，但是还应该注意老年患者独特的生理学特点。
基础治疗：根据非对照临床试验华法令抗凝治疗用于所有特发性肺动脉高压，不排除原位血栓，INR控制在1.5-2.0。治疗右心衰竭包括利尿剂及地高辛。氧疗法维持氧饱和度>90％。误区是在PAH不合理使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血
管紧张素受体拮抗剂（ARB）、α和β受体阻滞剂，尤其是在IPAH不能使用，如对其应用将产生体循环阻力下降，肺循环阻力上升，引起低血压。甚至导致矛盾性肺动脉高压加剧，肺内右向左分流增加，缺氧明显，并可产生急性心力衰竭及肺水肿。PAH时心率增快为代偿作用，应用β受体阻滞剂后可增加负性肌力作用，加重右心衰竭及猝死风险。硝酸盐制剂也不在推荐范围。需要强调，对于年龄大于75岁的老年肺高压患者，不要再继续使用华法令等抗凝药物。脑出血等并发症显著增多。
现有研究资料表明炎症机制参与了肺动脉高压的发病，提示抑制参与炎症过程的信号分子，打断信号通路有望阻断肺动脉高压的发生。他汀类药物的抗炎作用提示其可能是有希望的药物，有动物试验及小规模非随机临床试验支持，现我国正在进行攻关课题研究。
靶向治疗均有循证医学证据。包括⑴内皮素受体拮抗剂，我国已上市的为波生坦（Bosentan，全可利），开始为62.5mg每日2次，四周后加至125mg每日2次，由于潜在肝毒性，每月应查肝功能，但价格昂贵。此外还有西他生坦（Sitaxsentan）和安贝生坦（ambrisentan），国内尚未准入。⑵前列环素制剂，伊洛前列环素，为吸入法，作用较短，每日吸入6-9次，每次5-20ug，需要加强医生和患者的使用培训。还有依前列醇（epoprostenol）和曲前列环素（treprostinil）均非口服用药。贝前列腺素可以口服，但药品说明书尚未列入治疗肺高压的指征，目前也在研究中。⑶磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，我国专家共识已写入西地那非（Sildenafil，万艾可），剂量20mg每日3次，还有伐地那非（Vardenafil）和达他那非（tadalafil）。荆志成教授主持的多中心随机伐地那非试验（EVALUATION）还在进行中，5mg每日1次，4周后可用5mg每日2次，根据已经发表在HEART上的研究，此剂量疗效明确，耐受性好。靶向治疗主要用于第一类肺动脉高压,特别是IPAH，对于非肺动脉高压性肺高压则部分疾病有少量研究，如COPD应用波生坦或西地那非，但尚不成熟。对左心疾病和右心疾病引起的PH，AHA和ESC指南均不建议应用特异性靶向药物。对于CTEPH，如果不适合手术治疗或肺动脉内膜切除术后仍有PAH的患者，应选择性使用靶向治疗[4, 5]。上述药物联合治疗产生多种抑制作用，并减少耐药性，包括西地那非联合前列环素制剂等。为积极研究范围，初步结果令人鼓舞。上述靶向治疗结合我国国情，准入和治疗费用等尚存在诸多问题有待解决。其他类型的新药，如Rho激酶抑制剂法舒地尔（Fasudil）静脉注射制剂对肺动脉高压治疗也有明确疗效，为新的治疗靶点，但国内外
目前尚在临床继续观察过程中。现无口服制剂应用。鸟苷酸环化酶抑制剂等也在研究之中。外科及介入治疗等非药物治疗本处从略。
目前上述治疗基本都可以应用于老年患者，但是对于高龄患者目前仍应谨慎使用。因为临床试验入选患者的年龄都有基本限制。
目前我国在2007年已经在《中华心血管病杂志》出台了“中国肺动脉高压诊断治疗专家共识”，2010年也即将发表更新过的我国肺高压诊治指南，加强对其防治的重视，结合国情制订可行方案，并且防止误区，势必可提高我国在这个领域的临床和研究水平。