药物化学绪论

药物化学

一 .课程简介

本课程是在学习无机化学、有机化学、生物化学的基础上,学习各类药物的发展、结构类型、常用药物的化学结构、化学名称、理化性质、鉴别方法，合成药物的化学结构与药效的关系以及药物研究与开发的方法。

二 .药物化学在过去对人类健康有那些贡献

１．抗生素　

1900年在美国出生的一名男子的期望寿命只有47岁,但是今天出生在这个国家的一名男子的寿命大约是75岁。这个难以置信的进步可以主要归功于药物化学家的贡献。其中,最重要的当数抗菌素的开发。

十九世纪二十年代，细菌感染常导致死亡。后来，化学家开始合成许多用于布料的染料，包括某些带有称做氨磺酰基官能团的化合物。德国科学家Gerhard Domagk 对多种新得到的化合物进行试验，观察其中是否有可以杀死细菌的化合物。1932年，他找到了一种叫做prontosil的红棕色染料，有效的治愈了受细菌致命感染的老鼠。于是他用此药对一位同患细菌性血中毒已处于无望状态的孩子进行了试验，使她得以康复。（磺胺类药物的发现）。

２．麻醉剂

磺胺类药物的发现，开创了今天的抗生素领域，但是这还不是药物化学对人类健康的第一个贡献。用于表皮创伤的消毒剂，如碘或苯酚比它还要早些，此外还有麻醉剂。酒精是最早的麻醉剂之一；过去曾用过让患者在疼痛的手术之前先使之酒醉的方法。后来发现乙醚更加有效，从而使无痛外科手术和牙科手术成为可能。自那以后有发明了许多更好的麻醉剂，包括像普鲁卡因这样的局麻醉剂在内。

３．其他

目前，用来治疗人类各种疾病的药用化合物已基本齐全，虽然对于许多重要的疾病还不是完全有效，除去抗菌素、麻醉剂外，我们现在还有抗病毒剂和抗真菌剂、抗寄生虫病等的药物。我们已经有了处理中风和心绞痛的药物和用来处理溃疡病的药物。我们也已经有了止痛药和抗抑郁药，以及处理各种激素缺乏症的化合物。还有抗组胺剂、控制运动疾病的药物和降低胆固醇的药物。抗癌药和抗爱滋病的药也已经有了，但是这些病还未能完全控制，有待我们进一步的努力。

三 .《药物化学》学习方法

药物化学中涉及到的药物品种繁多、结构复杂，临床用途各异，因此同学们普遍感觉到学习起来很困难，有些畏惧情绪。客观的讲这门课程确实比较难

学，但每个学科都有自身的特点和规律，由于初学者没有了解和掌握，自然会

遇到一些困难，这是很正常的。千万不能望而生畏，只要学习目标明确，刻苦

认真钻进去，就一定会在学习中获得主动和自由，从而产生极大的兴趣，把这

门课程学习好，下面谈一点学习方法供同学们参考。

１．学会记忆：本门课程需要记忆的东西很多，只有脑海中记忆和积累的材料

多了，才能掌握知识的内在联系，进而在理解的基础上记忆。机械记忆和理解

记忆是相辅相成的，记忆的材料越多越容易理解，而理解的内容更容易记忆，

只求理解而不记忆是学不到知识的。要善于联系和运用前面学习的知识，许多

药物的化学反应都在有机化学中学过，虽然药物的结构复杂，在一定的条件下

也只是一个基团发生反应，例如：

阿托品水解生成莨蓉醇和莨蓉酸，是由于分子中含有酯基，正是有机化学中

学过酯水解生成酸和醇的反应。

习：要在学懂课程内容的基础上独立做练习和完成作业，做练习时要认真思考不同类型的习题的解题方法、思路等，做到举一反三。

归纳：在理解的基础上把每章内容的重点问题进行总结归纳，使书越读越薄。

题及时解决：学习过程中遇到疑难问题，要通过和同学讨论、查书或求助辅导老师等方法及时解决，因为知识是有连贯性的，疑难问题积累多了得不到解决，可能后

面的内容就有学不下去的危险。

总之，学习和掌握一门学科知识都要经过理解记忆和应用的过程。要努力培

养自学能力通过这门课程的学习，不仅要学习知识，更要学会学习，对于一个

年轻人来说将受益终生。

学习方法因人而异，以上是我个人的想法，希望对同学们的学习有所帮助。

四 .为何选择《药物化学》这本教材：

化学工程包括三传一反

三传：质量传递、动量传递、热量传递

一反：反应工程

制药工程除了涉及化学工程以外，还包括分离工程，这是由制药工业的特点

所决定的。从产物到原料药的过程中分离很重要。例如：氢化可的松，含千或

万分之几。

市场药即制剂

原料药 + 辅料 =制剂

辅料的作用

A、量的控制

B、效果 a）舌下含服---通过口腔黏膜吸收

b）口服-------胶囊、片剂、冲剂

c）注射-------冻干粉

d）喷雾---------液体制剂

如：肝首过效应。部分药到肝脏分解失效（口服），为避免肝首可以舌下含服或利用喷枪给药。

药物的制备：

可行路线→放大

合成→分离（提纯）→原料药（＋辅料）→制剂

制药工程 a、制剂学

b、药物化学

c、分离工程

d、反应工程

第一章绪论

一、药物及其分类

1、概念

药物：通常是低相对分子质量（100~500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。

是对疾病具有预防（各种疫苗）、治疗（对因，对症）、诊断（确证病情）作用或用以调节机体生理功能（腺体的分泌――肾上腺＼甲状腺）的物质。

预防—如疫苗，自感染的动物血清中提取得到；干扰素干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。；

治疗—对因、对症《黄帝内经》；

诊断—血管造影剂血管造影是将显影剂注入血管里，因为X光穿不透显影剂，血管造影正是利用这一特性，通过显影剂在X光下的所显示影像来诊断血管病变的。；

调节—如：调节腺体的分泌、干扰神经传导的物质，兴奋剂等。

注：不产生新的生理机能。

2、分类

1）根据来源和性质分类

a、天然药物：从动植物身上提取（能成为药物的植物,动物和微生物，但不包括矿务等无机药物在内．生化药物包括在动物药物之内．海洋药物包括在海洋中的动植物药，抗生素药物属于微生物药．）

《神农本草经》＂神农尝百草＂ 365种

商代《本草经集注》

明代　李时珍　《本草纲目》1892种世界药学名著

阿托品散瞳颠茄古印度（散瞳为美）

奎宁　疟疾金鸡纳树皮南美厄瓜多尔印地安，殖民者入侵后传入欧治疗疟疾的特效药金鸡纳树皮原产于南美洲的厄瓜多尔．它的发现要比正式记载的公元１６３９年早得多．据说有个印第安人患疟疾病很重，口渴得要命，当他爬到厄瓜多尔南部洛哈省的马拉卡托斯地区的一个小池塘边喝了许多水后，顿时觉得病情好了许多．这时他发现有许多树泡在池塘里，使得水很苦．他将此事告诉了其他印第安人，从此各地的印第安人开始用这种树皮治疗疟疾．（印第安酋长――传教士――西班牙在洛哈市的殖民官员――西班牙驻秘鲁总督夫人――总督夫人的侍臣威加）

b、化学合成药物

a）无机矿物质

b）合成的有机化合物 Ca2+ Zn2+ Fe3+

例：阿斯匹林、百浪多息

例：阿司匹林1899年，阿司匹林（Aspirin）的上市标志人们开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构的开始；扑热息痛、硝酸甘油

c）从天然药物中提取的有效成分或单体

例：洗发水广告：“不含任何化学成分，纯天然提取。”

d）抗生素或半合成抗生素

青霉素(微生物发酵的次级代谢产物，现在主要为化学合成)、头孢类药物总之，化学药物是一类既具有药物功效，又有确切化学结构的物质。

c、微生物和生化药物

包括通过细胞工程、酶工程、发酵、基因工程生产的药物。（80年代后成为热点）。

a）细胞工程：从细胞中提取活性因子、抗癌物质

b）酶工程：Vc的生产

c）发酵：利用微生物代谢过程生产药物，如激素、辅酶。

d）基因工程：利用DNA重组生产药物

2）按不同作用机制和作用靶点

1）作用于酶：抗溃疡药、心血管药物（降血脂、抗高血压、强心药等）

2）作用于核酸、蛋白质：抗肿瘤、抗病毒药物。

3）作用于受体：抗溃疡药、神经系统、心血管系统药物

3)按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等

4)按疗效分类：

5)按照化学结构分类：

大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合，才能发挥效应，这些特定分子被称为受体(receptor)，它是构成细胞的物质成份，有的位于细胞膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是某些蛋白质性质的大分子，具有严格的立体专一性，能识别和结合特异分子（配体）的位点，此位点即受体分子或

受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定，已经使人们确认了受体的存在/受体的概念起源于20世纪初。Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人

称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。1910年又发现，肾上腺素对

去交感神经的动物仍有作用，进一步证实了“接受物质”的存在。受体这一名称是1909

年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有

“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比，生物活性物质的分子量往往很小，故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。

受体主要分为以下几种类型，即神经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素

类等），自身调节物质受体（如前列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢神经系统中的某些受体（如吗啡、苯二氮卓、GABA受体等）。

受体的性质如下：

①灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生显著的效应。

②选择性：不同化学异构体的反应可以完全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。

③专一性：同一类型的激动剂与同一类型的受体结合时产生的效应类似。例如普萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、抗心律失常的作用。

能与药物结合的机体生物大分子统称为药物作用的受体，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近450个。目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图。

4）作用于离子通道：心血管药物

离子通道的概念最早是在19世纪50年代初由英国科学家霍奇金和赫胥黎提出的。他们研究发现K+和Na+进出神经细胞膜能传导神经信号，可将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞，从而获得了1963年诺贝尔生理学或医学奖。 1976年，德国马普研究所的内尔和萨克曼又进一步证实了离子通道的确存在，而且是一种亲水性膜内在蛋白。他们创立了单通道电流记录技术，为研究离子通道的结构与功能提供了非常有力的工具，基于此被授予1991年诺贝尔生理学或医学奖。

离子通道作为膜内在蛋白的重要组成部分，是各种离子跨膜被动运输的通路。细胞离子通道的结构与功能正常是维持各项生命活动的基础。离子通道是神经、肌肉细胞信号传导的基本元件，关于离子通道的研究可以应用于相关疾病的治疗与特效药物的开发。

二、药物化学的内容、研究范围和定义

1、内容

研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特性、稳定性

研究化学药物进入体内后的运行方式

研究化学药物与生物体相互作用的方式

研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系

设计新的活性化合物分子

寻求和发现新药

2、研究范围

由于药物化学研究对象有天然药物、微生物和生化药物以及化学合成药物，来源很广。自20世纪中期起研究范围趋向分极化，当今的药物化学研究的对象主要是化学合成药物，也包括半合成的抗生素、甾体激素等天然来源的药物和其结构改造的药物。

有关天然药物的分离提纯和确定结构、药效的研究归属于天然药物化学分支；有关微生物和生物药物，如抗生素的菌种筛选，培养离醇、分离提取、纯化和确定结构，以及其他生物药物的化学和药效的研究的归属于生物合成药物化学分离。

3．定义（medical chemistry ）原

药物化学早期的英文用Pharmaceutical Chemistry，反映了19世纪药物化学家从民间药用植物中分离、鉴定其中的有效成分，并且合成其结构类似物，通过药理筛选寻找活性更高的化合物，导致发现新的先导化合物（Lead Compound），通过结构修饰、改造，对先导物进行优化，可能得到比天然产物活性更强、毒性更小的可用于临床的药物。例如镇痛药吗啡、抗疟药奎宁、解痉药阿托品、局麻药可卡因等均是这一时期发现的，按照这一方式研究发展新药的药物化学主要建立在化学学科的基础上。

随着化学结构与生物活性关系（构效关系）的逐渐深入研究，在20世纪后，提出了药物作用机理假说，特别是近30年以来，随着有关生命科学、基础学科研究的发展、提出了许多新的理论，例如，受体学说（Receptors），从分子水平上阐明药物作用机理，应用受体理论指导药物分子设计，可寻找特异性高，而毒副作用小的受体激动剂或受体拮抗剂来发展新药。例如H2受体阻断剂西咪替丁(Cimetidine)的发现，发展了一类新的抗消化道溃疡药。以上说明当代药物化学是建立在多种化学和生物学科基础上的一门学科。药物化学一词英文多用Medicinal Chemistry。少数仍沿用Phrmacutical Chemistry。

Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline ,also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.

药物化学是一门发现与发明新药、阐明药物的理化和生物学性质，研究药物分子

与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的一门科学，具最终目标是为了制造出疗效好、选择性高，毒副作用性小的药物，它作为原料药物，提供给制剂学家做成临床治疗用的药物，为民造福。同时，化学是药物的物质基础，生命科学（包括解剖学、生理学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等）是药物作用的理论及应用基础。现在，

药物化学越来越被人认为是化学与生命科学的交叉学科。

药物化学

化学――――――――――――――――――生命科学

（研究药物进入人体后怎样发生作用，为何有治疗作用）

计算机（药物分子的设计手段）

特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。

4.任务

①为有效利用现有药物提供理论基础。

“临床药物化学”

②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。

“化学制药工艺学”

③　寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。

“新药设计”

总之，即提供出安全、有效的药物以促进医药工业发展、保障人民的健康。

三．药物化学发展简史

1．药物的起源

几千年，药物起源于人类的生存和在大自然中进行竞争的需要。“人与自然” “神农尝白草”，动物会用药（蛇吃茶叶）。

被动的，盲目的寻找药的过程。

当时，人类就以品尝存在于生活环境中的植物起始，发现了某些产生令人有舒适感的或者有明确治疗效果的植物，于是将其作为药物使用，又将某些

产生毒性作用的植物用来打猎、战争或其他的别用途；同样，我国中草药在药物发展史上对中华民族的繁衍生息与健康昌盛做出了重要的贡献。

在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受，而且希望长生不

死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运而生了。

据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹方士，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。

到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。

唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。

炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础 .

2．19世纪天然药物和有机化学相互促进了药物化学的形成。

1806年吗啡→阿片

可卡因→古柯叶

从此人类开始了长达200年的从天然产物中寻找新药并试图改造其结构的药物化学研究。

同时人类也从有机化合物中寻找活性物质，1869年发现了具镇静作用的水合氯醛（应用到20c.60s＇）1 899年发现解热镇痛药阿司匹林（应用至今），于是药物化学作为一门学科也开始形成。

这一阶段的特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多具有某种生理或药理活性的天然产物，以及合成某些具有化学治疗作用的有机染料和中间体。然而，在这个阶段只局限于寻找和发现已有物质

的可能的药用价值，是一种孤立的研究方式，未能在天然或合成物质的化学结构和生物活性的关系上

作深入的研究。在理论上，尽管提出了一些思想和学说，如Crum-Brown和Fraser试图用数学表达式来

反映一族化合物的结构和活性之间的关系。Ehrlich提出受体理论，提出了著名的corpora non agunt nisi fixata (药物只有结合后才起效)的论断。Langmiur后来用电子等排概念解释有机化学和药物化学中的构性和构效关系。却由于当时的客观条件所限，未能充分地展开和获得有成效的应用。

3．20c，药物百年发展史

药物学作为一门学科，经过一百多年的发展，逐渐细分出药物化学、药理学、药剂学、药物分析

学等多个相对独立的有特定研究范围的基础应用学科。而药物化学的发展，也经历了一个由粗到精、

由盲目到自觉、由经验性的实验到科学性的合理设计的过程[1]。大致可分为三个阶段。

（1）新的生物筛选模型和结构测定仪器为20c里程碑发展奠定了基础

医学、生命科学迅速发展促使人类进一步了解疾病发生机制，发现许多新的生物筛选模型，于是开始了机制指导下新的生物筛选，加上光谱和色谱如：NMR、MS、IR、UV和HPLC发展，使化学合成进入微量半微量水平。因此，新药研究速度大大提高，在60—— 70s’发现并且产生许多现在还在使用的一些重要药物。药物化学作为一门科学观、实践观及辨证性学科得到飞速发展，成为药化发展史的里程碑。

（２）发展阶段：从20世纪30年代到20世纪60年代

这一阶段的特征是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，是药物发展的黄金时期。Domagk 首次将百浪多息用于临床治疗细菌感染，开始了现代化学治疗的纪元。甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用，对调整内分泌

失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究，神经系统药物、心脑血管

治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有

机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。

天然产物结构改造的第一成功的例子“普鲁卡因”“药效团”。

第一成功的例子是生物碱可卡因简化结构成功，1921年发现了普鲁卡因，再根据“药物基团”衍生出一系列局麻药。这种模式的新药研究至今仍有重要实际意义。

寻找有效的结构片段

可卡因――――――――――→奥索卡因→苯佐卡因→普鲁卡因。（带有氨基酸侧链的双氨基苯甲酸酯结构）

20世纪30年代~60年代。合成药物大量涌现，抗

生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化

合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些

基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。

1932年法国的一家研究所在研究含有磺酰氨基团的偶氮染料——百浪多息时发现其对感染了链球菌的小白鼠有保护作用，由此合成了一系列的磺胺药物。

从代谢产物中寻找新药

“药效团”

建立了“代谢拮抗”学说。

所谓代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合

成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成

（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。

古柯碱－苯佐卡因－优卡因－普鲁卡因

对氨基苯甲酸酯

（3）设计阶段：从20世纪60年代至今

在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难。按以前的方法与途径研究开发，成效并不令人满意。因此，客观上要求改进研究方法，将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，即药物设计。同时，物理化学和物理有机化学，生物化学和分子生物化学的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术，使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法，成为药物化学发展的新的里程碑。此外，用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数。体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物，以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，前药原理和软药原理的广泛应用等，都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。

传统的新药研究与开发的模式

四、近代药物化学和新药研究的进展

由于计算机技术、生物技术、合成及分离技术的广泛应用，以及细胞学、酶学、分子生物学的发展与药物化学进一步相互渗透，现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点：

1、寻找新的药物作用靶点，建立新的药物筛选模型，尽可能无误的发

现新药。

2、应用计算机辅助新药设计和组合化学、高通量筛选，进行合理性新

药设计，加快先导化合物的寻找、优化和侯选药物的确定。

3、加强基础研究的投入，重组和改革体制，加速应用基础研究的应用

产业化的进展。