癌症的基因治疗前景

癌症的基因治疗前景

科学家需要知道怎样分离基因并注入干（或源）血液细胞，从而治疗免疫和血

液紊乱。

科学家还需要发现更容易和更好的办法来传递基因进入体内。为了有效治疗癌症、艾滋病及其它疾病，他们需要开发可以直接注入病人身体的载体。这些载体必须准确进入遍布全身的靶细胞（如癌细胞）中，并把所需基因嵌入细胞的

DNA中。

新载体目前正在试验，新载体包括有腺病毒和脂质体。腺病毒与逆转录酶病毒不同，可以转移遗传物质到不分裂的细胞（在肺里发现的细胞）中；脂质体能粘附在某些细胞上（包括肿瘤细胞），并把基因注入这些细胞。

在两个方面还需要发展：把基因始终传递到病人遗传物质的准确位置的方法（消灭基因转移诱发癌症的危险），以及保证移植的基因正好受人体正常生理信号控制的能力。胰岛素就是一个例子：一种蛋白质只有在适当的时间，产生适

当的量，才会对病人有利而不是有害。

虽然科学家正努力解决这些问题，但何时能攻克这些障碍还无法预测。

艾滋病的基因治疗进展

艾滋病是最严重的感染性疾病。截至2004年，全球感染艾滋病病毒的总人数已高达6 000多万(其中2 000多万已死亡)。特别是非洲地区，艾滋病已成为头号杀手。艾滋病病毒主要破坏人体的免疫系统，由于目前缺乏有效的治疗方法或特效药物，危害十分严重。发展基因治疗艾滋病的新方法对于艾滋病的预防和治疗都十分重要。目前，艾滋病的基因治疗以对抗病毒感染、干扰病毒反转录、复制、包装，以及杀灭被感染细胞等主要环节来设计，相应的基因治疗策略概述如下。

(1)由于HIV感染首先需要与免疫细胞表面的受体结合，所以体内转入可溶性的受体分子基因，如CD4、CCR5等，这些基因的表达产物进入血液后，可与HIV结合，从而阻断病毒入侵免疫细胞。

(2)通过基因转移使被感染细胞产生各种不同的蛋白质，干扰或阻止HIV在细胞内的复制。如将HIV蛋白的突变基因以及过量的HIV顺式序列转入被病毒感染的细胞内，这些基因的表达产物可与病毒的蛋白及顺式序列竞争，从而干扰病毒的正常复制过程。

(3)将自杀基因转入细胞中，当细胞没有HIV感染时，自杀基因并不起作用。当细胞遭受或已经遭受HIV 感染时，HIV转录出来的特异蛋白便可以诱导自杀基因表达，从而特异性地杀伤感染了HIV的细胞，但对正常的细胞没有伤害作用。

(4)HIV感染人体时免疫系统会产生特异的针对HIV的淋巴细胞。从艾滋病毒携带者抽取血液，克隆培养HIV特异的CD8+细胞毒性淋巴细胞，再将这些细胞输回体内，它们能特异识别HIV病毒蛋白，释放淋巴毒素，清除HIV感染的细胞。

(5)针对HIV生活周期中重要的基因，合成相应的反义基因，抑制这些基因的表达，或合成核酶基因特异性地降解HIV表达的RNA。如反转录酶在HIV生活周期中起重要作用，而人体本身不表达这种酶，所以针对反转录酶基因合成相应的反义基因或将相应的核酶基因转入体内，可阻断反转录酶基因的表达，从而抑制HIV在细胞染色体上的整合。

艾滋病基因治疗已经取得一定的进展，目前能够在体外有效抑制HIV的复制。但还有许多问题没有解决，如有效的、可调控的靶向基因转移系统，合适的动物模型等。要想在艾滋病基因治疗方面取得根本性的进展，还依赖于人类对HIV的致病机制的深入了解。虽然迄今为止还没有一个艾滋病患者因采用基因疗法而治愈，但作为一项新技术，尤其是出现还不到lo年的新疗法，相信它一定能在未来产生强有力的治疗作用。

总之，经过十几年的努力，基因治疗已经有了较多的积累，也取得了较大的发展，在疑难疾病的治疗方面已显示出巨大的潜力，更重要的是在某些疾病如单基因遗传病的治疗方面是其他任何方法无法取代的。特别是人类基因组计划及功能基因组学的进展，为基因治疗提供了进一步发展的契机。如果切实加强基因治疗的基础理论研究，基因治疗必将会有重大进步。基因治疗的进步和发展必将推动医学、生物技术，甚至制药工业的相互交融和发展，不仅有助于提高我国的医疗水平和全民的健康水平，而且将促进我国生物高科技产业的建设和发展。

人源化抗体

科技名词定义

中文名称：

人源化抗体

英文名称：

humanized antibody

其他名称：

互补决定区移植抗体

定义：

将小鼠抗体分子的互补决定区序列移植到人抗体可变区框架中而制成的抗体。此抗体可明显降低由鼠源单克隆抗体所致的人抗鼠抗体反应。

所属学科：

免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科）

本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布

目录

概述

嵌合抗体

改型抗体

表面重塑抗体

全人源化抗体

人源化抗体类型

编辑本段概述

人源化抗体就是指抗体的可变区部分（即Vh和Vl区）或抗体所有全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。

人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体和全人源化抗体等几类。

编辑本段嵌合抗体

嵌合抗体是利用DNA重组技术，将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体，这样表达的抗体分子中轻重链的V 区是异源的，而C区是人源的，这样整个抗体分子的近2／3部分都是人源的。这样产生的抗体，减少了异源性抗体的免疫原性，同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。

嵌合抗体

编辑本段改型抗体

改型抗体也称CDR植入抗体(CDRgraftingantibody)，抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域，直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性，同时减少其异源性。然而，抗原虽然主要和抗体的CDR接触，但FR区也常参作用，影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后，这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区，可能改变了单抗原有的CDR构型，结合抗原的能力会下降甚至明显下降。虽然目前已能对抗体进行分子设计，在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基，如配置得当，其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当，但人化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力。

编辑本段表面重塑抗体

表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。

全人源化抗体

全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。

药物生物信息学

药物生物信息学是伴随人类基因组计划的实施和深入而蓬勃发展起来的一门新兴学科，它综合应用生命科学、数学、计算机科学等多学科的理论和方法，对伴随基因组计划产生的海量生物信息进行整理和分析，然后应用于药物的设计和开发，以达到合理药物设计的目的。药物生物信息学是一门应用性、实践性强的学科。为突出这一特点，本书偏重于药学相关生物信息的获取、分析和在药物开发的应用，内容上涵盖了生物信息学概述，必备的信息技术基础，常用的生物信息及医药信息资源，序列比对及数据库搜索基本方法，核酸序列分析方法，蛋白质序列分析方法，新药开发相关生物信息学软件，计算机辅助药物设计，计算机辅助疫苗设计，生物芯片和药物基因组学等，较全面地阐述了生物信息学基本原理、分析方法、

常用软件以及在药物开发各环节上的应用。

药物基因组学

科技名词定义

中文名称：

药物基因组学

英文名称：

pharmacogenomics

定义1：

综合药理学和遗传学、研究个体基因遗传因素如何影响机体对药物反应的交叉学科。主要研究基因结构多态性与不同药物反应之间关系，解释由于个体之间差异所表现出药物的不同治疗效果，趋向于用药个性化。用药个性化将产生最大的效果和安全性。

所属学科：

生物化学与分子生物学（一级学科）；总论（二级学科）

定义2：

在基因组水平上研究不同个体及人群对药物反应的差异，并探讨用药个性化和以特殊人群为对象的新药开发的学科。

所属学科：

遗传学（一级学科）；总论（二级学科）

本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布

药物基因组学

1997年6月28日金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学。

目录

原理

前景

检测

作用

编辑本段原理

药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。

正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。

前景

药物基因组学的应用前景

在新药开发中的应用

药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。

由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，使流行病遗传学可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究，其研究成果可以为制药工业提供新的药靶。这里所谓的新一代遗传标记物，就是单碱基多态性（SNP）。个体之间的这种单碱

基差异大约是百分之一到千分之一，目前找到一个有用的SNP要花500美元？1000美元，大规模分型技术还有待完善。基因来自父母，几乎一生不变，但由于基因的缺陷，对一些人来说天生就容易患上某些疾病，也就是说人体内一些基因型的存在会增加患某种疾病的风险，这种基因就叫疾病易感基因。

检测

只要知道了人体内有哪些疾病的易感基因，就可以推断出人们容易患上哪一方面的疾病。然而，我们如何才能知道自己有哪些疾病的易感基因呢？这就需要进行基因的检测。

基因检测是如何进行的呢？用专用采样棒从被测者的口腔黏膜上刮取脱落细胞，通过先进的仪器设备，科研人员就可以从这些脱落细胞中得到被测者的DNA样本，对这些样本进行DNA测序和SNP单核苷酸多态性检测，就会清楚的知道被测者的基因排序和其他人有哪些不同，经过与已经发现的诸多种类疾病的基因样本进行比对，就可以找到被测者的DNA 中存在哪些疾病的易感基因。

基因检测不等于医学上的医学疾病诊断，基因检测结果能告诉你有多高的风险患上某种疾病，但并不是说您已经患上某种疾病，或者说将来一定会患上这种疾病。

通过基因检测，可向人们提供个性化健康指导服务、个性化用药指导服务和个性化体检指导服务。就可以在疾病发生之前的几年、甚至几十年进行准确的预防，而不是盲目的保健；人们可以通过调整膳食营养、改变生活方式、增加体检频度、接受早期诊治等多种方法，有效地规避疾病发生的环境因素。

基因检测不仅能提前告诉我们有多高的患病风险，而且还可能明确地指导我们正确地用药，避免药物对我们的伤害。将会改变传统被动医疗中的乱用药、无效用药和有害用药以及盲目保健的局面。

全球每年死于不合理用药750万人。位居死亡人数排行的第四位。我国因药物不良反应住院的病人每年约250万人，直接死亡20万人。我国每年发生药物性耳聋的儿童约3万多人，在100多万聋哑儿童中，50%左右是药物致聋。上海每年1万人因吃错药而死亡。

基因检测正在造福千家万户。基因检测：是送给儿女的平安“储蓄”、送给自己的“投资”、送给父母的长寿“保险”。一次检测，终身受益。总而言之，在新药的设计、发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物效应以及生物效应的影响是非常重要的。用药物基因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药品已经或正在引起有关部门和企业的高室重视。

提高新药研制的成功率。对于每一个药物来说，大约都有10%？40%的人没有疗效，有百分之几或更多的人有副作用。因此，以与药物效应有关的基因为靶点研制新药，以基因的多态性与药物效应的多样性为平台可进行药物的临床前药理及临床试验，做到根据基因特征有针对性地选择试验人群，减少试验经费，缩短研制时间。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，它们的成功率就会高得多。

编辑本段作用

重新估价过去未通过的新药。对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用，或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性，避免不良反应的发生。这样，所有在临床试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。诱导重组人生长激素工程菌高效表达的研究

Study on inducing high-level expression of recombinant human growth hormone

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目的筛选诱导重组人生长激素(rhGH)工程菌高效表达的最佳条件,为中试及工业化发酵培养提供依据.方法质粒PBV-GH 转化4种不同宿主菌,比较6种不同培养基在不同pH值、氧含量改变情况下,rhGH工程菌的生长和表达差异,筛选并确定最适宿主菌、最佳培养基及最佳诱导表达条件.结果①E.coli DH5α为最适宿主菌;②TB培养基为最佳培养基;③培养基pH7.5～7.8有利于目的蛋白的表达.④在半对数生长期(培养4～5 h)迅速升温,且菌密度控制在D600nm3.0之前诱导可获得较高的重组蛋白表达量,rhGH表达量占菌体总蛋白的40%.发酵时间为10 h.结论 E.coli DH5α为rhGH高效表达的最适工程菌,E.coli DH5α/PBV-GH在pH7.5～7.8的TB培养基中发酵生长10 h,可使菌量最佳扩增,目的产物rhGH表达效率最高