手性扁桃酸合成的研究进展
综
述
文章编号:1002-1124(2006)01-0025-05
手性扁桃酸合成的研究进展
李桂银1,2,黄可龙1,蒋玉仁1,丁萍1
(11中南大学化学化工学院,湖南长沙410083;21湖南科技职业学院高分子材料与工程系,湖南长沙410004)
摘 要:本文对手性扁桃酸的不对称合成法、生物合成法、光学异构体拆分3种合成方法进行了综述,并对不同的合成方法进行了比较分析。
关键词:扁桃酸;R-(-)-扁桃酸;S-(+)-扁桃酸;合成中图分类号:TQ22512 文献标识码:A
Progress in research on synthesis of chiral mandelic acid LI Gui-yin 1,2,HUANG Ke-long 1,JIANG Yu-ren 1,DING Ping 1
(11College of Chemistry and Che mical Engi neering,Central South Universi ty,Changsha 410083,China;
21Depart ment of High Molecular Material and Engineering,
Hunan Vocational College of Science and Technology,Changsha 410004,China)
Abstract:In this paper,three synthetic methods including asymmetric synthetic method,biological synthetic method,enanti oselective separation of chiral mandelic acid were reviewed in detail,and the characteristics of the men -tioned synthetic methods were compared and analysized 1
Key words:mandelic acid;R-(-)-mandelic acid;S-(+)-mandelic acid;syn thesis
收稿日期:2005-11-07
作者简介:李桂银(1972-),女,中南大学化学化工学院生物化工专
业在读博士,研究方向:生物有机催化和酶工程。
手征性是自然界的一个关键因素,它是生命物
质区别与非生命物质的重要标志。手性药物是指有药理活性作用的单一对映体的化合物药物。现代分子药理学的研究表明:许多药物、农药的生理活性是通过生物体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。手性异构体在生理活性、药效和毒性等方面存在着明显差异或截然相反的作用[l,2]。这就引起国际上对手性药物合成和分离分析的高度重视。
扁桃酸,又名苦杏仁酸、苯羟乙酸、A -羟基苯乙酸。在有机合成和药物生产中有着广泛的用途,是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末稍血管扩张剂环扁桃酯、滴眼药羟苄唑及乌托品类解痉剂的重要中间体。同时,由于扁桃酸为手性分子,有R-(-)-扁桃酸和S-(+)-扁桃酸两种构型。单一构型的扁桃酸是不对称合成反应中非常重要的手性中间体,被广泛应用于光学纯的氨基酸、血管紧张肽转化酶抑制剂、辅酶A 的不对称合成。单一构型的扁桃酸(或扁桃酸衍生物)所合成的药物与外消旋的扁桃酸(或扁桃酸衍生物)相比,不仅药效提高一倍,更关键是副作用下降,而且在许多生物技术方面应用必须要求是单一性化合物。目前市场上对R-型或S
-型扁桃酸单体的需求远远大于对其外消旋体的需求。因此,制备手性扁桃酸已成为合成化学中一个富有挑战性的目标。目前制备扁桃酸的旋光性单体大致有3种方法[3]
:(1)不对称合成法:不对称合成法合成扁桃酸近年来受到了重视;(2)生物合成法:生物合成法是较为常用的方法,它主要是利用酶催化进行合成反应;(3)光学异构体拆分法:先合成扁桃酸外消旋体,再将其拆分获得手性扁桃酸。本文从这几个方面总结了近年来这一领域的研究情况。
1 不对称合成法
不对称合成法是直接利用化学合成的方法来合成扁桃酸的异构体的一种方法。利用这种方法合成扁桃酸异构体,可以简化异构体的制备过程,因此,这种方法越来越引起化学工作者的兴趣。诱导不对称合成可以采用具有旋光性的单体作为反应底物,也可以采用具有手性的催化剂催化反应。但由于单体和手性催化剂都是比较昂贵的化学品,基于对降低产品成本的考虑,大部分的不对称反应都采用手性催化剂催化反应。
Blacker 等人[4]
采用不对称合成法,以TMSCN 为氰化剂,Jacobsen 催化剂合成了扁桃酸及其衍生物。所得产物的e 1e%为65%~85%。
但是该法所采用的催化剂价格昂贵,且回收不便,反应条件的要求也比较严格,造成成本过高,难
Sum 124No 11
化学工程师
Chemical Engineer
2006年1月
以工业化生产。
吴珊珊等人[5]用自制的手性相转移催化剂((+) -N-苄基氯化辛可宁、4-硝基苄基氯化辛可宁、盐酸麻黄碱)来催化苯甲醛和氯仿合成手性扁桃酸,在没有外加溶剂的情况下,得不到旋光性扁桃酸;而在有外加溶剂存在时,手性催化剂可以诱导其不对称合成,但是所得的扁桃酸e1e%都不高,最大的仅为314%。
不对称合成扁桃酸近来受到了重视,德国在这方面进行了一定的基础理论研究,但未能在应用方面开拓。因此,国际上仅有少量R型不对称合成产品,而S型产品未见开发。国内有关单位进行了开创性的工作,基本方式为采用固定化的基因工程酶,进行连续化的不对称合成,已完成了小试研究,产品的光学纯度达到99%,其产业化具有重大意义。
2生物合成法
生物催化的手性合成是指利用纯酶或有机体催化潜手性化合物转变为手性化合物的过程。生物催化的手性合成反应具有条件温和、效率高,高度的化学选择性、区域选择性以及对映体选择性等优点,而且生物催化过程具有无毒、无污染和能耗低等特点,是一种环境友好的合成方法,因而得到广泛的应用。
国外文献报道制备手性扁桃酸大致有3种方法[6-9]:(1)以苯甲醛和氢氰酸为原料,先制得扁桃腈,后在腈水解酶的作用下,得到R-(-)-扁桃酸。
Endo等人[10]将消旋体扁桃腈与Rhodococcus微生物反应,酶催化水解扁桃腈得到R(-)-扁桃酸, R(-)-扁桃酸的光学纯度达100%。
(2)先合成扁桃酸外消旋体,而后酯化或氨解,获得扁桃酸酯或扁桃酸酰胺,再在酯化水解酶或酰胺水解酶的作用下,得到单一对映体扁桃酸。
Ganapa ti等人[7]首先将外消旋体扁桃酸用交换树脂催化转变为扁桃酸甲酯,而后用假丝酵母中的水解酶立体水解成R(-)-扁桃酸,光学纯度达78%。并且建立了一个双-双酶水解动力学模型。
(3)以苯乙酮酸为底物直接利用具有氧化还原酶的微生物催化合成手性扁桃酸,多数是形成R(-)-扁桃酸,而S(+)-扁桃酸则很少得到。Taka o M等人[11]利用链球菌、假丝酵母、肠球菌、红酵母、酵母等中的还原酶将苯乙酮酸立体还原为R(-)-扁桃酸,光学纯度为100%。
国内在利用生物催化合成手性扁桃酸方面进行了尝试[12-14],如肖美添等人[12]以苯乙酮酸为原料,利用酵母细胞中的氧化还原脱氢酶,合成了R(-) -扁桃酸,构型对映体过量值为9511%。李忠琴等[12]以苯乙酮酸为底物,从10株不同种类的菌株中筛选出具有不对称合成(R)-扁桃酸S1c1活性的酵母菌,以此菌为出发菌株,进一步采用紫外和微波复合诱变技术,分别筛选获得突变菌S1c1-MA16和S1c1-ME10,构型对映体过量值达9918%。
3光学异构体的拆分
该方法先合成扁桃酸的外消旋体,再采用一定的方法对其进行拆分。
311外消旋扁桃酸的合成
外消旋体的制备和拆分是最早的方法,但又是常用的需要完善的方法。外消旋扁桃酸的合成方法归纳起来大概有以下几种。
(1)B-羟基苯乙腈及其衍生物的水解以苯甲醛为原料,通过氰基对醛基的亲核加成,得到B-羟基苯乙腈,然后在酸性水溶液中水解,得扁桃酸[15]。其反应式为:
26李桂银等:手性扁桃酸合成的研究进展2006年第1期
这是早期合成扁桃酸系列化合物的方法之一。采用这种方法生产扁桃酸,此方法要经过多步反应,收率偏低,仅为50%~52%,且反应中使用剧毒的氰化物,对人体危害极大。但氰基对醛的亲核加成是较易进行的反应,因此,苯环上有取代基的苯甲醛可用该方法制备相应的扁桃酸衍生物。
(2)B ,B -二氯苯乙酮水解 以苯乙酮为原料,将酮甲基二氯化后,碱性水解,得相应的扁桃酸[16],其反应式为
:
Aston 于1943年首先用此法合成了扁桃酸,收率(以苯乙酮计)为76%~87%。这种方法的关键是在苯乙酮二氯化阶段,要尽量抑制三氯苯乙酮及一氯苯乙酮的产生。杨如圭等人[17]在Aston 方法的基础上对扁桃酸的制备及其工艺进行改进,改变了制备中间体二氯苯乙酮的原料比,由原来的1000mL 冰乙酸/2g 分子苯乙酮降至250mL/2g 分子苯乙酮,从而节省了大量溶剂,缩小了反应物的体积,有利于扩大生产。同时还设计了一套管道化安全排气系统和封闭式的产品分离洗涤装置,改善了操作安全,但是收率没有得到提高。
以苯或取代苯为原料经Friedel-Crafts 反应,得相应的二氯苯乙酮,然后碱性水解,得扁桃酸
[18]
。
这种方法与Aston 提出的方法相似,两者都是经过二氯苯乙酮中间体,只是前者通过苯乙酮二氯化,而后者是通过苯与二氯乙酰氯的Friedel-Crafts 反应直接生成,避免了三氯苯乙酮及一氯苯乙酮的产生。
通过B ,B -二氯苯乙酮水解合成扁桃酸及其衍
生物,也是合成扁桃酸系列化合物的传统方法之一。由于在合成过程中具有催泪刺激性的中间产物B ,B -二氯苯乙酮,所带来的环境安全问题,使其生产应用受到很大的限制。
(3)相转移催化法 以苯甲醛为原料,经相转移催化反应来制取扁桃酸,反应式如下:
Cheng 等人[19]探讨了B -环糊精(B -C D)与苄基三乙基氯化铵(TEBA)协同增效的复合相转移催化作用,以B -CD/TEB A 为催化剂合成了扁桃酸,收率8517%。张国敏等人[20]
合成了一系列新型的二茂铁季铵盐化合物,并作为相转移催化剂与TEB A 进行对比催化实验合成了扁桃酸,最高收率为75%。李晓如等人
[21]
以分子结构为(C 8-10H 17-21)
3N +
CH 3Cl)的季铵盐A-l 为催化剂,合成了扁桃酸,其催化活性优于其他短碳链季铵盐及聚乙二醇。使用A -1时,扁桃酸的最高收率可达92%,A-1在分离过程中不乳化,使产品容易分离,可循环使用。吴百乐等人[22,23]
合成了分子内具有缩乙二醇甲醚链段的季铵盐类催化剂,应用于扁桃酸的合成,收率为8515%。范学森等人[24]对固载聚乙二醇和固载季铵盐这两种三相相转移催化剂在扁桃酸合成中的催化作用进行了研究,研究结果表明:这两类催化剂对扁桃酸的合成均有明显的催化效果,催化剂可以回收并加以重复使用,且重复使用性能良好。当使用PS -PE G -400时,扁桃酸的最高收率为63%;使用PS-TBA 时,扁桃酸的最高收率为81%。
用相转移催化[25,26]来合成扁桃酸方法,由于收率较高、反应条件温和、操作比较简单,受到了人们的广泛重视。随着相转移催化法成功地应用于扁桃酸的合成,人们在不断改进其工艺条件,使得扁桃酸的得率尽可能提高。
(4)乙醛酸法
[27]苯与乙醛酸反应,其反应式如下:
27
2006年第1期 李桂银等:手性扁桃酸合成的研究进展
Kakim [29]等使乙醛酸与过量的苯在浓硫酸与醋酸介质中回流4h,得到扁桃酸,收率为75%,纯度很高。K 1Sampaku 采用阳离子交换树脂,反应24h,得到80%的扁桃酸。
这些以乙醛酸为原料的方法在反应条件、操作过程及后处理上都比其他方法有了较大改善,显示出较好的应用前景。但由于工业上乙醛酸的质量与成本的原因,用此法生产扁桃酸受到了限制。
(5)空气氧化苯乙酸法[28] GW 1Moersch 提出以空气氧化苯乙酸来合成扁桃酸,反应式如下
:
这种方法的关键是控制氧化的程度,要防止过度氧化的发生,但该法成本低,操作简单,如果能在氧化程度的控制及工艺上有所突破,无疑是极有前途的。
312 拆分方法
(1)化学拆分法 化学拆分外消旋体是一种传
统方法,它是用手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映体,然后利用其物理性质差别将非对映体分开(如用重结晶法),再将所要的非对映体还原为手性扁桃酸。一般是采用麻黄碱、(-)-2-胺基-1-丁醇、谷氨酸、(?)-2-胺基-1-丁醇等手性胺类化合物作为手性拆分剂。
John Kazan 等人[29]利用(-)-2-胺基-1-丁醇对扁桃酸进行了拆分,并利用扁桃酸在高温高压下容易消旋化以及拆分剂(-)-2-胺基-1-丁醇稳定的特点,对拆分的副产物进行了消旋,提高了拆分剂的利用率,使该路线更加贴近工业化的要求。1982年Geoge Kesslin [30]等人采用苯基甘氨酸酯对扁桃酸进行拆分,经过多次诱导结晶后,获得了非常好的结果,但是由于成本过高,难以应用。Hiroyuki N 等人[31]
也在1982年提出了使用(?)-2-胺基-1-丁醇作为拆分剂对扁桃酸或其衍生物进行拆分的方法,但是由于收率比较低、产品质量不高、操作复杂,没有被广泛应用。
(2)色谱拆分法 聂孟言[35]
等人以全甲基B -环糊精(PMBCD)手性固定相,气相色谱手性分离了扁桃酸酯、A -甲氧基扁桃酸酯、2-羟基-3-苯基丙酸酯和2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。并结合热
力学参数,探讨了手性拆分机理。辛梅华[33]等人采用二硝基苯甲酰苯基甘氨酸丙基硅胶作手性固定相,高效液相色谱法拆分扁桃酸对映体,并探讨了可
能的分离机理。王金朝[35]等用L-亮氨酸和Zn 2+作为手性流动相添加剂,高效液相色谱法折分了扁桃体对映体。阮源萍[35]等采用自行研制的2,6-O -戊基-B -环糊精涂渍Sym metry C 8色谱柱,以反相高效液相色谱模式研究了扁桃酸及其类似物等一种外消旋对映体的色谱拆分,取得了较好的拆分效果。
(3)其它拆分法 唐课文等人[36]用手性配体(Cu 2+和N-n-十二烷基-L-羟基脯氨酸)选择性萃取分离了扁桃酸对映体。研究表明N-n-十二烷基-L-羟基脯氨酸适合萃取分离扁桃酸对映体,具有较大的分配系数和分离因子,对R-扁桃酸对映体萃取能力大于对S-扁桃酸对映体。唐课
文等[37]以疏水性L-酒石酸酯为手性选择体,研究了D/L 扁桃酸对映体在水-有机溶剂两相体系中的萃取分配行为,立体选择性萃取分离扁桃酸对映体。
Billiet 等[38]以C -C D 为手性选择剂,采用毛细管电泳分离扁桃酸对映体,分离度为1155。
许宏琪[39]曾选用含HP-B -CD 的Tris-硼酸缓冲液分离扁桃酸,但未详细说明拆分条件及分离度。黄雅燕等人
[40]
以羟丙基-B -环糊精为手性选
择剂,以100mmol #L -1
Tris-磷酸,pH 716,150g #L
-1
HP-B -CD 的运行缓冲液能很好拆分扁桃酸,分离度R 为1129。该法可同时检测生物转化发酵样品中的苯乙酮酸和R,S-扁桃酸2个对映体含量,经济、快速、简便,具有良好的精密度和线性关系。
总之,扁桃酸及其衍生物由于有广泛的应用而倍受重视,目前国际市场上扁桃酸需求约以年均10%左右速度增长,尤其是单一性扁桃酸化合物需求增长速度更快,成为热点的精细化工中间体,因此,人们从不同的角度对其合成作了大量研究,找到了很多实用的路线,相信以后会有更简便,更有效的方法出现。
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2006年第1期李桂银等:手性扁桃酸合成的研究进展
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性表面活性剂研究进展
手性表面活性剂的研究进展 摘要：简介手性表面活性剂的分类、结构，重点综述胆汁盐类、皂苷类手性表面活性剂的研究与应用，以及氨基酸型、季铵盐型、烷基糖苷型和松香型手性表面活性剂的合成与研究现状。 关键词：手性表面活性剂；进展；手性分离；立体合成 手性表面活性剂(chiral surfactant)是指一类性质上具有一般表面活性剂特性——具有油水两亲性，结构上含有手性中心的手性分子。由于分子结构中有手性中心的存在，该类表面活性剂具有良好的区域选择性、不对称催化能力和手性识别能力。尤其是在特定的手性拆分中的手性识别能力，使得手性两亲分子在立体选择性合成和手性药物分离领域逐渐成为一大热点。此外，近年来，在无机材料科学方面，利用手性表面活性剂合成无机介孔材料的研究也有迅速的进展。 随着医药科学和材料科学等领域的发展，手性表面活性剂由于其独特的分子结构特性而具有的不可替代性使得它的需求日益增加，因而引起了化学、材料等学科对手性表面活性剂的普遍关注。 目前获得手性两亲分子的途径还比较少，而且只局限于应用已有的手性源来合成，因此手性表面活性剂的类型并不多。主要可从来源分为天然手性表面活性剂和合成手性表面活性剂两大类。 1.天然手性表面活性剂 天然手性表面活性剂可细分为胆汁盐类和皂苷类两类。 1.1胆汁盐(Bile salts)类 胆汁（酸）盐类手性表面活性剂属于阴离子表面活性剂，具有光学活性，可用于手性对映体的拆分，最早由Terabe等[1]在1989年应用在几种氨基酸和药物的胶束电动色谱（MEKC 法）手性分离中。其基本结构式如图1，主体结构由四个饱和稠环构成。表1列举了几种常见的胆汁盐类手性表面活性剂。 图1 胆汁盐类结构式 表1 几种常见的胆汁盐类手性表面活性剂
手性药物不对称合成90 (3)_附件
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 2手性药物 : 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
茚酮类化合物的研究进展
2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: jlliu@https://www.360docs.net/doc/f614483151.html, Received November 19, 2009; revised December 25, 3009; accepted February 1, 2010. ·综述与进展· 茚酮类化合物的研究进展 段义杰 刘建利* 王翠玲 (西北大学生命科学学院 西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室 西安 710069) 摘要 茚环结构存在于天然产物、合成药物、农药等分子中. 茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很强的工业应用前景. 同时在有机发光材料、染料合成方面也有应用, 还作为可光除去的有机保护基团. 对此类化合物的合成、应用进行了总结, 以促进相关的研究进展. 关键词 茚酮; 合成; 应用 Progress in the Studies of Indanones Duan, Yijie Liu, Jianli * Wang, Cuiling (Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China , Ministry of Education , School of Life Science , Northwest University , Xi'an 710069) Abstract Indan ring frameworks are ubiquitous in a large number of natural products, bioactive and phar-maceutically interesting molecules. Indanones therefore are very useful molecules as starting building blocks for the synthesis of biologically active compounds and thus are of tremendous industrial interest. It is also very useful in organic light-emitting devices, dyes and photoremovable protecting groups. The synthetic methods and application of this kind of molecules are reviewed in this paper. Keywords indanone; synthesis; application 茚酮的基本结构有1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮、茚三酮(Scheme 1). 其中茚三酮(Ninhydrine)非常有名, 又称水合茚三酮、水合茚满三酮. 茚酮结构广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中, 也是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元. 因此此类化合物具有广泛的应用前景[1]. 1 天然存在的茚酮及其衍生物 天然存在的茚酮化合物有 100多个, 其中重要的化合物有pterosin P (1), mukagolactone (2)和monachosorin A (3). 这些及相关结构的分子显示出多种生物活性, 例如平滑肌松弛活性、环氧化酶抑制活性等. 从海洋藻青菌中分离的化合物4显示抑制人血管内皮因子生长的 Scheme 1 活性, 在肿瘤血管生成调节方面具有应用前景[2] (Scheme 2). 一个新的茚酮类化合物2,6-dimethyl-1-oxo-4-indan- ecarboxylic acid (5)最近被从植物中分离出来, 虽然它的结构中有一个手性碳, 但该化合物不显示旋光性, 可能
手性药物
我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成
浅谈手性化合物与现代医学
浅谈手性化合物与现代医学 一、手性化合物简介 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。 二、手性药物 由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。③一对对映体具有完全不同的药理活性。 ④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。 三、手性药物未来展望 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展
酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展1 张国艳 吉林大学化学学院，长春（130026） E-mail：gabrilla@https://www.360docs.net/doc/f614483151.html, 摘要：光学活性扁桃酸是市场潜力巨大的药物和精细化工中间体。利用酶催化反应的底物、立体、位点和区域选择性，将化学合成的前体或外消旋衍生物转化为单一光学活性产物，反应条件温和、选择性强、副反应少、产率高、产品光学纯度高及无污染，较化工合成有明显的优势，因而开发酶催化反应已成为国际上研究的新热点。本文结合国内外的研究，对用生物催化剂酶进行拆分及合成手性中间体扁桃酸的研究现状和发展趋势进行了论述。 关键词：生物催化剂；手性中间体；扁桃酸；酶；合成；拆分 中图分类号：O643.3，Q814.9 文献标识码：A 随着世界生物化工的快速发展，手性技术已成为当今有机化学的研究热点。应用手性技术的最多的是制药领域，包括手性药物制剂，手性原料和手性中间体。对手性药物而言，通常并非两种异构体均具有相同的药理特性，而药物的立体化学特性会影响其药效或产生毒性，因此直接合成光学纯的单一对映体或者对化学合成的消旋手性药物进行拆分，就显得十分重要。 扁桃酸，又称作苦杏仁酸或苯羟乙酸，主要用于医药工业，可以合成医药环扁桃酯、扁桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是一种疗效显著的血管扩张剂；扁桃酸乌洛托品用于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物；扁桃酸苄酯是一种镇痉药物。光学拆分所得到的右旋和左旋扁桃酸大部分用作光学拆分剂，在美国抗生素头孢孟多中大量使用。随着应用研究不断深入，扁桃酸及其衍生物许多新的用途被开发出来，目前国际市场上扁桃酸需求约以年均10 ％左右速度增长，尤其是单一性化合物需求增长速度更快，成为热点的精细化工中间体。 生物催化的发展可以满足制药领域对于光学活性化合物的日益增长的需求，它可以降低化学原料的消耗、减少污染，是真正的绿色化学。酶催化是生物催化中重要的工具之一，酶法转化、拆分、合成手性药物及精细化工品是现代酶工程的热点。利用酶催化反应的底物、立体、位点和区域选择性，将化学合成的前体或外消旋衍生物转化为单一光学活性产物，反应条件温和、选择性强、副反应少、产率高、产品光学纯度高及无污染，较化工合成有明显的优势[1-3]。作为一种特殊的催化剂，酶正越来越受到人们的重视。下面以扁桃酸为例，重点介绍酶催化在手性中间体的拆分及合成方面的应用。 1. 外消旋扁桃酸的酶法拆分 化学方法合成得到的扁桃酸往往都是外消旋体，需要进一步进行拆分，才能得到光学纯的单一对映体。化学拆分法主要是通过形成非对映体盐来进行，并且大多需要手性试剂，成本较高，不适合大规模的工业化生产。外消旋扁桃酸的酶法拆分主要集中在用脂肪酶或腈酶来进行拆分，拆分的最高收率一般不超过50%。为了将另一对映体转化为目的产物，需要进行消旋化和循环拆分，该方法相对复杂。 1.1 脂肪酶 脂肪酶来源丰富，价格较低，且稳定性好，因此在酶催化反应中用途很广，这一点也体 1本课题得到国家自然科学基金 (批准号: 20672045, 30570405) 和第三十八批国家博士后资助基金 (批准号: 801050321413)的资助。
扁桃酸的制备
扁桃酸的制备 【实验目的】 1. 通过扁桃酸的合成进一步了解相转移催化反应。 2. 进一步认识卡宾的形成和反应。 【实验原理】 扁桃酸有名苦杏仁酸，是有机合成的中间体，也是口服治疗尿路感染的药物。他含有一个手性碳原子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻黄素可拆分为具有旋光性的组分。 扁桃酸传统上可用扁桃腈[C6H5CH(OH)CN]和α，α-二氯苯乙酮(C6H5COCHCl2)的水解来制备，但反应合成路线长、操作不便且欠安全。本实验采用相转移催化反应，一步可得到产物，显示了PTC 反应的优点。反应式如下： +C 6H 5CH O CHCl 3C 6H 5CHCO 2H OH *H + 反应机理一般认为是反应中产生的二氯卡宾与苯甲醛的羰基加成，再经重排及水解生成扁桃酸： C 6H 5CH O C 6H 5H C O Cl Cl C 6H 5CHCOCl Cl C 6H 5CHCO 2H OH 2OH -+ 【药品】 苯甲醛(新蒸)、氯仿、TEDA 、氢氧化钠、乙醚、硫酸、甲苯、无水硫酸钠、无水乙醇。 【实验装置图】
【实验步骤】 在50 mL装有搅拌器[1]、回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入3.0 mL(3.15g，0.03 mol)苯甲醛、0.3 gTEBA和6 ml氯仿。开动搅拌，早水浴加热，带温度上升至50~60℃，字冷凝管上口慢慢滴加由5.7 g氢氧化钠和5.7 mL水配置的50%的氢氧化钠溶液[2]。滴加过程中控制反应温度在60~65℃，约需45 min 加完。加完后，保持此温度继续搅拌1 h[3]。 将反应液用50 mL 水稀释，用20 mL 乙醚分2次萃取，合并萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透明状，用50%硫酸算话至PH为2~3后，再每次用10 mL乙醚萃取2次，合并酸化后的醚萃取液，用等体积的水洗涤1次，醚层用无水硫酸钠干燥。在水浴上蒸去乙醚，并用水泵减压抽滤净残留的乙醚[4],得粗产物约2 g。 将粗产物用甲苯-无水乙醇[5](8:1体积比)进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置是结晶慢慢析出。泠却后抽滤，并用少量石油醚（30~60℃）洗涤促使其快干。产品为白色结晶，mp为118~119 ℃. 本实验约需8 h。 【注释】 [1][2]见实验七十二（7,7-二氧双环[4.1.0]）庚烷的制备）注释[2]和[3]。 [3] 此时可取反应液用试纸测其PH，应接近中性否则可适当延长时间。 [4] 产物在乙醚中溶解度大，应尽量可能抽净乙醚，冷却后即得固体粗产物。 [5] 亦可单独用甲苯重结晶（每克约需1.5 mL）。 【思考题】 1.本实验中，酸化前后两次用乙醚萃取的目的何在？
手性化合物合成方法
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种： 1.使用手性的底物 2.使用手性助剂 3.采用手性试剂 4.使用不对称催化剂 常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。 1.使用手性的底物 这种方法局限于比较有限的天然底物 如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生) 以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型 2.使用手性助剂 如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。 类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。 这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团) 另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图 在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.
在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物. 还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:： 手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。 3.采用手性试剂 通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。如图。 利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图 不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。这里需要利用α-蒎烯(图中的反应是针对三取代烯烃的，对于双取代烯烃应采用条件温和的双取代硼烷）
手性化合物
手性化合物 手性化合物是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物 什么是手性？ 当我们伸出双手，双手手心向上时，可以看出左右手是对称的，但是将双只手叠合，无论如何也不能全部重叠，总有一部分是不能重合在一起的；如果我们将左手置于一面平面镜前，手心对着镜子，可以看到镜子里的左手的像和右手手心对着自己一样，即左手的像和右手可以完全重叠。象这样左手和右手看来如同物与像，但又不能叠合在一起，互相成为“镜像”关系，就称之为“手性”。 有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式，这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。构成生物体的许多有机化合物都有“手性”。如α-氨基酸，在碳连接有一个羧基、一个氨基、一个烃基和一个氢原子（或一个不同于前边的烃基）*，这时你想将其中三个相同颜色的球重叠，但是余下的那个颜色的球总不能重叠。由这些手性氨基酸组成的蛋白质也就与“手性”有密切的关系，因此，生命生理活动中的许多现象与“手性”密不可分。 如何检验物质具有手性？ 手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转
扁桃酸的制备
1、苯甲醛氰化法 方法1 的报道较多但由于苯甲醛衍生物很容易发生安息香反应，存在产率低、产品纯度低、难以纯化等缺点，而且使用了剧毒的氰化物，操作不方便，且对环境有较大的污染，已逐渐被淘汰。 2、苯乙酮衍生法 1） 2）
方法3原料中氯气有毒，比较难控制，且是多步反应。虽然三步反应每一步的收率都很高。该路线存在的问题是每一步使用的溶剂量大，产品的质量(外观及含量)不高，产品的成本降不下来。 另外： 在乙酸和硫酸作用下反应，较危险。 3、相转移催化法 该法反应条件温和，操作简单，催化剂一般情况可以循环使用。另外，如果用手性的相转移催化剂催化，可以得到单一对映异构体的扁桃酸。目前，大多数的手性扁桃酸是通过生物合成法得到的，而且，通常只能得到R 构型的扁桃酸。用化学合成法制备手性扁桃酸的报道相对很少。较多的报道集中在扁桃酸的外消旋体产物的制备，而在这些报道中常用到的相转移催化剂为非手性的季胺盐。反应过程，即在非手性季胺盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与氢氧化钠作用，生成三氯甲基碳负离子，被相转移催化剂转移到有机相中，在有机相中产生活泼中间体二氯卡宾，二氯卡宾对苯甲醛的羰基进行加成，加成产物经过重排，水解得到扁桃酸。 机理： 氯仿用强碱处理发生α-消除反应生成二氯卡宾：HCCl3 CCl3Cl2C:二氯卡宾可以和碳碳双键发生加成反应,生成环丙烷衍生物；与C-H键发生插入反应。单线态二氯卡宾与C-H键的插人反应为一协同过程,产物的构型保持不变。
扁桃酸的制备 扁桃酸(苦杏仁酸)可作为治疗尿路感染的消炎药物以及某些有机合成的中间体，同时也是用于测定某些金属的试剂。它含有一个手性碳原子C 6H 5C*H(OH)COOH ，用化学方法合成得到的是d1体，用旋光的碱可析解为具有旋光的组分。 合成方法主要有：(i ）α，α-二氯苯乙酮(C 6H 5COCHCl 2)的碱性水解；(ii ）扁桃腈[C 6H 5—CH(OH)CN]的水解。这两种方法合成路线长、操作不便且不安全。 本实验采用PT 催化反应，一步即可得到产物。显示了PT 催化的优点。 [反应式] 反应机理 一般认为：CCL 2对苯甲醛先羰基加成，再经过重排及水解 主要试剂 苯甲醛10．1mL(0．1 mol)，氯仿16mL(0．2mol)，氢氧化钠，TEBA 0．005mol(自制)，乙醚，硫酸，甲苯，无水硫酸钠。 实验步骤 在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管及滴液漏斗的250mL 三口瓶中，加入10．1mL 。苯甲醛、1．0g TEBA 和16mL 氯仿，在搅拌下慢慢加热反应液。当温度达56℃以后，开始慢慢
手性农药合成研究进展
手性农药合成研究进展 车超覃兆海* 摘要手性农药是农药化学中一个非常活跃的研究领域 不对称合成的研究进展 手性是一个非常重要的概念以及医药工业需求的 推动在农药研究中 但由于生产技术和使用成本等原因 但随着人们环保意识的增强 除了发展新的高效显然目前 外消旋体的拆分以及高立体选择性 手性农药的合成成为一个颇富挑战性的目标 一类是外消旋体的拆分 本文从这两方面综述了近年来这一领域的研究进展 优先结晶法酶及微生物的动力学拆分等方法 其中被拆分的对映体要略为过量 则该对映体便优先结晶 目前已工业化生产 其二分子外消旋体与一分子二乙胺车 超 25岁硕士生E-mail:ccinfanta@https://www.360docs.net/doc/f614483151.html, *联系人
成盐的溶液中则该对映体发生晶析 二乙胺是普通的化学试剂,价格便宜易得,易实现工业化 它是用一种手性试剂将外消旋混合物中的两个对映体转化为非对映体 例如菊酸可用光学纯的有机碱进行拆分Matsui报道了顺式菊酸的拆分其它适用的拆分剂还有R-(－)和S-(+)-N-甲 基麻黄素[4]奎宁[6]??·??·±?íé?è?á?a3y3??? ?￥à′?μYukio用R-(+)-N-(2-羟基-3-甲氧苄基)-1-苯乙胺对 其进行拆分[8] 将外消旋的氰醇形成半丁酸酯黄碱反应形成非对映异构体盐1976年又补充了 新的过程[10]à?ó?(1R)-trans-菊 酸钾盐处理转变构型得到S-对映体α-氰基苄醇也可用萘乙基异氰酸酯通过化学反应进行拆分[11] ?÷òaí¨1yó?2e·??áD?3é·???ó3òì11ì??üéú ??μ?·?·¨??DD2e·??éó?L-脯氨酸乙酯拆分制备[12] 1è?o2???ê1??·?à?????D???á?P μ?μ??×°·á×μ?ò?????ó3òì11ì?àyè?α-苯 乙胺拆分合成苯腈磷[14] è????àD§?òμ?ía??Dy ì?ó?(
手性药物的合成综述
手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体
的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程
手性化合物结构鉴定
Chirality Direct chiral discrimination in NMR The calculated isotropic component of the proton magnetic shielding polarizability for hydrogen peroxide (H2O2) is shown as a function of dihedral angle (_, as defined in the inset). The two enantiomers are R-HOOH for dihedral angles <180° and S-HOOH for dihedral angles >180°. σ(1)(N) is obtained from finite field calculations at the SCF level. The solid line is to guide the eye, and 1 ppm a.u. = 1.9446 _ 10-18 m/V. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy is an important technique for determining the structure of molecules in solution. NMR can, however, not yet be used to determine the absolute configuration of chiral molecules in a pure liquid, as the chemical shifts and spin-spin coupling constants are identical for the two enantiomers of a chiral molecule. All NMR-based methods for chiral discrimination have therefore required that the chiral solute be in the presence of a chiral reagent or solvent. However, the electric-field perturbed chemical shift tensor, the nuclear magnetic shielding polarizability σ(1)(N), gives rise to three chiral NMR effects in a liquid that could make it possible to discriminate directly between the enantiomers of a chiral molecule: The coherent precession of nu clear spins following application of a π/2 pulse to an optically active liquid will lead to a rotating macroscopic electric polarization [1]; a laser polarized in the plane perpendicular to the field of the magnet may in principle give rise to chiral chemical shifts; and the application of an (oscillating) electric field at right angles to the magnetic field of the spectrometer may